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Universidad de MurciaUniversidad de MurciaDepartamento de Ciencias SociosanitariasDepartamento de Ciencias Sociosanitarias
Vigilancia de la Resistencia Bacteriana y su relación con
el uso de antibióticos por medio del Análisis de Series
Temporales
Tesis Doctoral
José María López Lozano2002
ViResiST
La resistencia a los antibióticos
Un proceso multifactorial• Factores ligados a las prácticas de higiene
y al ambiente hospitalario
• Factores ligados a los cambios genéticos
de las cepas
• Factores ligados al uso de antibióticos
ViResiST
Uso de antimicrobianos
• Sobreuso• Maluso• Co-uso
• Prevalencia de la resistencia• Uso de antibióticos en
personas y animales
• Cuidados Intensivos• Mayor edad• Mayor instrumentación
• Control de la IN• Sobrecarga de trabajo• Brotes epidémicos• Reservorios• Transmisión entre pacientes
Pacientes Comunidad
Control de la Infección Nosoc. Resistencia bacteriana en
hospitales
D. Monnet. Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark.
Factores Ligados a las prácticas de higiene y el ambiente hospitalario
ViResiST
Factores Genéticos
ViResiST
Factores ligados al uso de antibióticos
• Modelo biológico razonable
• Asociación consistente
• Relación dosis-efecto
• Variaciones concomitantes
Fuente: McGowan JE Jr. Bull NY Acad Med 1987;63:253-268.
ViResiST
Dificultades para demostrar inequivocamente esta relación
• Sesgos de selección• Potencia insuficiente en los estudios• Insuficiente valoración de terceros
factores
• No se analiza el intervalo entre uso y No se analiza el intervalo entre uso y resistenciaresistencia
Fuentes: McGowan JE Jr. Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:478-483. Monnet DL. Int J Antimicrob Agents 2000;15:91-101. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.
ViResiST
Variaciones concomitantes
• El tiempo como variable a considerar
ViResiST
Si no existiera la gravedad…
Fuente: “La tentación vive arriba”, Billy Wilder, 1955
esta escena sería…
imposible
ViResiST
ViResiST
“Si no existiera algo como el tiempo, todo ocurriría de
golpe”George Carlin, actor
Fuente: Forecasting with Dynamic Regression Models,
Pankratz, A. Wiley & Sons, New York, 1993
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0 50 100 150 200
% Pseudomonas aeruginosa resistentes a ceftazidima y uso de ceftazidima en 8
hospitales. USA. Proyecto ICARE, 1994
Fuente: CDC/NNIS/ICARE Phase 1, 1995.
3rd-Gen. Cephalosporin Use (DD/1,000 pt-days)
% C
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as a
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a
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Uso de gentamicina y porcentaje de Bacilos Gram- resistentes a gentamicina, Bruselas, 1979-1986
R = 0.90p < 0.005%
Ba
cilo
s G
ram
- re
sist
en
tes
a g
en
tam
icin
a Uso de gentamicina el mismo año (g/año)
Fuente: Goossens H, et al. Lancet 1986;2:804.
Uso de gentamicina el año anterior (g/año)
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Ceftazidime-resistantGNB (%)
Ceftazidime use(DDD/1,000 pt-days)
Porcentaje anual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital
Vega Baja, 1991-1998
Fuente: Monnet DL, López-Lozano JM. Clin Microbiol Infect 2001; en prensa.
ViResiST
Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.
Ho
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al c
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(DD
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Porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de
ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-1998
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% C
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Ho
spit
al c
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zid
ime
use
(DD
D/1
,000
pat
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ays)
Fuente: López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-30.
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Media móvil centrada de periodo 5 del porcentaje mensual de Bacilos Gram - resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, 1991-
1998
ViResiSTViResiST
Lagged Reduction of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae (ESBL-KP) incidence after a reduction of antimicrobial use.
Hospital Bellvitge, Barcelona, 1993-95
Source: Pena et al. 1998. Antimicrob Agents Chemother 42:53-8.
ViResiSTViResiSTSource: Corbella et al.. 2000. J Clin Microbiol 38:4086-95.
Lagged Reduction of Acinetobacter baumanniiincidence after a reduction of carbapenems . Hospital
Bellvitge, Barcelona, 1997-98
ViResiST
Un proceso determinista
• Lanzamiento de un misil:– Fenómeno físico bien conocido – Podemos establecer un modelo basado en
leyes físicas– Podríamos calcular exactamente la
trayectoria y el lugar de impacto si conociéramos la dirección y la velocidad de lanzamiento
Predicción del tiempo atmosférico• Fenómeno muy complejo dependiente de muchas y muy
inestables circunstancias
• Imposible establecer un modelo matemático para predecir su comportamiento futuro pues no conocemos todos sus factores causales
• Sin embargo, es posible construir un modelo para calcular la probabilidad de que un futuro valor esté entre dos límites basando nuestra estimación en valores pasados y en algunos factores que sabemos que influyen (presión atmosférica, momento estacional, etc.)
