Hepatitis C Sesión Magistral Dra. Adria Tinoco R2MI Asesor: Dr. Adrián Camacho Programa...

Hepatitis CSesión Magistral Dra. Adria Tinoco R2MI

Asesor: Dr. Adrián CamachoPrograma Multicéntrico de Residencias

Médicas

marzo de 2015

Abreviaturasnm Nanómetro PFHs Pruebas de

funcionamiento hepáticoNS No estructural ALT Alanin Aminotrasferasa

HIV Virus de inmunodeficiencia humana

PEG INF Interferón Pegilado

VHB Virus de la hepatitis B FDA Food and Drug Administration

VHC Virus de la hepatitis C SVR Respuesta viral sostenida

HepatoCa Hepatocarcinoma AM Afroamericanos

Ac Anticuerpos NAM No Afroamericanos

Índice

• Generalidades• Historia• Características del VHC• Epidemiología y factores de riesgo• Inmunopatogénesis• Historia natural de la enfermedad• Pruebas de laboratorio• Tratamiento

Objetivos

• Revisar aspectos importantes sobre la infección del VHC

• Conocer los esquemas de tratamiento actual

• Actualización en nuevos tratamientos

Generalidades

A

•Autolimitada

•No se desarrolla cronicidad

B

•80% de los pacientes con infección aguda se curan

•20% desarrolla cronicidad

C

•20% de los pacientes tienen un curso agudo

•80% desarrolla cronicidad

D

•Coexiste con la B

•Curso más agresivo y mayor riesgo de cáncer

E

•Autolimitda

•10-20% embarazadas tienen un curso fulminante

Generalidades

Más de 180 millones de enfermos a nivel mundial

• Cronicidad (85-90%)• Cirrosis• Carcinoma Hepatocelular• Indicación más común de

trasplante hepático

Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38

Historia

1970´sPruebas serológicas para Hepatitis A y BHepatitis No-A, No-B por transfusión de sangre

1980´sIdentificación de un virus con envoltura lipídica

1989 Identificación del agente “Virus de la Hepatitis C”

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87

Virus

• Género: Hepaciviridae• Familia: Flaviviridae• Diámetro de 55 nm• Genoma de RNA en

sentido positivo• Envoltura lipídica

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87

Estructura del Virus de la Hepatitis C

C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS5

RNA 10Kb5’ 3’

45nmEnvolturalipídica

Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa Proteasa RNA helicasa polimerasa

?

Sitio de unión a CD81

Lauer G.M. et al: Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2001;345:14-25Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38

CD81SR-BI LDL-R

pHCiclofilina BmiR-122

NS5B RdRP +NS3 Helicasa

Ciclo vital del virus

Prevalencia de genotipos

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87

Prevalencia de genotipos en México

Márquez-Rosales MG y cols: Frecuencia y distribución de genotipos del virus de la hepatitis C. Rev Mex Patol Clin, 2008; Vol. 55, Núm. 2:79-87

Epidemiología

• Uso de drogas ilícitas IV• Transfusiones• Contacto sexual• Perinatal• Procedimientos médicos

Principal vía de transmisión: Parenteral

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág.2156-87

Factores de riesgo

• Drogas Intravenosas• Transfusiones

sanguíneas u órganos antes de 1992

• Hemodiálisis prolongada

• Niveles elevados de AST

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Factores de riesgo

• Trabajadores de la salud

• Infección con HIV• Infección con VHB• Niños nacidos de

madres con VHC• Encarcelamiento

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Vías de transmisión

Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16

Vía Prevalencia

Transmisión parenteralLa mayoría relacionada con uso de

drogas ilícitas intravenosas70%

Infección nosocomial 10%

Pacientes con hemodiálisis 8%

Perinatal 4-7%

Sexual 1.8%

Inmunopatogénesis

InmunidadInnata

•Bloqueo en la producción e inducción del IFN tipo 1•Inhibición de la función de la células dendríticas

