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INCOMPATIBILIDAD Y ESTABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS
CONCEPTOS GENERALES
Estabilidad: Es la capacidad que tiene un producto de mantener sus
especificaciones de calidad establecidas en el envase que lo contiene durante
su período de vida útil, almacenado en las condiciones especificadas.
Estudios de estabilidad: Ensayos que permiten obtener información para
establecer el periodo de vida útil de un producto en su envase original en las
condiciones de almacenamiento especificadas.
Estudios de estabilidad acelerados: Estudios diseñados para lograr el
incremento de la velocidad de degradación química o física de un producto,
mediante condiciones de almacenamiento extremas o exageradas en su
envase original, con el propósito de monitorear las reacciones de degradación y
predecir el período de vida bajo condiciones normales de almacenamiento.
Estudios de estabilidad a largo plazo: Son estudios diseñados de las
características físicas, químicas y microbiológicas, bajo condiciones de
almacenamiento controladas, durante el periodo de vida útil propuesto del
producto, en el envase que se propone circular en el mercado.
FASE LIQUIDA
Son de naturaleza química
Se deben a la naturaleza del medio (acuoso, oleoso), las características de los
componentes de la fórmula. Las fuentes de incompatibilidad son el pH, la
fuerza iónica y el grado de disociación. Las soluciones tienen un determinado
valor de pH (PH óptimo), en el cual si se produce cambio en el valor de este
también se modifica la fuerza iónico y la velocidad de degradación, algunos
componentes de la fórmula como son los estabilizantes (antioxidantes y
agentes reductores), los colorantes, los edulcorantes y aromatizantes, los tenso
activos y los agentes viscosantes también pueden producir inestabilidad.
FASE SÓLIDA
Se producen por causas físicas y las consecuencias se manifiestan en la
modificación de la disponibilidad biológica.
Un concepto general es que la velocidad de disolución y por lo tanto la
disponibilidad de un medicamento aumenta con la disminución del tamaño de
partícula, pero también es cierto que partículas muy finas pueden causar
incompatibilidades debido a que se presenta dificultad en la humectación,
aumento de la reactividad favoreciendo las reacciones de degradación como la
oxidación y la hidrólisis.
La actividad biológica depende de la forma cristalina. En los principios activos
que presentan polimorfismo algunas de sus formas cristalinas pueden originar
preparados inestables.
Las formas farmacéuticos ya sean granulados, comprimidos, polvos o cápsulas
deben disgregarse en partículas elementales rápidamente, al entrar en
contacto con los fluidos biológicos, esto depende de la porosidad y la
humectación.
INCOMPATIBILIDADES CON EL MATERIAL DE ENVASE
Los materiales de envase de los medicamentos pueden causar
incompatibilidades: así, en los tapones de goma usados en los productos
inyectables se ha comprobado que con el tiempo se presenta pérdida de
alguna de las sustancias agregadas como conservadores, al igual que la
extracción de algunos componentes de la goma hacia la fórmula.
Los recipientes plásticos son muy usados por la industria farmacéutica: se
utiliza el polietileno. Poliestireno, cloruro de polivinilo y polipropileno según las
necesidades de formulación
INCOMPATIBILIDADES TERAPÉUTICAS
Es la más grave de las incompatibilidades, varios factores influyen en la vida
biológica de un medicamento tales como tamaño de partícula, forma
farmacéutica, etc., y por ende en su disponibilidad.
En que radica la importancia de los factores que alterna la estabilidad de los
medicamentos Hay que controlar e identificar las situaciones que pueden hacer
que se pierda estabilidad en el medicamento, primero solo el principio activo y
luego con un líquido (solución, emulsión o suspensión). La degradación que
puede sufrir un medicamento está relacionada directamente con su naturaleza.
Los factores que afectan son: tiempo, luz, oxígeno, humedad, condiciones del
medio de la disolución como el pH, agitación, fuerza iónica. También pueden
influir las propias sustancias que acompañan al principio activo como el
excipiente o los aditivos. Las impurezas pueden ser catalizadores natos de la
degradación del principio activo, en este sentido indicar que toda sustancia
medicamentosa debe tener una pureza del 100%, es importante por tanto
conocer la pureza en base a la dosis de principio activo a utilizar. Los productos
de degradación además de tóxicos pueden actuar.
CLASIFICACION
Cambio físico.
Modificaciones es su aspecto (visual)
Cambio químico.
