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Fundamentos estadísticos del ensayo
clínico, Interpretación de resultados. M José Escudero Barea. Gerente Dpto. Gestión de Datos y Estadística.
Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM).
0-INTRODUCCIÓN
1- CONCEPTOS ESTADÍSTICOS
2- Fase II
3- Fase III
Prueba de hipótesis
α y β
p-valor
Intervalo de confianza
INDICE
Aleatorización
Objetivo Respuesta
Regresión Logística Binaria.
Análisis de supervivencia
Modelo de regresión de Cox
MÉTODOS ESTADÍSTICOS:
Proporcionan reglas para decidir si el beneficio es real o
es debido al azar.
Cuantifican la magnitud del efecto.
Valoran la precisión de los resultados
Deben estar definidos en el protocolo antes de la realización del
Ensayo clínico.
Cualquier modificación debe introducirse como una enmienda al
protocolo.
1- Introducción
1- Conceptos estadísticos
Prueba de hipótesis
Prueba de HIPOTESIS: Establecer la veracidad o no de una hipótesis a
partir de los datos que nos ofrece una muestra.
H0: Hipótesis nula.
H1: Hipótesis alternativa.
Hipótesis bilaterales
Hipótesis unilaterales
H0: pA=pB
H1: pA ≠ pB
H0: pA≤ pB
H1: pA > pB
1- Conceptos estadísticos
α y β Se realiza el estudio y, basándonos en los datos, se toma una decisión.
Verdad
H0 cierta H0 falsa
Decisión Rechazar H0 Error Tipo I (α) Correcto
Aceptar H0 Correcto Error Tipo II (β)
α : Nivel de significación (error tipo I) (Falso positivo): α = p (rechazar H0 | H0 cierta)
Estándar: 0,05
Conservador: 0,01. Si el tto es muy tóxico y se quiere tener mas
evidencia de efectividad.
1-β : Potencia (error tipo II) (Falso negativo) β = p (aceptar H0 | H0 falsa)
Potencia = 1- β = p (rechazar H0 | H0 falsa)
Estándar : 0,80 (β=0,20)
1- Conceptos estadísticos
p-valor
p-valor: Indicador de la credibilidad de la hipótesis nula. Con los datos que
tenemos ¿podemos asumir la H0 como cierta?
-Se calcula una estimación con nuestra muestra.
-Se calcula la probabilidad de obtener en
la distribución de nuestra población, según
la H0, una estimación como la obtenida con
nuestra muestra.
-El valor p nos muestra la probabilidad
de haber obtenido el resultado que
hemos obtenido si la H0 es cierta.
Si p<0,05 = Nivel de significación(α) Hay una gran discrepancia entre
los datos del estudio y la H0, por lo tanto rechazamos la H0.
Si p>0,05 = Nivel de significación(α) Hay una pequeña discrepancia
entre los datos del estudio y la H0 que podría ser explicada por el azar.
No rechazamos la H0.
-z0 z0 0
1- Conceptos estadísticos
Intervalo de Confianza
De esta muestra se estima un parámetro (media, mediana..)
Es necesario además de la estimación puntual indicar una estimación
por intervalo, como el intervalo de confianza.
IC 1-α de π: (p ± e)
IC al 95%: Lo que nos indica es que a la larga, el 95% de los Intervalos
así construidos contienen el valor del parámetro en estudio.
El IC depende de: La estimación puntual.
Tamaño muestral (↑tamaño muestral ↓amplitud del IC)
El nivel de confianza (95% y 99%)
Población Muestra
Fase II: Proporciona información preliminar sobre la eficacia y la
seguridad del producto. 30 – 100 pac
Se estudia si el nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como los
existentes.
Objetivos: Toxicidad y primeros datos de eficacia
La fase de un estudio determina en gran parte los objetivos, los
tipos de datos que se deben seleccionar para alcanzar esos
objetivos y los tipos de análisis a realizar.
2- Fase II
Brazo A
Brazo B
Brazo C
Fase II / III: Se comienza con un Fase II randomizado, dónde se
elimina la peor pauta y posteriormente se pasa a un Fase III
Brazo A
Brazo B
Fase II se determinó que la
peor pauta era el Brazo C
Variable objetivo: Respuesta al tratamiento.