• Este sería un modelo probabilístico o también, en el contexto que
nos interesa, un modelo estocásticomodelo estocástico
ViResiST
Procesos estocásticos y modelos estocásticos
• Un proceso estocásticoproceso estocástico es aquel en que
interactúan simultáneamente muchos fenómenos y
producen un resultado, mensurable, variable
• Para mejorar nuestro conocimiento de los procesos
estocástico, construimos modelos modelos
estocásticosestocásticos
ViResiST
Nuestra propuesta: la resistencia es un proceso estocástico
• La resistencia microbiana a los antibióticos medida ecológicamente y a través del tiempo depende de: – El impacto del uso de antibióticos (variable)
– La transmisión de cepas resistentes de un paciente a otro (condicionada por las condiciones de higiene del lugar también variable)
– La probabilidad de mutaciones bacterianas espontáneas impredecible, variable
– El número de cepas identificadas que está condicionado también por el número de analíticas solicitadas variable también
Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la
flora bacteriana
El efecto de cada factor sería contemporáneo
Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6
Modelo Estático
Todos los factores varían a lo largo del tiempo en su magnitud
Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6
Modelo Dinámico
Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la
flora bacteriana
El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresivamente
Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6
Modelo Dinámico
Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la
flora bacteriana
El efecto antibiótico altera la biodiversidad de la flora tras un retardo y este efecto disminuye progresivamente
Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6
Modelo Dinámico
Resistencia Uso de antibióticos Higiene hospitalaria Diversidad de la
flora bacteriana
ViResiST
¿Qué es una serie temporal?Un grupo de observaciones tomadas ordenadamente y
a intervalos iguales a través del tiempo
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Observed Series
ViResiST
Nuestra serie es solo una entre otras muchas posibles realizaciones del proceso estocástico subyacente
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Observed Series Serie2 Serie3 Serie4
ViResiST
MES1 MES2 MES3 MES4 MES5
Resultado sensible o resistente
Crecimiento del germen
Elección adecuada del cultivo
Toma de muestras y transporte adecuados
Solicitud de cultivo
Intención de tratar por parte del médico
Infección real
Receptor adecuado
Tasa de susceptibles
Contacto eficaz
Contacto con otras personas
Tasa de portadores (sensibles + resistentes)
Resistencia observada
Evolución mensual de la resistencia observada
Porcentaje de Resistencia observado cada mes
Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5
ViResiST
Modelling Stochastic Processes
• Time series representing stochastic processes can’t be analysed using classical regression techniques, i.e. time regression, because it is necessary that consecutive observations be independent: – It is necessary that there is not autocorrelation
• Autocorrelation is, precisely, a very interesting circumstance on the Time Series Analysis domain
ViResiST
Is there autocorrelation on monthly time series of resistance?
Antwerp University Hospital. 1997-2001
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%
Monthly %IMIPENEM Resistant Pseudomonas aeruginosa
ViResiST
¿Qué es el Análisis de Series Temporales?
• Origen en econometría • Análisis estadístico de Series Temporales: ‘una ‘una
colección de datos ordenados en el tiempo y colección de datos ordenados en el tiempo y tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’tomados a intervalos iguales, cortos y regulares’
• Capacidad de tener en cuenta la correlación entre datos sucesivos
• El creciente uso de ordenadores personales y la disponibilidad reciente de software específico facilita su progresiva utilización
• La resistencia, un proceso estocástico
ViResiST
Métodos de Análisis de Series Temporales
• Clásicos: • Métodos de suavizado:
– Medias Móviles – Suavizado exponencial
• Descomposición estacional• Estocásticos:
– Métodos autorregresivos:– Métodos ARIMA (Autorregresivos, Integrados y de Medias Móviles):
• ARIMA univariante: – ARIMA no estacional– ARIMA estacional:
• Función de Transferencia:– Método de Box-Jenkins– Método de Haugh– Método de Pankratz
• Análisis de Intervención– Otros métodos multivariantes:
• Retardos Polinómicos Distribuidos• Análisis de Cointegración• Arima Vectorial
ViResiST
Metodología Estadística
• Series univariantes: modelos ARIMA– para predecir la resistencia esperada a partir de los datos
anteriores de resistencia– idem el uso esperado de antibióticos
• Series multivariantes: modelos de Función de
Transferencia (FT) (similares a ARIMA pero añadiendo otras series independientes)– para estudiar la relación entre uso de antibióticos y resistencia– para la evaluación de intervenciones– para predecir con más fiabilidad la resistencia teniendo en cuenta
el uso de antibióticos
ViResiST
Modelos Box-Jenkins (ARIMA)
• AR (Autoregressive): valores previos
• I (Integrated): tendencia, estacionariedad
• MA (Moving Average): cambios bruscos en el pasado reciente
• Ejem: en el modelo de resistencia de BGN a ceftazidima:
%R(t) = 3.314 + 0.346 AR3 + 0.266 AR5
Fuentes : Helfenstein U. Int J Epidemiol 1991;20:808-815. López-Lozano JM, et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31.