Inmunidad adquirida

•Supresión de la función de las células T•Disminución de la IL-2•Anergia de CD8+•Expansión de CD4 productoras de IL-10

Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71

NS3/4A

TRIF

IRF-

3IR

F-3

NF kB

IRF-

3IR

F-3

NF kB

TLR-3

RIG-1

IPS-1

IFN-β

ARN viral

Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71

Inmunidad innata

Interferón Tipo I

TLR-3Inhibición por NS3/4a

Célula presentadora de antígeno

La inmunidad innata es deficiente contra el virus, por lo que la defensa principal es la inmunidad adquirida,

Inmunidad adquirida

Célula presentadora de antígeno

Proliferación de células

Linfocitos

Expresa los antígenos virales

CD4

CD8

IL-2

CHM I

CHM II

TCR

IL-12

TCR

Y

YY

Y

YY

YY

Y

Y

YY

Inmunidad humoral deficiente

Virus mutante

Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov;10(4):753-71

CD4+

Citocinas(IL-10, TNF-a, TGF-PDGF)

Células de Kupffer

Hepatocitos

Células estelares

TGF-Activación

Fibrosis

Daño celular

Patogénesis

CD4 CD8

Historia natural

Exposición Infección Aguda

Resolución de la enfermedad

10-15%

Infección Crónica

Cirrosis 20%HepatoCa 4%/año

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

>30 años

<20 años

Femenino, joven

Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad avanzada

Factores potenciales para el desarrollo de cirrosis

Patel K. et al. Diagnosis and treatment for chronic hepatitis c infection. BMJ 2006. 332:1013-7

Virales•Carga Viral•Genotipo 1b•Diversidad de cuasiespecies•Proteínas virales

Hospedero•Edad•Sexo•Raza•Coinfecciones (VHB, VIH)•Enfermedad hepática concomitante•Obesidad•Inmunosupresión (CD4 <200)

Ambientales

•Alcohol (> 50 g/día)•Tabaquismo•Toxinas ambientales

Hepatitis C aguda

Infección

Asintomática(85-90%)

Sintomática (10-15%)

Infección crónica

Resolución espontánea

Infección crónica

45-75% 25-52% 10-15% 85-90%

Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32

Hepatitis C aguda

• Frecuentemente asintomática• Se acompaña de síntomas prodrómicos

Síntoma %

Ictericia 71

Cuadro parecido a gripe 64

Coluria y acolia 36

Náusea y vómito 34

Dolor en cuadrante abdominal superior derecho

26

Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32

Hepatitis C crónica

• Asintomática durante mucho tiempo

• Síntomas inespecíficos• Cirrosis e hipertensión

portal• Resistencia a la

insulina en 50%

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Manifestaciones extrahepáticas

• Crioglobulinemia mixta• Artritis• Glomerulonefritis

membranoproliferativa• Liquen plano• Síndrome de Sjögren• Linfoma • Porfiria cutánea tarda• Vasculitis leucocitoclástica• Púrpura trombocitopénica idiopática• Nefropatía membranosa

Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16

Carcinoma Hepatocelular

• Empeoramiento de los síntomas y signos de cirrosis

• Pérdida de peso• Masa abdominal

palpable• Mortalidad del 63%

Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16

Pruebas de laboratorioPrueba

Ac HVC ELISA 93-99% de sensibilidad y especificidadNo distingue entre enfermedad aguda y crónica

RNA HVC Se usa para evaluar infección crónica y es la prueba confirmatoria

Transaminasas Se correlacionan con daño hepático

Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales,

Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad

Serología de VIH Comparten factores de riesgo

Serología VHB Diagnóstico diferencial o descartar enfermedad concomitante

Genotipo VHC Para determinar los grados de respuesta al tratamiento y la duración

Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16

RNA VHC

• Establece el diagnóstico en etapas iniciales de la infección

• Pacientes inmunocomprometidos

• Permite establecer la dosis y duración de la terapia antiviral

• No se relaciona con el daño hepático

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag.2156-87

Curso de la hepatitis C aguda

0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48

ALT ( u/l )