Diseño: Diseño de dos pasos (Two-Stage Design).
2- Fase II
Fase II con un brazo
Fase I: 5/17
Fase II: 14/41
RESULTADO: Si estamos estudiando la pCR y tenemos 20
pacientes respondedoras de 41, obtendremos la probabilidad de
respuesta estimada expresada:
pCR = 0.49 ; IC 95%: (0.33, 0.64)
3- Fase III
Fase III: Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento
experimental intentando reproducir las condiciones de uso
habituales y considerando las alternativas terapeúticas
disponibles.
>100 pac
Aleatorizados/Comparativos.
Objetivos: Eficacia (SG/ SLE / SLP)
Randomizados/Aleatorizados
3 - Fase III
Aleatorización
La aleatorización se define como el que todos los individuos
tengan la misma probabilidad (p) de entrar al grupo tratamiento
y la misma probabilidad (1-p) de pertenecer al grupo control.
El objetivo central del proceso de aleatorización es conseguir
que todos los factores se distribuyan por igual en los grupos de
estudio, y que la única diferencia entre los grupos que se
comparan sea el tratamiento.
Estratificación: Se utiliza cuando se quieren eliminar factores
determinantes que influyen en la respuesta a la intervención.
3 - Fase III
Objetivo Respuesta
3 - Fase III
Objetivo Respuesta
OBJETIVO: Comparar la respuesta entre 2 tratamientos.
Se intenta decidir si la H0: pA = pB es falsa.
Sabemos que la muestra son 124 mujeres y las respuestas son
31 en el brazo A y 39 en el brazo B.
De manera global la tasa de respuestas es: 70/124=0.565.
Si H0 cierta 0.565 deberían ser la proporción de respuestas en
el brazo A y en el B. Por tanto esperaríamos 34 y 36
respuestas respectivamente en los brazos A y B
RESULTADO: p-valor=0,3>0,05 No existe suficiente evidencia
para rechazar la H0.
Análisis de Regresión logística binaria: El análisis de regresión logística
binaria se utiliza para estudiar la relación entre una variable dependiente
binaria (Y=Respuesta) y varias variables independientes (x1, x2,…., xk) .
EJEMPLO: Se quiere estudiar si el tipo de tratamiento (A /B), el tipo
histológico y el estadio, influyen sobre la Respuesta completa patológica. Análisis univariante.
Análisis multivariante Significativas en el análisis univariante.
Clínicamente relevantes.
Obtención del modelo.
RESULTADOS: eβ1 : OR: El factor por el cual se multiplica la odds de la
respuesta de Y cuando la variable predictora X1 se incrementa en 1 unidad.
eβ1= e0,95=2.6, IC 95% (1.3-5.1) Los sujetos que reciben B respecto a aquellos
que reciben A presentan un incremento estadísticamente significativo de pRC por
no contener su IC al 1. (Multiplican la odds de recaída por 2.6).
Con una confianza del 95% los pac que reciben B tienen una probabilidad de pCR
que como mínimo es 1,3 veces superior a la de los pac del brazo B.
3- Fase III- Regresión logística binaria
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA: Conjunto de técnicas estadísticas,
apropiadas para estudios en los que cada sujeto es seguido durante
un periodo de tiempo y se registra el intervalo de tiempo desde el
inicio del estudio hasta el final del seguimiento o hasta el evento.
Duración variable del seguimiento
Datos censurados: Aquellos sujetos que salen del estudio
sin haber sufrido el evento.
OBJETIVO: Comparación de tiempos de supervivencia.
DFS, OS.
Implica seguimiento.
3 - Fase III
Análisis de Supervivencia
DATOS CENSURADOS.
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Sujetos
5
4
Duración del estudio
Tiempo de seguimiento de un paciente.
Estado EVENTO
CENSURA
3
2
1
3 - Fase III
Análisis de Supervivencia
La curva de supervivencia
permite describir la evolución de
un grupo de sujetos mediante la
representación gráfica de las
proporciones de supervivencia
para diferentes intervalos.
Las curvas de supervivencia
representan la probabilidad de
sobrevivir (no progresar) más
allá de un tiempo x (eje
horizontal).
