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GENÉTICA CLÍNICA EN PEDIATRÍAENFOQUE DE SU ABORDAJE A

NIVEL DE ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD

Dra. Cristina BarreiroDra. María Paz BidondoDra. Patricia KaminkerDra. Francisca Masllorens

TASA DE MORTALIDAD INFANTILSALUD MATERNO INFANTO JUVENIL EN CIFRAS

UNICEF-SAP 2009

EPIDEMIOLOGÍA DE TRANSICIÓN

•La importancia de los trastornos genéticos y otras anomalías congénitastiende a ser reconocida en los países cuando la tasa de mortalidad infantil cae debajo de 40% (Modell y Kuliev 1998).

•El mejoramiento de los índices de salud en general, en un número de países en vías de desarrollo, determinan un incremento proporcional del peso relativo en la morbimortalidad infantil debido a trastornos genéticamente determinados.

OMS 1997

Mortalidad proporcional según grupos de causas de defunción, niños de 0-1 año, Argentina, 2008.

50,6%

24,5%

7,9%

5,7%

3,9%

3,5%

2,4%

1,2%

0,5%

Perinatales

Malformaciones Congénitas

Enf. Sist. Respiratorio

Causas mal definidas

Enf. Infecciosas y Parasitarias

Otras causas definidas

Causas Externas

Sist. Circulatorio

Desnutrición y anemias

Fuente: Estadísticas Vitales, www.deis.gov.ar,Año 2008, Ministerio de Salud de la Nación

Contribución relativa de los defectos congénitos a la mortalidad infantil

Fuente: MOD, 2006

Tasa de mortalidad infantil Muertes infantiles por defectos congénitos

En Argentina, durante el primer año de vidael 22,5% de todas las muertesse deben a anomalías congénitas mayores, siendo el 12,15% entre 1 a 4 años y5,1 % para los niños entre 5 y 14 años.

Datos de la Estadísticas Vitales 2007. MS.

REDOBLAR LOS ESFUERZOSPARA SU DIAGNÓSTICOMANEJO Y PREVENCIÓN

MITOS Y VERDADES EN GENÉTICA CLÍNICA EN PEDIATRÍA

DESAFÍOS A RESOLVER EN GM

ESCASA FORMACIÓN EN GMProfesionales / Salud Pública

FALLA EN EL RECONOCIMIENTO DE LOS TG(Criterios de sospecha en los diferentes niveles de atención )

SUBESTIMACIÓN DEL IMPACTO(Subderivación-Baja asignación de recursos)

SERVICIOS DE GM ESCASOS y CONCENTRADOS EN POCAS REGIONES

Mayoría en Nivel III de atenciónDificultades en cumplir adecuadamente

con los objetivos de Asistencia, Docencia e Investigación

“Aquella narración

más o menos fabulosa

de algo que acontece,

casi siempre imprecisa,

inventada o fantaseada”.

MITO

MITO I

“Las enfermedades genéticas son raras..”

MITO II

“¿Cómo puede ser genético

si no hay ningún antecedente en la familia…?”

MITO III

“Tiene estudio cromosómico normal,

por lo tanto el estudio genético es normal…”

MITO IV

“¿Para qué sirve el diagnóstico genético

si estos problemas no tienen cura?...”

MITO V

“Por su complejidad , la Genética Clínica

sólo corresponde al Nivel III de Atención de la Salud…”

MITOS Y VERDADES EN GENETICA CLINICA

MECANISMOS DE PRODUCCIÓNDE

LOS TRASTORNOS GENÉTICOS

DEL ADN AL CROMOSOMA

Dra. Patricia KaminkerHospital Pedro de Elizalde

Cromosomas Homólogos

Alelos

CARIOTIPO MASCULINO NORMAL 46,XY

Brazo corto: p

Brazo largo: q

� Cromosómica.

� Mendeliana o Monogénica.

� Multifactorial oCompleja.

� No tradicional.Impronta genómica

Herencia mitocondrial

Dra. Patricia KaminkerHospital Pedro de Elizalde

ENFERMEDADES GENÉTICASCATEGORÍAS ETIOLÓGICAS

MITO I

“Las enfermedades genéticas son raras..”

IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS

•2%-3% Neonatos presenta una anomalía mayor (50% causa genética).

•Anomalías Cromosómicas : 1/150 RNV. 8% Mortinatos y 50% AE.