NORMAL

800

400

200

100

50

ALTAnti HVC

RNA VHC presente

Meses

Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32

Curso de la hepatitis C crónicaALT ( u/l )

NORMAL

800

400

200

100

50

ALT

0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48

Anti HVC

RNA VHC presente

Meses

RNA VHC

Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372:321-32

Pruebas de laboratorioAminotransferasa

s elevadas

Anti VHC Elisa

Infección por VHC

+

Repetir anti-VHC al 3er y 6to mes

postexposición si hay factores de riesgo

Si

+No Infección

-RNA VHCPrueba de

confirmación-

Infección curada

-

¿Paciente inmunocompetente?

- No

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Tratamiento

Eficacia del tratamientoGenotipo 2 y 3

Genotipo 1

Mujeres

Hombres

< 40 años

> 40 años

Carga viral alta

>75 kg de peso <75 kg de peso

Fibrosis mínima

Fibrosis avanzada

Carga viral baja

Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004;140:346-355

0 20 40 60 80

% Respuesta viral sostenida

¿Quiénes deben recibir tratamiento?

• Sin contraindicaciones absolutas• Carga viral detectable >50 IU/ml• Enfermedad hepática compensada• Biopsia hepática con Metavir >2• Manifestaciones extrahepáticas

Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L., BennetJE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th. Ed. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag.

Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar cirrosis:

Biopsia

No existe consenso del intervalo de tiempo apropiado para la biopsia. Sin embargo, 3-5 años se considera razonable

Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38

PosologíaGenotipo Interferón alfa 2a

pegiladoRibavirina Interferón alfa

2b pegiladoTiempo

1 180 mcg/ semanaInyección subcutánea

800- 1400 mg/día

VO

1.5 mcg/kg/semana

48 semanas

2 y 3 180 mcg/ semanaInyección subcutánea

800 mg/ día VO

1.5 mcg/kg/semana

24 semanas

Un estudio de tratamiento de pacientes con serotipo 1 demostró que no hay diferencia significativa en cuanto a respuesta viral

sostenida y tolerabilidad entre ambos interferones

McHutchinson JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al: IDEAL Study Team: Peginterferon alfa-2b or alfa-2ª with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009;361(6):580-93

Contraindicaciones para tratamiento de Interferón alfa pegilado/ Ribavirina

• < 3 años• Falta de apego al

tratamiento• Insuficiencia hepática

descompensada• Uso de drogas IV• Embarazo• Enfermedades

concomitantes no controladas

Absolutas• Receptor de trasplante • Anemia severa• Trombocitopenia

(40mg/dl)• Neutropenia• Hemoglobinopatías• Enfermedad cardiaca no

controlada• Enfermedad

Cerebrovascular• Insuficiencia renal

Relativas

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Candidato para terapia sin contraindicaciones

Genotificación VHC

Genotipo 2 o 3 Genotipo 1,4,5 o 6

Biopsia hepática, carga viral

PEG-IFN + Rivabirina

PEG-IFN + Rivabirina

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Genotipo 2 o 3

Semana 24. Suspende

tratamiento Carga viral 1

Falla al tratamiento

Fin del tratamiento

+ -

Recaída Respuesta viral sostenida

+ -

6 meses carga viral

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

Genotipo 1

Semana 12 Carga viral 1

< 2-log de caída > 2-log con ARN

detectable> 2-log con ARN

indetectable

No respuestaDetener

tratamiento

Continuar tratamiento

Continuar tratamiento

Semana 24Carga viral

No respuestaContinuar

tratamiento

+ -

Semana 48Carga viral

No respuestaTermina

tratamiento

+ -

Efectos adversos

Interferón alfacomunes

• >10 %• Supresión de

médula ósea• Fatiga• Náusea vomito• Síntomas parecidos

a gripe• Cefalea• Pérdida de peso• Fiebre de bajo

grado• Irritabilidad• Alopecia

Ribavirina

• >10 %• Anemia hemolítica• Prurito• Fatiga• Eritema• Tos• Sinusitis

Interferón combinado o monoterapia muy

raras

• <1%• Tiroiditis

autoinmune• Convulsiones• Ideas suicidas• Retinopatía• Fibrosis pulmonar• Hiperglucemia

Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174:649-59

¿Qué hacer si no hay respuesta al tratamiento?

