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INMUNOSUPRESIÓN EN TRASPLANTE
Dr.Marcelo Nin
Centro Nefrología – Unidad de Trasplante Renal y Renopancréatico
INMUNOSUPRESION EN TRASPLANTE
IMPRESCINDIBLE PARA EL ÉXITO DEL TRASPLANTE
• TRASPLANTE SIN IS → 100 % DE RECHAZO AGUDO
• TRASPLANTE CON IS → > 90 % SOBREVIDA AL AÑO A
EFECTOS SECUNDARIOS DE INMUNOSUPRESORES
Efectos inmunes : Riesgo de infecciones oportunistasRiesgo de neoplasias
Efectos no inmunes :
Riesgo ECV (HTA, DM, dislipemia, anemia)
Nefro-toxicidad → IFTA → progresión ERC
Briganti E. N Engl J Med 2002
Causa de pérdidas de injertos renales
INMUNOSUPRESORES Y FACTORES DE RIESGO CV
Biopsia de Protocolo a los 12 Meses: Fibrosis Intersticial Atribuible a CyA
4%
13%
CREAT >2 mg%
NEOPLASIAS Y TRASPLANTE RENAL
Incidencia > 20-15 veces
población general :
•Piel no melanoma
•Sarcoma Kaposi
•Linfomas
•Rinón nativo
•Genito-urinario
Acción directa de fármacos (no ligados a efecto IS ) :
• Inducen expresión del factor TGF-beta 1, asociado a invasión y diseminación neoplásica.
Depresión sostenida del sistema inmune :
• Alteran componentes (“NK”) involucradas en vigilancia inmunológica y eliminación temprana de células neoplásica
• Favorece infecciones oportunistas por virus “Oncogénicos “
MECANISMOS DE ONCOGÉNESIS RELACIONADOSA LA INMUNOSUPRESIÓN
7 años de TR
IS de mantenimiento
Ingresa por cuadro
neurológico
Posible Toxoplasmosis
encefálica
Estimación de la Inmunosupresión
• Farmacocinética
• Farmacodinámia
• Efectos secundarios
• Monitorización de Ac contra antígenos HLA
• Monitorización de células T memoria efectoras – Técnica de Elispot IFN-alfa
ALORESPUESTA INMUNOLÓGICA
ALORECONOCIMIENTO ANTIGÉNICO
VIA DIRECTA VIA INDIRECTA
INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO
Intensidad de IS
Tiempo de evolución
MECANISMOS EFECTORES DEL LINFOCITO T
HISTOLOGIA DEL RECHAZO AGUDO CELULAR Y HUMORAL
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores en Trasplante Renal
Inhibidores de la calcineurina (CYA - Tacrolimus)
Antiproliferativos (AZA- MMF - MFS)
Inhibidores de la m-TOR(SRL-everolimus)
Esteroides
Inhibidores de la coestimulación (Belatacept)
Ac anti-linfocitos T (mono o policlonales - deplectivos o no deplectivos)
Rituximab – Bortezomib - Eculizimab
Uso racional de la Inmunosupresión
• Obtener tasas óptimas de RA
• Focalizarse en sobrevida a largo plazo, minimizando los factores de riesgo (CV – neoplasia-infección-nefrotoxicidad)
• Individualizar la IS en base a la dupla ( receptor – donante)
PAUTA ESTÁNDAR DE IS MANTENIMIENTO
• CORTICOIDES
• INHIBIDOR DE LA CALCINEURINA
• ANTIPROLIFERATIVO / INHIBIDOR DEL m-TOR
• Con / sin Inducción ( riesgo inmunológico, introducción tardía de ICN , minimización – suspensión esteroides)
EVOLUCIÓN DE LA IS EN USA
Induccion aumentó desde el 11 % en 1993 al 68 % en 2003
Globulina antitimocítica de conejo, basilixumab y
daclizumab más utilizados.
Tratamiento de Inducción
Inducción: administración de IS (biológicos) al inicio del
trasplante y por breve período de tiempo, para controlar
la respuesta inmune inicial frente al injerto.
Ampliamente utilizada ( > 80% de TR en España)
Asocia una reducción del RA precoz
Indicación: tipo de donante, tiempo de isquemia fría,
riesgo inmunológico del receptor, IS concomitante.