Modificaciones en su estructura atómica y/o molecular
Cambios Físicos (incompatibilidad Física): Temperatura Humedad Tiempo Luz
Agitación
Cambios Químicos (Incompatibilidad Química):
Estructurales
Con otras moléculas
Con el disolvente
Factores técnicos que propician Incompatibilidades
Desconocimiento del o los fármacos
Desconocimiento del diluyente
Desconocimiento de la mezcla
Aplicación de dosis excesivas
Vías alternativas
Tiempos
Confundir componentes
Omitir recomendaciones
Agregar a la mezcla elaborada otro componente terapéutico sin el conocimiento
de compatibilidad
Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas
Inestabilidad
Anulación del efecto farmacológico
Disminución del efecto farmacológico
Otras moléculas
Subproductos
Otros tamaños de partículas
Cambio de pH
Aumento de la osmolaridad
Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas? En el paciente.
Sin efecto terapéutico
Poco efecto terapéutico
Efectos secundarios
Interacciones medicamentosas
Reacciones adversas
Toxicidad
Flebitis
Formación de microtrombos
Complicaciones circulatorias
Complicaciones pulmonares
Reacciones de sensibilidad
Que generan las incompatibilidades fisicoquímicas gradualmente?
Incompatibilidad farmacéutica
Incompatibilidad farmacológica
Incompatibilidad fisiológica
ESTABILIDAD DE UN MEDICAMENTO
La estabilidad de un producto farmacéutico es la capacidad de una formulación
particular en un contenedor específico de permanecer dentro de sus
especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas y
toxicológicas. Puede definirse también como el tiempo que transcurre desde la
fecha de fabricación y envasado durante el cual la actividad química o biológica
no desciende de un nivel predeterminado de potencia fijada y sus
características físicas no se modifican apreciablemente o degeneran, este nivel
debe ser como mínimo del 90% de la potencia inicial.
Razones por las que no se puede discriminar la estabilidad:
Asegurar lo dicho en la definición anterior.
Medicamento no tenga efectos nocivos, no implica que sus productos de degradación no los tengan y puedan ser tóxicos o con efectos terapéuticos menores al deseado.
Razones de tipo legal, a todo medicamento se le exige unas condiciones de efectividad, potencia mientras estén en el mercado.
Tipos de inestabilidad: a) Física, debida a transiciones polimórficas, absorción
de agua, modificación del tamaño de partícula. b) Microbiológica,
contaminación debida a hongos o bacterias. c) Química, es muy importante y
más frecuente en preparaciones líquidas.
En la degradación física un fenómeno importante es la formación posible de
eutécticos, salvo que queramos que aparezcan, por regla general son un
problema, se da frecuentemente en preparaciones sólidas, detectándose
porque ha cambiado el aspecto y la consistencia de la forma, aparece una
masa pastosa dando la impresión que ha captado agua. Las sustancias
químicamente más sensibles a padecer este fenómeno son aquellas con
puntos de fusión bajos y con fuerzas intermoleculares débiles. Este fenómeno
se debe a que haya liberado agua de hidratación de alguno de los productos
que intervienen en la muestra, o por capitación de la humedad ambiental por
ser el material de naturaleza higroscópica e incluso porque la mezcla sea en si
eutéctica. En las dispersiones sólidas puede aparecer este fenómeno sobre
todo si se emplea manitol. Las soluciones a este problema: formular el principio
activo de otra forma, añadir algún absorbente como el carbonato de magnesio
o sales de calcio o recurrir al micro encapsulado.
DIRECTIVA TÉCNICA DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS Período de validez / periodo de vida útil: Tiempo durante el cual se espera que un producto permanezca dentro de las especificaciones aprobadas en el Registro Sanitario, si es almacenado bajo las condiciones definidas en su rotulado. El periodo de vida útil está estrechamente relacionado con las condiciones de almacenamiento señaladas. Período de validez comprobado: Es un período de vida útil establecido mediante datos obtenidos por estudios de estabilidad a largo plazo, hasta por el tiempo indicado en el rotulado del producto. El periodo de vida útil está sujeto a cambios que pueden ser solicitados por el titular del Registro Sanitario a la Autoridad Sanitaria, a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco (5) años. Periodo de validez tentativo: Es un periodo de vida útil establecido provisionalmente por un tiempo no mayor a dos (2) años, estimado por proyección de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuado en el producto terminado.
GENERALIDADES DE LA ESTABILIDAD
EFLORECENCIA
Es la pérdida de agua de cristalización, se pone de manifiesto cuando
disminuye la humedad relativa del ambiente.
En la lista de sustancias susceptibles de este problema hay sustancias
terapéuticas muy activas (citostáticos), en una misma dosis a igual peso, al
perder agua hay mayor riqueza de principio activo con lo cual aparece una
supra dosificación, aparece una dosificación errónea con efectos secundarios
imprevisibles.
Prevención: Controlar la humedad de los laboratorios, controlar la humedad
relativa así como la humedad del envase.