•Trastornos Monogénicos : 1%-2%- (FQ 1/2500- HCF: 1/500)ECM : 1/2500 RNV 5% Egresos de hospitales pediátricos

•Trastornos Multifactoriales : 50- 250 /1000DC Aislados : 1/1000 RNV

Milunsky,A., 1998

Emery and Rimoin,1996

OMS 1999

Jorde et Al. 2004.

IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS

•Colectivamente presentan un impacto al nacimiento de 50/1000.

•Ceguera y Sordera : 50% Causa Genética.

•30 % Admisiones Hospitales Pediátricos.

Htal. Garrahan : 1º causa de egresos MC : 17%Patologías de causa total o parcialmente genéticas 51 al 68% de los egresos. (2007).

Milunsky,A., 1998

Emery and Rimoin,1996

OMS 1999

Jorde et Al. 2004.

Teiber- Barreiro -2009

La explicación más probable es la falta de detecciónde los signos y síntomas

orientadores de patología total o parcialmente genética.

En otros términos: las enfermedades estánpero no se las reconoce.

TRASTORNOS GENÉTICOSCRITERIOS DE SOSPECHA

•ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS

•SIGNOS FUNCIONALES

•ANTECEDENTES FAMILIARES

ANOMAÍAS ANOMAÍAS MORFOLÓGICASMORFOLÓGICAS

ÚNICAS O MÚLTIPLES

EXTERNAS Y/O INTERNAS

Dra. Patricia Kaminker

Hospital Pedro de Elizalde

???

SIGNOS FUNCIONALES

Anomalías Funcionales

•Retardo mental o madurativo.

•Dificultades de aprendizaje.

•Autismo-Rasgos autistas .

•Desórdenes Psiquiátricos o del Comportamiento:Esquizofrenia, espectro esquizoide,

agresividad, hiperkinesis,

déficit de atención, automutilación,

demencias.

•Trastornos del movimiento:Ataxia, corea, distonía, tics

parkinsomismo, rigidez, temblores.

�“Parálisis cerebral”.

�Compromiso neuromuscular:hipotonía, hipo-arreflexia, disminución de fuerza muscular.

�Deficiencias sensoriales:Sordera, trastornos de la visión,ceguera.

�Epilepsia.

�Dolor:MigrañaNeuralgias

�Indicio de T. metabólicos:Convulsiones, progresión, pérdida de pautas, compromiso multisistémico,vómitos, acidosis

�Infecciones recurrentes

�Otros …

3m

Antecedentes Familiares

37a39a

?

Deleción 5pSíndrome de “Cri du chat”

Deleción simple

Deleción portraslocación

familiar

Si bien la presencia de malformaciones o

alteraciones morfológicas francas

inspiran la sospecha de un cuadro genético,

en general pasan más desapercibidos

aquellos trastornos funcionales y/o familiares

que solos o en combinación con alteraciones morfológicas

deberían rápidamente, en ausencia de otra causa obvia,

encender la luz de la sospecha .

MITO II

“¿ Cómo puede ser gen ético si no hay ning ún antecedente

en la familia …? ”

ALTERACIONES CROMOSÓMICASFRECUENTES

S. de DOWN TRISOMÍA 18 TRISOMÍA 13 S. de TURNER (45,X)

S. de KLINEFELTER(47,XXY)

LA MAYORÍA DE LAS ANOMALÍASCROMOSÓMICAS SON DE OCURRENCIA

ESPORÁDICA

HERENCIA MONOGÉNICAPATRONES GENEALÓGICOS MENDELIANOS

Recesiva ligada al X

Autosómico DominanteAutosómico Recesivo

Dra. Patricia KaminkerHosp. Dr. Pedro de Elizalde

Dominante ligada al X

COMPLICACIONES DE LA GENEALOGÍA

�� Falta de penetrancia o penetrancia incompleta.

� Enfermedades de inicio tardío.

� Expresión variable

�Mutaciones de novo.

� Anticipación: describe la tendencia de ciertas condiciones dominantes a hacerse mas severas

en generaciones sucesivas.

�Desconocimiento de los antecedentes.

�Otras.

Dra. Patricia KaminkerHospital Pedro de Elizalde

Por lo tanto hay que reconocer

que no descarta en absoluto

la causa genética de un cuadro

el hecho de que no se detecten antecedentes familiares,

ya que puede tratarse de un “real primer afectado”

o bien pueden estar en juego otros factores que

enmascaran la transmisión familiar del suceso.