Historia de los Anticuerpos Anti-Linfocitarios
en Trasplante de Órganos Sólidos
• 1967- ALG equina – Starzl
• 1970s y 80s :ALG (diferentes animales, dosis, potencia y vías administración)
• Investigaciones orientadas a: prevención y tratamiento del rechazo renal, trasplante médula ósea , tratamiento de la anemia aplásica,etc
ALG equina (Minessota)- 1968
ATG equina (ATGAM) - 1980s
ATG conejo (Thymoglobulin)- 1984 UE y 1999 USA
ATG conejo -Fresenius
OKT3 (anti receptor CD3)
AntiCD 25 o anti Receptor IL-2 (Basiliximab)
AntiCD 52 (Campath)
ATG r son una fracción IgG purificada del suero de conejos que son
inmunizados con timocitos humanos. Por definición son anticuerpos
policlonales con una gran variedad de especificidades de anticuerpos:
Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1664–1667
Farmacología Clínica de la ATG r
Farmacología Clínica de la Timoglobulina
Acción principal inmunosupresora: deplección de LT (periférica,nódulos linfaticos y bazo)
Mecanismos de deplección :
• Lisis dependientes de complemento
• Opsonización y fagocitosis por macrófagos
• Inmunomodulación (apoptosis)
• Citotoxicidad por Linfocitos T dependientes de anticuerpos
Otras acciones de la ATG r
• Deplección sobre Linfocitos B
• Modulación inmune
• Expansión de células reguladoras (Tregs)
• Acción sobre moléculas adhesión e infiltración
leucocitaria (evitan lesiones de isquemia-reperfusion)
Eficacia Terapéutica del ATGr
“Existe amplia y variada evidencia sobre su uso y eficacia.”
• Rechazo agudo
• Inducción (alto riesgo – bajo riesgo)
• Minimización de anticalcineurinicos
• Minimización de corticoides
• Disminución daño por isquemia reperfusión.
Drugs 2009; 69 (11): 1483-1512
ATGr : dosis pre-
declampeo 1,5mg/kg,
luego dosis diarias hasta
el día 4 (completando
7,5mg/kg)
Dosis y Administración de la ATGr
• Datos derivados de estudios animales sugieren que deplección de
LT con ATGr es dosis dependiente, y óptima dosis para deplección
LT periféricos y en tejidos linfaticos es ± 6.4 mg/kg
• Esquema de dosis de ATGr varía en la práctica clínica, y óptima
dosis en pacientes bajo/alto riesgo no está determinada.
• Dosis entre 5 a 7 mg/kg (1.25 a 1.5 mg/kg por 4 a 5 días) parecería
asociarse con buena eficiencia y exelente seguridad.
• Inicio intraoperatorio / postoperatorio
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
Profármacos: deben unirse a receptor citoplasmático
- Cya A ciclofilina A
- TAC FKBP12
Mecanismo de acción similar y selectivo
- Inhiben una fosfatasa Ca y Calmodulina dependiente(Calcineurina) desfosforila FNTAc
- Impide su ingreso al núcleo y así alteran la expresión de diversos genes de citoquinas críticas (IL2, IL4, IFN-y TNFa)
- Cya facilita expresión TGF-beta (fibrosis intersticial y proliferación de células tumorales)
Este es el complejo IS
DIFERENCIAS EN EL PERFIL DE SEGURIDADDE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
CICLOSPORINA TACROLIMUS
+ DMPT + +
+ + Dislipemia +
+ + HTA +
+ Neuro toxicidad + +
+ GI + +
+ + Cosméticos +
+ BK virus + +
Cardiovascular Risk Factors and Estimated Risk for CAD Comparing Calcineurin Inhibitors in Renal
Transplantation Am J Transplant 2003
Conversion from Cyclosporine to Tacrolimus Improves Quality-of-Life Indices, Renal Graft Function and
Cardiovascular Risk Profiletz . Am J Transplant 2004
Interacciones medicamentosas de Inhibidores de la Calcineurina
(pero también de los Inhibidores m-TOR)
Aguda: - Funcional (sin hallazgos patológicos) precoz
-Tubulopatía (vacuolización isométrica, calcificación)
-Arteriolopatía (necrosis del endotelio y miocitos)
Crónica: -Vascular (hialinización arteriolar - capa muscular)
- Túbulo-intersticial (fibrosis y atrofia)
- Glomerular (glomerulosclerosis)
Mecanismos de Nefrotoxicidad
Aumenta expresión del TGF-Beta 1
Inhibición de secreción Endotelina y Oxido Nitrico
Problema mayor del Inhibidor de Calcineurina: Nefropatía
Hialinización de Arteriolas Compatible con Toxicidad por CyA/TAC
Vacuolización tubular isométrica en la toxicidad por CyA/TAC
HISTORIA DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO
Aislada en 1896 del hongo Penicillium y purificada en 1913.
Década del 90: inició uso en trasplante renal como profilaxis de RA.