ViResiST
Modelos de Función de Transferencia (FT)
• Modelos multivariantes • Para captar la relación entre una serie
diana(output) y una ó más series explicativas (input)
• Habitual en econometría• Aplicaciones en medicina, ejemplos:
– pacientes: glucemia y ejercicio físico – poblaciones: clima y mortalidad, gripe y mortalidad – etc...
ViResiST
ViResiST
OBJETIVOS
ViResiST
OBJETIVOS
• Proponer un enfoque estocástico– Para el análisis de la relación uso de
antibióticos-resistencia– Como ayuda a la terapia antimicrobiana
empírica– En la evaluación del impacto de medidas
de control– Como ayuda a la estrategia antimicrobiana
del hospital y del área de salud
ViResiST
MATERIAL Y MÉTODOS
ViResiST
Datos utilizados en ViResiST
• Series mensuales de resistencia (al menos 5 años: 60 observaciones)– Porcentaje de cepas resistentes (+ intermedias)
• Series mensuales de uso de antibiótico (periodo similar)– Nº gramos convertido posteriormente en Dosis
Diaria Definida– Nº mensual de estancias hospitalarias
ViResiST
Concepto de DDD
• DURG ( Drug Utilization Research Group)
• Nordic Council on Medicines • Dosis Diaria Definida (DDD) “la dosis promedio de mantenimiento
en adultos para la indicación principal, o una de las indicaciones principales del medicamento considerado”.
ViResiST
Cálculo de la DDD
• Los datos de consumo en DDD siempre se refieren a la población y al tiempo de estudio, ya que en términos absolutos son difícilmente comparables. Así en el ámbito de consumo ambulatorio se expresan en DDD/1000 habitantes/día y en el ámbito hospitalario en DDD/100 estancias/día
Ámbito y periodos estudiados
Datos Microbiología
Hospital
Datos Microbiología
Primaria
Uso antibióticos
Hospital
Uso antibióticos
Primaria
Hospital Vega Baja 1991 1991 1991 1991
Hospital General de Elche 1992 1992 1993 1996
Hospital Dr. Peset. Valencia 1993 1993 1996 1996
Hospital Clínico. Valencia 1997 1997 1997 1996
Hospital General. Castellón 1992 1992 1994 1996
Academic Hospital Rotterdam 1996 1997
Aberdeen Royal Infirmary 1996 1996 1995 1996
CHU, Besançon 1999 1999
Micro
Farmacia Hospital
Admisión
Farmacia Primaria
ACCESSBase Global
Opcional
Base Uso AntibióticosMesCódigo EspecialidadNº EnvasesServicio
Base MuestrasFecha Muestra, Tipo MuestraId paciente, Servicio, LocalidadGermen IdentificadoCMIAntibiograma (SRI)
Base IngresosFecha Ingreso, AltaServicioCódigo CIE AltaId Paciente
Base Uso Antibióticos
MesCódigo EspecialidadNº RecetasLocalidad
Obligatorio
Total Estancias Mensuales
Población por Localidad
MesAntibióticoDDD/1000 estanciasGramos/1000 estanciasServicio
Mes, tipo muestraGermen no repetido (>30d)Nº resistentes, interm, sensCMI mediaHospital, primariaServicio, Localidad
Mes, AntibióticoDDD/1000 habitantes-diaGramos/1000 habitantes-diaLocalidad
A
C
B
Como pero por diagnóstico al Alta
A
Proceso Automático
ACCESS
Opcional Obligatorio
Mes, tipo muestraGermen no repetido (>30d)Nº resistentes, interm, sensCMI mediaHospital, primariaServicio, Localidad
A
Como pero por diagnóstico al Alta
A
MesAntibióticoDDD/1000 estanciasGramos/1000 estanciasServicio
B
Mes, AntibióticoDDD/1000 habitantes-diaGramos/1000 habitantes-diaLocalidad
C
Series Temporales: Una tabla por GERMEN, ó grupo (BGN, CGPracimo, etc..:
Frente a cada antibiótico:
- % mensual Cepas Resistentes, Interm, sensibles
- Media mensual de CMI
Series Temporales: Una tabla por ANTIBIÓTICO, ó familia (Quinolonas, Macrólidos, etc.. y por servicio o localidad, u Hospital-Primaria
- Suma mensual de DDD/1000 estancias- Gramos/1000 estancias- DDD/1000 habitantes-dia- Gramos/1000 habitantes-dia
Series Temporales: Una tabla por GERMEN
-% Mensual de cada Antibiotipo