MITO III

“Tiene estudio cromosómico normal, por lo tanto el estudio genético es normal…”

CARIOTIPO MASCULINO NORMAL : 46, XY

NIVEL DE RESOLUCION : 400 BANDAS

TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA CLÁSICA

Ideograma del cromosoma 1 mostrando el distinto

nivel de resolución de bandas en la parte superior

Cromosomas prometafásicos obtenidos por técnica de AR.

Las fechas señalan el cromosoma 6 normal (izquierda) y

con deleción del brazo corto de su homólogo (derecha)

TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA CLÁSICA

Dra. Marta S. Gallego

Laboratorio de Citogenética.

Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".

TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA

MOLECULAR

FISH

Núcleos interfásicos mostrando 1 y 2 señales para la sonda centromérica del cromosoma 7

correspondientes a monosomía y disomía, respectivame nte

Metafase hibridada con sonda de secuencia única para detectar microdeleción del cromosoma 22. Se observa un cromosoma 22 normal en la parte super iorcon 2 señales y otro delecionado en la inferior con ausencia de la región crítica para síndrome de microdeleción 22. Se emplea una sonda control visible en otra región del mismo cromosoma

Dra. Marta S. Gallego

Laboratorio de Citogenética.

Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".

Síndrome de WilliamsMicrodeleción 7q11

Criterios clínicos:

RM; retraso crecimiento

Rasgos autistas

Facies peculiar

Estenosis aórtica supravalvular, estenosis de

arterias pulmonares,otras cardiopatías

cong.

Hipercalcemia

La hibridación genómica comparativa empleando arrays o cariotipo molecular, es una técnica que ha revolucionado la citogenética clínica.Permite examinar todo el genoma en un simple chip con una gran resolución, 10 veces mayor que los cromosomas prometafásicos de 750 bandas, detectando ganancias y pérdidas de material cromosómico.

CGH

a) metafase obtenida por CGH y su análisis correspondiente; b) cariotipo molecular

Dra. Marta S. Gallego

Laboratorio de Citogenética.

Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".

TECNICAS MOLECULARES DE ESTUDIO DE ADN

Una de las aplicaciones principaleses el estudio de trastornos monogénicos o mendelianos

PCR

SOUTHERN BLOT

SINDROMES DE PRADER WILLI Y ANGELMAN

EVALUACION GENÉTICAABORDAJE CLÍNICO

genealogía

Embarazo

Parto y evolución

Anamnesis detallada

Examen físicominucioso

Estudioscomplementarios

Interdisciplina

Integracióndiagnóstica

Asesoramientogenético

SeguimientoTratamientoPrevención

Busqueda en base de datos

El término “estudio genético”

no debe confundirse con el de “evaluación genética”

MITO IV

“¿Para qué sirve el diagnóstico genético

si estos problemas no tienen cura?...”

El diagnóstico genético preciso y oportuno es esencial

en el manejo de las enfermedades genéticas,

pues en él se basan las medidas terapéuticas y de

prevención eficaces posteriores.

Proceso de comunicación sobre los problemas humanos asociados a la

ocurrencia o recurrencia de un trastorno genético.

� Encuadre diagnóstico.

� Forma de herencia y riesgo familiar.

� Curso de acción más apropiado.

� Toma de decisiones en forma informada.

� Marco Ético: Privacidad-Confidencialidad.Autonomía-Equidad-Voluntariedad.

FUNDAMENTOS DEL ASESORAMIENTO GENÉTICO

Dra. Patricia KaminkerHospital Elizalde

•Orientar el manejo más apropiado de la situación

Enfoque terapéutico más eficiente. Ahorro del costo afectivo y sanitario.Guía de manejo específicas. Contacto con asociaciones de soporte.

•Evita los peligros de la desinformación.

•Facilita ejercer las medidas adecuadas de prevención en todos sus niveles.

UN DIAGNÓSTICO OPORTUNO PERMITE :

“El cuidado es absoluto, la prevención es ideal .”

LLEGAR A TIEMPO CON LA PREVENCION PRIMARIA

DEBE SER UN OBJETIVO PRIMORDIAL

Desde este enfoque,

el rol del pediatra es fundamental y

una formación sólida en los aspectos esenciales

referentes a estos trastornos,

permitirá su manejo de una forma más adecuada

desde la misma puerta de entrada al sistema sanitario

como lo es el nivel primario de atención de salud.

MITO V

“Por su complejidad , la Genética Clínica

sólo permite su inclusión

en el Nivel III de Atención de la Salud.”…

MUCHAS GRACIAS !!!