Ejemplo: Para las pacientes del
brazo de FEC la probabilidad de
sobrevivir un tiempo mayor de 60
meses es 0,72, mientras que
para las del brazo FEC + P es
0,78
3 - Fase III
Análisis de Supervivencia
No. at risk: Nº de sujetos que
han estado en riesgo en
promedio en ese intervalo.
p=0,0057, como es menor de
0,05 nos indica que la
supervivencia del grupo FEC es
peor que la del grupo FEC+P.
Prueba log-rank.
3 - Fase III
Análisis de Supervivencia
FUNCIÓN DE RIESGO (HAZARD FUNCTION): Probabilidad
condicionada por unidad de tiempo que tiene un sujeto de fallecer
(tener el evento) en un instante “t” si había sobrevivido hasta el instante
anterior. Tasa media de incidencias de evento en un intervalo.
HAZARD RATIO (HR): Razón de riesgos de tener un evento en un
grupo A respecto a un grupo B (control).
HR=1 (o el IC contiene el 1): El riesgo es similar en ambos grupos.
HR<1 (o el IC menor que 1): A tiene un efecto protector. El grupo B
tiene mas riesgo de evento.
HR>1 (o el IC mayor que 1): B tiene un efecto protector. El grupo A
tiene mas riesgo de evento.
Fase III- Análisis de Supervivencia
Función de riesgo y HR
Ejemplo: h(t) =0,0376 La tasa media de recidivas durante el 2º año es de
0,0376 recidivas por paciente y mes, entre los pacientes que han superado el
primer año.
Ejemplo: HR = 5,6 (IC 95%: 2,3 A 13,7) Los pacientes que han recibido el
tratamiento A tienen un riesgo de evento (recaída / muerte) 5,6 veces superior
al de las pacientes tratadas con el tratamiento B (IC 95%: 2,3 A 13,7).
Extensión de los métodos de supervivencia.
La Regresión de Cox pretende detectar alguna relación entre el
riesgo de que se produzca un determinado evento (muerte,
progresión,…) y una o varias variables independientes o
explicativas. (Ej: Los pacientes con ganglios afectos seguramente vivirán menos
tiempo que aquellos que no lo tienen)
Fase III- Análisis de Supervivencia
Modelo de Regresión de Cox
EJEMPLO: GEICAM 9906- FEC vs FEC + TAXOL, Se realiza un
análisis de regresión de Cox para detectar la relación entre varias
variables independientes y el riesgo de recaída. Análisis univariante.
Se incluyen todas las variables en el modelo menos el estado
menopaúsico.
Fase III- Análisis de Supervivencia
Modelo de Regresión de Cox
Variable N p -valor
Tratamiento
Rama A: FEC x 6
Rama B: FEC x 4 + TAXOL
630
614
0,006
Her2 (FISH)
Positivo
Negativo
188
738
< 0,0001
Estado de los receptores hormonales (CRD)
Positivos
Negativos
1014
226
< 0,0001
Fenotipo Basal
Sí
No
88
785
0,248
Número de ganglios axilares
1-3 ganglios
>3 ganglios
776
468
< 0.0001
Estado menopaúsico
Premenopaúsica
Postmenopaúsica
676
568
0,801
EJEMPLO (Continuación)
Análisis multivariante (Backward, Forward).
La rama FEC x 4 + Taxol multiplica el riesgo de recaída por 0.7
respecto a la rama FEC x 6. IC 95 % (0.6-0.9)
La rama FEC x 6 multiplica el riesgo de recaída por 1.4 respecto a
la rama FEC x 4 + Taxol. IC 95 % (1.1-1.7)
Fase III- Análisis de Supervivencia
Modelo de Regresión de Cox
Variable Wald Sig Exp (B) IC 95 %
Tratamiento
Rama A: FEC x 6
Rama B: FEC x 4 + TAXOL
Ref
6.200
1 (referencia)
0.013
0.728
0.567 – 0.935
Her2-neu
Positivo
Negativo
9.695
Ref
0.002
1 (referencia)
1.559
1.179 – 2.062
Estado de los receptores hormonales (CRD)
Positivos
Negativos
13.251
Ref
< 0.0001
1 (referencia)
0.593 0.448 – 0.786
Número de ganglios axilares
1-3 ganglios
>3 ganglios
Ref
19.589
1 (referencia)
< 0.0001
1.750
1.366 – 2.242
MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN!!!
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