Series Temporales: Una tabla por MUESTRA, ó Diagnóstico al AltaPara cada microorganismo:
- nº total aislamientos al mes
GENERACION DE SERIES TEMPORALES
SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS
SERIES AISLAMIENTOS
SERIES RESISTENCIA
SERIES USO ANTIBIÓTICOS
Proceso Automático
SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS
SERIES AISLAMIENTOS
SERIES RESISTENCIA
SERIES USO ANTIBIÓTICOS
EXPORTAR
RESULTADOS
GENERAR COMANDOS
MACRO
EJECUTAR
SERIES PERFILES ANTIBIOTIPOS
SERIES AISLAMIENTOS
SERIES RESISTENCIA
SERIES USO ANTIBIÓTICOS
IMPRIMIR
ANALISIS REMOTO
ANALIZARENVIAR
RESULTADOS
RESULTADOS
CONSULTAR
ViResiST
Estudio de las series univariantes• Identificación:
– Funciones de Autocorrelación (ACF) y Autocorrelación Parcial (PACF)– Necesidad o no de estacionarizar la serie– Identificando un modelo teórico en cuanto a los componentes:
autorregresivo y/o de medias móviles : • Caída lenta de los retardos en ACF y brusca en PACF: términos Autorregresivos• Caída lenta de los retardos en PACF y brusca en ACF: términos de Medias
Móviles
• Estimación:– Por medio del ajuste de una función de verosimilitud condicional– Por medio del ajuste de una función de verosimilitud exacta
• Diagnóstico:– Comprobando que la serie de residuos es aleatoria (ruido blanco)– Comprobando la estacionariedad y la no invertibilidad de los parámetros– Comprobando que todos los parámetros son estadísticamente significativos – En caso de no cumplirse estos tres requisitos, reiniciando los cálculos
desde la etapa de identificación • Predicciones:
– Los modelos ARIMA generados en el paso anterior son utilizados para efectuar predicciones para los tres meses siguientes, basándonos en los últimos valores observados y aplicándoles el modelo ajustado.
ViResiST
Reglas de Identificación
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0.2
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0.4
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FACT
AR(2,3),d(0),MA(0)
AR(0),d(0),MA(1,2)
Función de Autocorrelación Total ó Simple
Función de Autocorrelación Parcial
ViResiST
Reglas de Identificación
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FACT
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FACP
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0.1
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
FACT
Diferenciar
AR(0),d(1),MA(1)
Función de Autocorrelación Total ó Simple
Función de Autocorrelación Parcial
ViResiST
Reglas de Identificación
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0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
FACP
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0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37
FACT
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
FACT
Diferencia estacional
AR(0),d(0),MA(1),SAR(1),SD(1),SMA(0)
Función de Autocorrelación Total ó Simple
Función de Autocorrelación Parcial
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37
FACP
ViResiST
Relación entre uso de antibióticos y resistencia:
Modelos de Función de Transferencia
• Métodos:–Haugh–Pankratz–Box-Jenkins
ViResiST
Método de Haugh
• Estimar un modelo ARIMA para Output, guardar residuos (Ro)
• Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri)
• Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC)• Estimar modelo de FT con retardos
según CC• Modelizar serie residual
ViResiST
Método de Box-Jenkins
• Estimar un modelo ARIMA para Input, guardar residuos (Ri)
• Estimar el modelo ARIMA anterior para Output, guardar residuos (Ro)
• Correlación cruzada entre Ro y Ri (CC)• Estimar modelo de FT con retardos
según CC• Modelizar serie residual
ViResiST
Método de Pankratz
• Estimar FT directamente con varios retardos y AR(1) para la perturbación
