Futuro del tratamiento en Cáncer de Pulmón...Futuro del tratamiento en Cáncer de Pulmón Dr....

Futuro del tratamiento en Cáncer de Pulmón

Dr. Carlos Camps

AACR 2019

Evolución de la mortalidad por cáncer de pulmón (2003-2018). Fuente: INE

Oncologia Molecular NGS y BL.

Complejidad Cáncer Pulmon

Heterogeneidad y Clonalidad

Un mundo de Correlaciones

Conclusiones

Jordan et al. Cancer Discovery 2017

B-RAF + MEK inhibitor in NSCLC

(V600E BRAF mutation) Lancet Oncol 2017

ALK inhibitor in NSCLC

(ALK rearrangment) NEJM 2010

EGFR inhibitor in NSCLC (EGFR mutation) Lancet Oncol 2012

ROS1 inhibitor in NSCLC(ROS1 rearrangment) NEJM 2014

*

*

Nonsmoker

Smoker, ≤ 40

pack years

Smoker, > 40

pack years

*

*

* ~4% NSCLC

~11% NSCLC ~1-2% NSCLC

~2% NSCLC~2% NSCLC

RET inhibitor in NSCLC

(RET fusions) Drilon ASCO 2018

~1-2% NSCLC

NTRK inhibitor in NSCLC

(NTRK rearrangment) Drilon NEJM 2018

~0.1-3% NSCLC

Mecanismos resistencia

Biomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validation

(*) meetings /month

Molecular tumor board (*)TRANSLATION TO CLINICS

9

• 85 years old woman

• Never smoker

• ADC IIIB unresectable

• No tissue available

CASE: EGFR mut+: Unavailable tissue

Jantus & Camps Lab, 2018

Gen Posición MAF(%)

EGFR p.L858R 6.49

BRAF p.L597R 0.32

IVMtx.

HepáticaÓseas

EGFR mut+L858R

Progresión

69 years old Never smokerADC (stage IV)

10/17

0.821 %

12/17

Gefitinib

ND

02/18

0.021 %

L858R MAF (%)

04/18

T790M MAF (%)

05/18

EGFR mut+L858R

T790M ->ND(RT-PCR)

MUESTRA NO VALORABLE

Carbo/Pemetrexed

06/18

0.450 %

0.121 %

01/19

1.872 %

AMPLIF. HER2

Recomendación: EECC

Molecular Tumor Board

CASE : EGFR mut+: T790M NEGATIVE

Beaming Del.747_750A

Beaming T790M

qPCR Del.747_750A

qPCR T790M

0

2

4

6

8

10

1-4

-15

1-5

-15

1-6

-15

1-7

-15

1-8

-15

1-9

-15

1-1

0-1

5

1-1

1-1

5

1-1

2-1

5

1-1

-16

1-2

-16

1-3

-16

1-4

-16

1-5

-16

1-6

-16

1-7

-16

1-8

-16

1-9

-16

1-1

0-1

6

1-1

1-1

6

1-1

2-1

6

1-1

-17

1-2

-17

1-3

-17

1-4

-17

1-5

-17

1-6

-17

1-7

-17

1-8

-17

1-9

-17

Beaming Del.747_750A Beaming T790M qPCR Del.747_750A qPCR T790M

Mu

tan

t Fr

acti

on

%m

uta

nt

alle

le

CASE 1: EGFR mut +

3rd generation EGFR-TKI1st generation EGFR-TKI

20 wk

Detection methods of ctDNA: BEAMING vs. qPCR

Antigen presentation and genomic correlates of response to immune

checkpoint blockade

Keenan T, Nature Med 2019

After 2225 assays, with more than400.000 patients treated with anti-PD1 / PDL1 in clinical trials we don’t reallyunderstand who responds

LT OS & Impact of Early Response/Disease Control With Nivolumab in 2L+ NSCLC

14

163 73105 52 38 27 1518 12 9 5 0

PD-L1 expression < 1%

100

0

40

60

80

20

Months

153 5095 31 20 13 910 6 3 1 0

OS

(%

)

0 126 18 24 30 4236 48 54 60 66

34%

13%

7%4%9%

12%

45%

24%

Nivolumab

Docetaxel

No. at risk

Nivolumab

Docetaxel

PD-L1 expression ≥ 1%

Months

Nivolumab

Docetaxel

OS

(%

)

100

0

40

60

80

20

0 126 18 24 30 4236 48 54 60 66

34%

15%10%

21%

4%

20%

54%

32%

185 99123 76 58 42 3638 33 20 4 0

179 61112 36 27 23 1017 8 5 0 0

No. at risk

Nivolumab

Docetaxel

OS with nivolumab vs docetaxel by tumor PD-L1 expression in CheckMate 017/ 057a

Nivolumab(n = 185)

Docetaxel(n = 179)

Median OS(95% CI), mo

13.4

(10.0, 17.7)

8.5

(7.0, 9.3)

Nivolumab(n = 163)

Docetaxel(n = 153)

Median OS(95% CI), mo

9.7

(7.6 13.3)

7.8

(6.7, 10.5)

aIn all randomized patients from CheckMate 017 and 057 with evaluable PD-L1 expression.

Categorical versus continuous biological variables as predictive biomarkers of therapeutic benefit

Nature Rev. https://doi.org/10.1038/ s41571-019-0173-9

Biomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validationBiomarkers: discovery and validation

(*) meetings /month

Molecular tumor board (*)TRANSLATION TO CLINICS

Retos en la Medicina de Precisión

• Dificultades en el acceso a la tecnología diagnóstica

• Variabilidad en las técnicas empleadas

• NGS y Biopsia Liquida en la práctica asistencial

• Encarecimiento del gasto farmacéutico

• Irrupción de la inmunoterapia

• Retos diseño Ecs

• Nuevas herramientas Bioestadisticas

Desde una perspectiva individual del paciente, la tendencia es "más es mejor" y "qué más se puede hacer" para ayudarle a vivir más tiempo¿Cómo pueden las instituciones colaborar mejor con la industria para mejorar resultados para los pacientes?