Hay sustancias de gran actividad terapéutica que lo pueden sufrir, la
ciclofosfamida, la sacarina sódica que es un edulcorante habitual en formas
orales; si está cristalizada no es eflorescente pero si está pulverizada puede
perder hasta 2/3 partes de su agua. El sulfato de morfina, la cafeína, sales de
hierro, los sulfatos, malatos, atropina, fumaratos, acetatos, sales de magnesio,
sales de Zn. Desconocer este riesgo supone un riesgo para el paciente
HIGROSCOPICIDAD
Fenómeno inverso a la eflorescencia, capta agua como consecuencia de que
haya una variación en la humedad de la atmósfera. La respuesta de las formas
medicamentosas es proporcional a la variación de humedad. Se presenta en
numerosas sustancias y muchas veces sin notarse.
Hay sustancias que se pueden disolver en el agua captada: sustancias
delicuescentes. La higroscopicidad puede desencadenar una inestabilidad
química por que el agua captada podría ser responsable de hidrólisis.
Se soluciona añadiendo a la formulación sustancias de caracter adsorbente o
en el envase (fondo o tapón) que pueden incluso ser indicadores de agua; de
esta forma la silica gel anhidra es azul si capta agua pasa a rojo. Con estas
sustancias hay posibilidad de infradosificación, aunque no tan importante esta
alteración de cara a la seguridad del paciente.
FOTOLABILIDAD Y TERMOLABILIDAD
Se refiere a aquellas sustancias sensibles a la luz y temperatura, hasta que no
se conozca su comportamiento debemos de partir que todas lo son, ambos son
factores desencadenantes de degradación.
La solución pasa por usar un envase adecuado así como un almacenamiento
correcto
ESTABILIDAD MICROBIOLÓGICA
Interesan las bacterias y hongos. Tiene que haber ausencia total de Escherichia Coli, Pseudomonas, Estafilococos, Salmonella. Como es difícil que no haya en las preparaciones algún tipo de microorganismo es necesaria la presencia de conservantes que inhiben o frenan el desarrollo bacteriano, usando para ello antisépticos y anti fúngicos.
Conservadores más usados:
Clorhexidina: usado sobre todo en colirios y en formas orales líquidas, sobre
todo en antiácidos, pH óptimo es de 6 a 8
Parabenes: Activos frente a Gram + y Gram -, la concentración de estos
conservadores es proporcional a su estabilidad, entre los más usados es el
metilparaben y propilparaben. El metilparaben se usa en concentraciones de
0,1-0,2% y el propilparaben en 0,01-0,02%. El rango de pH en que son activos
es de 2 a 6, siendo 4 el pH óptimo. Estas sustancias normalmente se degradan
en función del pH y la temperatura
Acido sórbico: actividad antimicrobiana óptima a pH 5, actúa frente a hongos
y levaduras, estable en forma cristalina pero se degrada en disolución, esta
degradación es independiente de la temperatura.
Propanodiol: se usa sinérgicamente con los para benes, en una concentración
del 5 al 10%
Etanol: no se puede utilizar en formas orales y nunca para niños o ancianos,
se usa en inyectables bebibles.
Ensayos de estabilidad
Se intentarán conseguir una serie de recomendaciones para mantener la
calidad del producto en lo relativo a su seguridad, efectividad y aceptación
durante el período de validez propuesto (hasta su fecha de caducidad). Este
tiempo abarca el almacenamiento, distribución, dispensación y el uso; todas
etapas deben estar previstas en el período de validez.
En la medida de lo posible conviene hacer todos los estudios de estabilidad,
pero por razones de tiempo se acortan los estudios a aquellos que puedan
influir en la estabilidad del medicamento, siempre que tengamos la seguridad
de que no hay otros que vayan a interferir en la degradación.
Hay ensayos físicos, químicos, microbiológicos y tóxicos, estos ensayos son
tanto cualitativos como cuantitativos. En todas las farmacopeas hay
monografías al respecto y límites de aceptación.
Los ensayos deben aplicarse al medicamento puro y a la forma de dosificación
final:
La estabilidad tecnológica de la forma farmacéutica
Estabilidad del excipiente
Estabilidad del principio activo en la formulación (sobre todo cuando la duración
del medicamento es larga, 3-5 años)
En la estabilidad del medicamento tiene mucho que ver la estabilidad del
excipiente. Es necesario conocer también el envasado y posibles interacciones,
ya que pueden aparecer incompatibilidades no previstas.
Modo de realizar los ensayos: Condiciones de almacenamiento: los medicamentos se degradan con dificultad, hace falta mucho tiempo Condiciones aceleradas: observamos los factores que influyen negativamente en el principio activo, hay que extrapolar las condiciones
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