• Eliminar retardos no significativos
• Identificar modelo para perturbación
• Estimar modelo global
• Comprobar significación y residuos
ViResiST
Software utilizado
• SCA: (Scientific Computer Associates,
Chicago, USA)
• SPSS: (SPSS Inc, Chicago, USA)
• Eviews: (Quantitative Micro Software,
Irvine, California, USA)
ViResiST
RESULTADOS
ViResiST
RESULTADOS
• Descripción de las aplicaciones del Programa ViResiST• Aplicación I: Descripción detallada del ajuste de dos
modelos de Análisis de Series Temporales:– Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a ceftazidima en
Bacilos Gram negativos– Relación entre uso de fluorquinolonas y resistencia de
Pseudomonas aeruginosa a ciprofloxacino en cepas hospitalarias
• Aplicación II: Descripción resumida del resultado de otros dos ajustes:– Relación entre uso de Cefalosporinas de 3ª generación,
macrólidos y fluorquinolonas y resistencia de S.aureus a meticilina en un hospital escocés
– Relación entre emergencia de Staphilococcus aureus resistente a meticilina (SARM) en un Hospital escocés y emergencia en el Área de Atención Primaria circundante
ViResiST
Proyecto ViResiSTVigilancia de la Resistencia
Antimicrobiana a
nivel local por medio del
Análisis de Series Temporales
ViResiST
Seleccionar hospital
ViResiST
% esperado
de E.coli resistente a
ciprofloxacino para el
mes actual
ViResiST
MuestraMicroorg. AntibióticoÁmbito
Guardar gráficos
Guardar series
(Formato Excel)
Evolución del % mensual
de resistencia
Numero de cepas
resistentes
Número total de
aislamientos
ViResiST
Número mensual de DDD por
1000 pacientes-día
Uso Hospitalario
de antibióticos
ViResiST
Uso de antibióticos en Primaria
Evolución mensual del nº de DDD/1000
habitantes-día
ViResiST
Evolución combinadade uso de
antibióticos y resistencia
Uso mensual de eritromicina
en el hospital
Uso mensual de claritromicina en el hospital
% mensual de coagulasa-negativos
resistentes a eritromicina
ViResiST
Evolución combinada
de la resistencia en varios Hospitales o
Areas de salud
ViResiST
Evolución combinada del uso de
antibióticos en varios hospitales
ViResiST
Evolución combinada del uso de
antibióticos en varias
Áreas de Salud
ViResiST
Relación entre uso de ceftazidima y resistencia a
ceftazidima en Bacilos Gram negativos
ViResiST
Estudio de la serie de resistencias1. Exámen gráfico
MESANUAL
Cef
tazi
dim
a(%
resi
sten
cias
)
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ViResiST
Estudio de la serie de resistencia2. Correlogramas de la serie
Ceftazidima(% resistencias)
Nº de retardos
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AC
F
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.5
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-.5
-1.0
Límites confidencial
es
Coeficiente
Ceftazidima(% resistencias)
Nº de retardos
16
15
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8
7
6
5
4
3
2
1
AC
F pa
rcia
l
1.0
.5
0.0
-.5
-1.0
Límites confidencial
es
Coeficiente
ViResiST
Estudio de la serie de resistencias3. Identificacion del modelo
• No necesidad de diferenciación ni transformación logarítmica
• Dos posibilidades: AR(1,2,3) AR(1,3)– Palos significativos en los 3 1º retardos en
PACF– Los coeficientes caen de forma más lenta y
progresiva en ACF (no MA)
• Es necesario ajustar los dos modelos y comparar
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia4. Estimación de parámetros Modelo AR(1,2,3)
FINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.6464511Log likelihood -213.55027AIC 435.10054SBC 445.09978
Analysis of Variance:
DF Adj. Sum of Squares Residual Variance
Residuals 86 605.90503 7.0037034
Variables in the Model:
B SEB T-RATIO APPROX. PROB.