Una llamada a la PrudenciaLa medicina de precisión genera expectativas considerables. Con la expansión de las pruebas moleculares disponibles, los pacientes acuden a la clínica con preguntas sobre su utilidad. (Andrew Devis. ASCO educational book 2018)

Es posible hacerlo? AL MENOS 6 CONDICIONES

PRUEBAS Precio SVSBroncoscopia con toma de biopsia 220

Ecobroncoscopia (EBUS) 425

Tóraco-abdómino-pélvico 560

Tomografía de positrones (PET-TC557

La 5ª y la 6ª Condición: Comité Molecular Tumores / Bioinformática

Frecuencia 3 sesiones/mes

PRESENTACION DE CASOS-Breve resumen HC-Tratamientos previos -Muestra analizada (tejido, sangre) -> si necesaria nueva biopsia -> coordinar-Enfermedad medible-Monitorización tratamiento

RECOMENDACIONES- Tratamiento estándar- EECC- Tratamiento off label

dPCR

• Diagnóstico molecular + completo• Tiempos• Calidad

• Preservación de muestras• Integración de datos / Bases datos• Almacenamiento datos• Ensayos Clínicos

No esperes a estar preparado para dar un paso adelante. Da un paso adelante y empezarás a estar preparado

High-Throughput Genomics. MOSCATO 01 Trial

Massard (Soria) Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):586-.

Mc Granahan and Swanton Cell 2016; 168:615

high-throughput genomics could improve outcomes in a subset of patients with hard-to-treat cancers. Although these results

are encouraging, only 7% of the successfully screened patients benefited from this approach

Oncologia Molecular NGS y BL.

Complejidad Cáncer Pulmon

Heterogeneidad y Clonalidad

Un mundo de Correlaciones

Conclusiones

Clinical implications of genomic alterations in NSCLCNEJM 374;19 nejm.org May 12, 2016

NEJM 374;19 nejm.org May 12, 2016

Oncologia Molecular NGS y BL.

Complejidad Cáncer Pulmon

Heterogeneidad y Clonalidad

Un mundo de Correlaciones

Conclusiones

Cambios en el Paradigma oncológico

Fred Hirch generous gift Heterogeneous

Homogeneous

At least 50.0% of the segments within a core were negative.S.Nakamura et al. Plos One 2017

FUTURE RESEARCH DIRECTIONS FOR ASSESSING HETEROGENEITY: FRACTALS AND CHAOS

Heterogeneous microenvironment of lung cancer

Malanchi AACR 2019

Piotroska Z et al. IASLC. Toronto 2018

Las clonas con T790M que aparecen

durante la terapia con TKI siguen un

modelo evolutivo adaptativo /

Darwiniano pero con un “Fitness

evolutivo bajo/no agresivo”

Davis A. Biochim Biophys Acta. 2017 April ; 1867(2): 151–161.

HCC827 cells

HCC4006 cells

PC9 cells

acquired resistance to EGFR-TKIs via MET gene amplification asFavorite mechanism

acquired resistance to EGFR-TKIs via EMT asFavorite mechanism

acquired resistance to EGFR-TKIs via T790M

Treatment with 1º -2º

TKI generation + Inh Met

Evolutive fitness

Treatment with 1º -2º

TKI generation + Inh TGFBETA

Treatment with OSIMERTINIB

100% RESISTANCE

MECHANISM T790M

100% RESISTANCE

MECHANISM T790M

65% has one or more putative resistance mechanismsChabon et al Nat Commun. 2016 Jun 10;7:11815Suda k. Expert Review of Anticancer Therapy 2017

Tratamientos más potentes pueden inducir un fitnessevolutivo más agresivo :

aunque mejoran PFS, podrían condicionar peor OS

Oncologia Molecular NGS y BL.

Complejidad Cáncer Pulmon

Heterogeneidad y Clonalidad

Un mundo de Correlaciones

Conclusiones

Immunological effects of anticancer therapy

Galucci L, Cancer Immunol Res; 4(11) November 2016

Drives y ICP

Clin Cancer Res; 1–2. 2018

The biological background underlying immuno-targeted combinations in oncogene addicted non-small cell lung cancer.

Transl Cancer Res 2019;8(Suppl 1):S55-S63

Co-occurring genetics alterations

Blakely, Nat Genet 2017

Frequency of RAS mutation subtypes: KRAS, NRAS, HRAS

EBioMedicine, https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.02.049

JTO, 2019, 14: 606-

Oncologia Molecular NGS y BL.

Complejidad Cáncer Pulmon

Heterogeneidad y Clonalidad

Un mundo de Correlaciones

Conclusiones

Reto Final: Resultados en clínica

Modelotradicional estaEXHAUSTO y no

sirve

• Cooperación con Mayúsculas

• Equipos Expertos Multidisciplinares. Datos vida Real

• Tecnología – Bioinformática. Programas de Calidad.

• Nuevos actores : biólogos, bioinformáticos, biotecnólogos…….

• Un mundo lleno preguntas aún sin respuestas

Alguna pregunta… ?

One person can make a difference,

and everyone should try.

John F Kennedy 1917-1963

The ones who are crazy enough to think they can

change the world, are the ones who do.

Steve Jobs 1955-2001