1. Evaluar el tratamiento:a) La combinación de los fármacosb) La adherencia del paciente al

tratamientoc) Que las dosis hayan sido correctas

Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C . Ann Intern Med 2008; 148: ITC6-1-16

Si hay posibilidades de mejorar los factores se puede repetir el esquema

2. Biopsia Considerar trasplante de higado

3. Terapia de mantenimiento (prolongada) para reducir los

riesgos de cirrosis

4. Ensayos clínicos de los nuevos fármacos

Inhibidores de Proteasa

• Boceprevir y Telaprevir• Inhibidores selectivos

de la NS3• Aprobados por la FDA

en 2011• Principales efectos

adversos: anemia y disgeusia

Pearlman BL. Protease inhibitors for the treatment of chronic hepatitis C genotype-1 infection: the new standard of care. Lancet Infect Dis. 2012 Sep;12(9):717-28

• Se trataron 403 pacientes divididos en 3 grupos:

• Grupo 1: Placebo +INF+Riv• Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas• Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas

Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17

• Tasa de Respuesta Viral Sostenida: Grupo1 21%, Grupo 2: 59% y Grupo 3:66%

• Carga viral indetectable a la semana 8: Grupo 2: 86% y Grupo 88%

Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17

• Se trataron 938 NAM y 159 AM pacientes divididos en 3 grupos:

• Grupo 1: Placebo +INF+Riv• Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas• Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas

Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med.2011 Mar 31;364(13):1195-206

• Respuesta virológica sostenida:• Grupo 1: 40% (NAa) y 23% (Aa)• Grupo 2: 67% (NAa) y 42% (Aa)• Grupo 3: 68% (NAa) y 53% (Aa)

Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med.2011 Mar 31;364(13):1195-206

• Sofosbuvir + Ribavirina resulta en una SVR a la semana 24 en pacientes con genotipos 2 y 3 comparados con aquellos recibiendo interferón

Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med.2013 368:34-44

• En subtipo 1 el 84% logró una VRS a las 24 semanas

• 10% de los pacientes resistentes a tratamiento con subtipo 1 lograron VRS a las 24 semanas

Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med.2013 368:34-44

• 327 participantes con subtipos 1,4,5,6 Sofosbuvir/PEG INF/Ribavirina por 12 semanas• 499 participantes con subtipos 2 y 3Sofosbuvir/Ribavirina por 12 semanasPEG INF/Ribavirina por 24 semanas

Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med.2013 368:1878-87

• VSR en 90% de los participantes del primer grupo• VSR en 67% de los participantes del segundo

grupo (subtipo 2 > subtipo 3)• Efectos adversos menos comunes con Sofosbuvir

Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med.2013 368:1878-87

¿Trasplante Hepático?

• Escala de MELD igual o mayor de 10

• Predice sobrevivencia en los siguientes 3 meses

• Carcinoma Hepatocelular

MELD Score = 9,57 Ln(Creat) + 3,78 Ln(Bili) + 11,2 Ln(INR) +

6,43

El rango de valores va de 6 a 40. El valor mínimo es 1 para cada una de las variables. Se usa para pacientes mayores de 12 años. El valor se redondea al entero más cercano.

AASLD. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1407-32.

Vacuna

• No se ha conseguido éxito in vitro

• Mala respuesta humoral inicial

• Las reinfecciones pueden generar una respuesta eficiente

• Vacuna terapeutica

Grebely J, Prins M, Hellard M, Cox AL, Osburn WO, Lauer G, Hepatitis C virus clearance, reinfection, and persistence, with insights from studies of injecting drug users: towards a vaccine. Lancet Infect Dis. 2012 May;12(5):408-14