AR1 .1639045 .10105938 1.6218634 .10849329AR2 .1541121 .10165424 1.5160423 .13317584AR3 .3204726 .10274661 3.1190579 .00246879CONSTANT 3.2509346 .73974641 4.3946609 .00003153
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia4. Estimación de parámetros Modelo
AR(1,3)FINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.6666731Log likelihood -214.71092AIC 435.42184SBC 442.92127
Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 87 621.96364 7.1111452
Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR1 .2011368 .09869501 2.0379636 .04459089AR3 .3533373 .10091469 3.5013467 .00073282CONSTANT 3.2619116 .61196775 5.3302018 .00000076
ViResiST
Estudio de la serie de resistencias5. Diagnósticos del modelo
• Significación de parámetros:– En Modelo AR(1,2,3), los parámetros de los retardos 1 y 2 no son
significativos– En Modelo AR(1,3), todos los parámetros de los retardos son significativos
• Control de estacionariedad:– Modelo AR(1,2,3):
• AR1: (1- 0’1639045) / 0’10105938 > 1’96 • AR2: (1-0’1541121) / 0’10165424 > 1’96
• AR3: (1- 0’3204726) / 0’10274661 > 1’96 – Modelo AR(1,3):
• AR1: (1-0’011368) / 0’09869501 > 1’96
• AR3:(1-0’3533373)/0’10091469 > 1’96 • Control de invertibilidad:
– No hay términos media móvil
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia5. Diagnósticos del modelo: Correlograma de los residuos: ruido blanco el de AR(1,2,3) y
significativo el palo 5 del AR(1,3)Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,2,3)
Nº de retardos
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Límites confidencial
es
Coeficiente
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,2,3)
Nº de retardos
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arc
ial
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Límites confidencial
es
Coeficiente
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,3)
Nº de retardos
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AC
F
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Límites confidencial
es
Coeficiente
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(1,3)
Nº de retardos
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Límites confidencial
es
Coeficiente
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia6. Reformulación del modelo
• Necesidad de reestimar el modelo AR(1,3) añadiendo el término AR5:
FINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.5960443Log likelihood -211.93613AIC 431.87226SBC 441.87149
Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 86 584.61547 6.7394458
Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR1 .1596705 .09744083 1.6386406 .10494173AR3 .3054853 .09972109 3.0633971 .00292184AR5 .2375548 .10189580 2.3313502 .02207383CONSTANT 3.3092262 .85126011 3.8874442 .00019880
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia6a. Reformulación del modelo
• Eliminamos el término AR1
FINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.6199334Log likelihood -213.29747AIC 432.59494SBC 440.09437
Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 87 602.79555 6.8640509
Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR3 .3456772 .09724915 3.5545522 .00061478AR5 .2662334 .10096849 2.6367967 .00991133CONSTANT 3.3138856 .66776498 4.9626526 .00000342
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia6b. Diagnósticos del nuevo modelo
• Todos los parámetros significativos• Parámetros distintos de la unidad
(estacionariedad)• Correlogramas de los residuos: ruido blanco
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5)
Nº de retardos
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AC
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Límites confidencial
es
Coeficiente
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5)
Nº de retardos
16
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AC
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1.0
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-1.0
Límites confidencial
es
Coeficiente
ViResiSTViResiST
Estudio de la serie de resistencia7. Comparación de los modelos:
• AR(3,5) es mejor que AR(1,2,3):– < AIC y Varianza Residual.
• AR(3,5) es mejor que AR(1,3,5):– Todos los términos significativos( el término AR(1) es no significativo en el
AR(1,3,5))– Más parsimonioso: (más simple, menos parámetros)
7’11435AR(1,2,3)
6’73431AR(1,3,5)
6’86432AR(3,5)
Varianza Residual
AIC *Modelo
* AIC: Akaike Information Criterion
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia8. Predicciones con el modelo
FechaResistenciasobservadas
Predicción con elmodelo AR(3,5)
Límite inferior delIntervalo de
Confianza 95%
Límite superior delIntervalo de
Confianza 95%
SEP 1998 7.4 2.8 -2.4 8.0OCT 1998 7.1 5.3 .1 10.6NOV 1998 6.0 5.2 .0 10.4DEC 1998 4.5 6.4 1.1 11.6J AN 1999 6.0 .8 11.2FEB 1999 5.3 .1 10.6MAR 1999 4.7 -.5 10.0APR 1999 5.0 -.6 10.5MAY 1999 4.3 -1.2 9.9J UN 1999 4.5 -1.2 10.3
ViResiST
Estudio de la serie de resistencia 8. Modelo ajustado y gráfico de la predicción
-6
-4
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0
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1
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1
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Jul-9
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Jan-9
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Jan-9
5
Jul-9
5
Jan-9
6
Jul-9
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Jan-9
7
Jul-9
7
Jan-9
8
Jul-9
8
Jan-9
9
% C
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azi
dim
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es
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inte
rme
dia
te g
ram
-n
eg
ati
ve
ba
cill
i
Monthly %CR_GNB FIT for CR_GNB from AR(3,5)Model
95% LCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model 95% UCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model
Prediction period
ViResiST
Estudio de la serie de Uso de ceftazidima (DDD)
1. Ajuste de un modelo ARIMAFINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.5593407Log likelihood -210.9538AIC 427.90759SBC 435.40702
Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 87 572.12099 6.5502247
Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR1 .2089066 .10287861 2.0306127 .04534779AR3 .2998711 .10471464 2.8636976 .00524672CONSTANT 4.4038403 .53592437 8.2172794 .00000000
ViResiST
Función de Transferencia1. Búsqueda del retardo
• Correlación cruzada de los residuos del modelo ARIMA de la serie de resistencias AR(3,5) con los del modelo ARIMA de la serie de UDA: AR (1,3)
Se observa una correlación significativa en el retardo 1
ErrUDA with ErrRes
Nº de retardos
76543210-1-2-3-4-5-6-7
CC
F1.0
.5
0.0
-.5
-1.0
Límites confianza
Coeficiente
ViResiST
Función de Transferencia2. Retraso de la serie de DDD
• Con el procedimiento LAG de SPSS se crea una nueva variable: DDDLAG1 que corresponde a la serie DDD original retrasada 1 mes
ViResiST
Función de Transferencia3. Estimación de parámetros
• Resultados:
FINAL PARAMETERS:
Number of residuals 90Standard error 2.3816667Log likelihood -204.21904AIC 416.43809SBC 426.43732
Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual VarianceResiduals 86 492.50093 5.6723362
Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB.AR3 .3522779 .09562566 3.6839264 .00040065AR5 .2650410 .09755863 2.7167353 .00796999DDDLAG1 .4196736 .09561494 4.3892053 .00003218CONSTANT 1.3536466 .76000187 1.7811095 .07842531
ViResiST
Función de Transferencia4. Diagnósticos del modelo
• Significación de parámetros:– Los tres son significativos
• Control de estacionariedad:– AR3: (1 - 0’3522779)/0’09562566 > 1’96 – AR5: (1 - 0’2650410) / 0’09755863 > 1’96
• La serie de residuos es ruido blanco
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5) DDDLAG1
Nº de retardos
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AC
F
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Límites confidencial
es
Coeficiente
Error for SACEFT_1 from ARIMA, MOD AR(3,5) DDDLAG1
Nº de retardos
16
15
14
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AC
F p
arc
ial
1.0
.5
0.0
-.5
-1.0
Límites confianza
Coeficiente
ViResiST
Función de Transferencia 5. Bondad del ajuste
• Comparación con el modelo univariante:
Model AIC * R2 ** ResidualVariance
AR(3,5) 432 0.38 6.86
AR(3,5) ULAG1 416 0.44 5.67
* AIC: Akaike Information Criterion** R2: determination coefficient
ViResiST
Transfer Function 6. Predictions using the model
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i
Monthly %CR_GNB FIT for CR_GNB from TFModel
95% LCL for CR_GNB_FIT from TF model 95% UCL for CR_GNB_FIT from TF model
Prediction period
ViResiST
Comparación de las predicciones de ambos modelos
Función de Transferencia
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% C
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ne
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ac
illi
Monthlu %CR_BGN FIT for CR_GNB from TFModel 95% LCL for CR_GNB_FIT from TF model 95% UCL for CR_GNB_FIT from TF model
Modelo Univariante
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% C
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ac
illi
Monthlu %CR_BGN FIT for CR_GNB from AR(3,5)Model
95% LCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model 95% UCL for CR_GNB_FIT from AR(3,5) model
ViResiST
Función de Transferencia7. Interpretación del modelo
• Relación dinámica:– La relación ocurre 1 mes después del aumento
del UDA (p < 0’05)
• Magnitud del efecto: el efecto estimado es el parámetro de la variable UDA: 0’42 (p<0’0001)
• Por cada aumento en una unidad del UDA se espera un aumento de 0’42% en el % de Resistencias 1 mes después
ViResiST
Interpretación
• Puesto que DDD es una tasa por 1000 pac/dia, en nuestro caso con una media aproximada de 6000 estancias mensuales este uso equivale a unas 6 DDD mensuales
• Por cada nuevo tratamiento (6 DDD) en nuestro hospital, un mes después, la resistencia aumentaria un 0’42%
ViResiST
¿Y después….?
• Nuestro periodo de estudio abarcaba de 1991 a 1998
• Pero, ¿qué pasó después?
ViResiST
Porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y uso hospitalario de ceftazidima, Hospital
Vega Baja, Julio 1991-Abril 2002
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¿Y después….?
ViResiST
Media móvil centrada de periodo cinco del porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima y del uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja,
Julio 1991-Abril 2002
0
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% C
eft
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-
res
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rme
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-
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Ho
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(DD
D/1
,00
0 p
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en
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ays
)
¿Y después….?
ViResiST
FINAL PARAMETERS: Number of residuals 131 Standard error 3.6040386 Log likelihood -352.39089 AIC 710.78177 SBC 719.40737 Analysis of Variance: DF Adj. Sum of Squares Residual Variance Residuals 128 1664.1818 12.989094 Variables in the Model: B SEB T-RATIO APPROX. PROB. AR3 .2014225 .08685400 2.3190930 .02197448 DDDLAG1 .3623209 .08095011 4.4758541 .00001663 CONSTANT 3.0570468 .65710783 4.6522757 .00000807
Modelo de Función de Transferencia para el porcentaje mensual de de BGN resistentes/intermedios a ceftazidima
y el uso hospitalario de ceftazidima, Hospital Vega Baja, Julio 1991-Abril 2002
ViResiST
Evolución del porcentaje mensual de S.aureus resistentes a meticilina, y el uso mensual de macrólidos,
cefalosporinas de 43ª generación y fluorquinolonas. Aberdeen Royal Infirmary, Enero 1996 - Diciembre 2000
020406080
100120140160180200
Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00
An
tim
icro
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l co
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00
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0
5
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25
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35
40
45
MR
SA
(%
)
Third-generation cephalosporins Macrolides Fluoroquinolones %MRSA
%MRSA(t)= %MRSA(t-1) + MAC(t-1 to -3) +
3GC(t-4 to -7) + FQU(t-4 to -5)
ViResiST
Evolución del porcentaje mensual de S.aureus resistentes a meticilina (SARM), y la suma mensual del uso retardado de macrólidos (mes 1 a 3 anteriores), cefalosporinas
de 3ª(meses 4 a 7) generación y fluorquinolonas (meses 4 y 5). Aberdeen Royal Infirmary, Enero 1996 - Diciembre 2000
500
600
700
800
900
Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00
DD
D/1
000
bed
day
s
0
5
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15
20
25
30
35
40
45
Mo
nth
ly %
MR
SA
Suma de los usos retardados de los antivióticos %SARM
ViResiST
Porcentaje mensual de SARM en el Aberdeen Royal Infirmary y en la zona de primaria circundante (Región Grampiana-
Escocia), Enero 1996-Febrero 2002
0
10
20
30
40
50
ene-96 ene-97 ene-98 ene-99 ene-00 ene-01 ene-02
0
5
10
15
20
Monthly %MRSA in hospital
Monthly % MRSA in communityExplaining
variableLag(months)
Estimated coefficient
T Statistic (Prob.)
MRSACOMMMRSACOMM 3 0.27 2.07(p = 0.042)
MRSACOMM*DMRSACOMM*D0000
3 -0.32 -1.89(p = 0’063)
D00D00 - 4.66 4.76(p < 0.0001)
MRSAARIMRSAARI 1 0.10 5.12(p < 0.0001)
CC - 0.47 1.99 (p = 0.051)
R2R2 - 90.8% -
ViResiST
Monthly evolution of %MRSAAberdeen Royal Infirmary and Woodend Hospital. 1996-2002
0
10
20
30
40
50
60
70
Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02
Aberdeen Royal Infirmary
Woodend
ViResiST
El brote de SARM en Aberdeen
0
10
20
30
40
50
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70
Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02
Aberdeen Royal Infirmary
Woodend
500
600
700
800
900
Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00
DD
D/1
000
bed
day
s
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mo
nth
ly %
MR
SA
Sum of lagged antimicrobial consumption %MRSA
0
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0
5
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15
20
1: Woodend outbreak
2: Woodend transmit MRSA to ARI
3: ARI antimicrobial use select resistance
4: ARI transmit resistance to Woodend
5: ARI transmit resistance to Community
ViResiST
Proyecto ViResiST: Investigadores
• Investigador Principal
José María López Lozano
• Amparo Burgos San José
• Pilar Campillos Alonso
• Nieves Gonzalo Giménez
• Dominique L. Monnet
• Alberto Yagüe Muñoz
• Alberto Cabrera
• Arielle Beyaert
• Epidemiólogo. HVB
• Farmacéutica. HVB
• Farmacéutica. HVB
• Microbiólogo. HVB
• Microbiólogo. SSI
• Microbiólogo. HVB
• Epidemiólogo. HVB
• Profesora de Econometría. UM
HVB: Hospital Vega Baja, Orihuela, Alicante, España
SSI: Statens Serum Institut. Copenhague, Dinamarca
UM: Universidad de Murcia
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