Permitió minimización de ICN y suspensión de esteroides.
o A BLINDED, LONG-TERM, RANDOMIZED MULTICENTER STUDY OF MYCOPHENOLATE MOFETIL IN CADAVERIC RENAL TRANSPLANTATION: Results at Three Years.Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.Transplantation 1998.
o MYCOPHENOLATE MOFETIL IN RENAL TRANSPLANTATION: 3-YEAR RESULTS FROM THE PLACEBO-CONTROLLED TRIAL.European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group.Transplantation 1999.
o Mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation.US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group.AJKD 1999.
Menor incidencia de rechazo agudo a corto y mediano plazo
vs azatioprina , asociación con CYA + PRED
INHIBICION DE LA SINTESIS DE NOVO DE LAS PURINAS
LINFOCITOS T y B
FARMACOCINETICA DEL ACIDO MICOFENOLICO
Absorción: MMF - 90% absorción.
MFS soluble en PH neutro (intestino) - 93% absorción.
Distribución MPA: 99.9% en plasma.
MPA 97% unido Alb – 3% libre (activa)
Metabolismo: MPA es metabolizado vía glucorinidasión en UGT (hígado) a MPA-G (82% unido a Alb), glucoside y acyl-glucoride.
Excreción: 93% orina (87% MPA-G secreción tubular ) y 6% intestino.
Recirculación Entero-hepática: MPA-G vía bilis al intestino, hidrolizándose por acción glucurunidasa por bacterias de flora intestinal a MPA, reabsorbiéndose en colon.
FORMULACIONES DEL ACIDO MICOFENOLICO
Micofenolato (2,4 morpholinoethylester de MPA) prodroga del Acido Micofenólico(MMF X 0.739 = equivalencia del MPA)
Micofenolato mofetil: tabletas 250 y 500 mgsuspensión ( 200 mg/ml)formulación iv (MMF hidrochloride)
Micofenolato de sodio: tabletas 180 y 360 mg
MMF 1 gr (MPA 739 mg) = MFS 720 mg (MPA 720 mg)
Dosis recomendadas en trasplante renal:
Adultos: MMF 2 gr/día o MFS 1440 mg/día
Niños: 1200 mg/m2/díaBSA 1.25 – 1.5m2 : 1500 mg/díaBSA > 1.5 m2 : 2 gr/día
FARMACOCINETICA ( AUC 0-12) DEL MPA
Pico inicial en 1º hora y 2º pico a 4-8 horas
Recirculación E-H: 40 % ( 10 – 60%) del AUC
T(1/2) del MPA 9 - 17 horas
FARMACOCINETICA DEL MPA CON ANTICALCINEURINICOS
Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid Clin J Am Soc Nephrol 2:2007
50 % menor C min con CYA vs TAC
CYC: inhibe transportador de MPA-G en hepatocitos
EFECTOS ADVERSOS
• Leucopenia, anemia (asociados a > MPA AUC).
• Gastrointestinal, diarrea (irritación local).
• Infección (VHS, VHZ, CMV).
• No recomendado en gestación ni lactancia.
• Influencia en resultados: IS asociada, fx renal, cambios en PK MPA.
• Inconsistentes resultados sobre exposición y efectos adversos.
• AUC de MPA > 60 mg h/l incrementaría toxicidad.
Inhibidores de la mTOR
• Rapamicina/Sirolimus – Everolimus : antibióticos macrólidos producidos por actinomiceto
• SRL vida media 60 horas (dosis diaria )
• EVE vida media 22 horas (dosis cada 12 horas)
• Unen a inmunofilina citosol (FKBP) e inhiben a m-TOR (mammalian target of rapamycin) ,
inhibiéndo proliferación celular mediada por IL2/Recpt IL2
NUEVAS ESTRATEGIAS INMUNOSUPRESORAS
• AUSENCIA, ELIMINACIÓN DE ESTEROIDES
• AUSENCIA, MINIMIZACIÓN O ELIMINACIÓN DE ICN
• CONVERSIÓN A INHIBIDORES DE LA MTOR
Recomendaciones de IS
• Suspensión de esteroides (pacientes seleccionados , bajo tripe terapia con TAC) no incrementa tasa de RA ni empeora sobrevida del injerto, y si mejora perfil CV
• TAC mejor eficacia que CYA , en prevenir disfunción inmunológica precoz, incidencia de NCI a largo plazo es similar
• Individualizar el ICN acorde a perfil CV, mejora sobrevida del paciente tras el TR
• Retirada precoz de ICN (en pacientes seleccionados) , seguida de tratamiento con m-TOR más MMF, se asocia con menor incidencia de NCI, mejor función renal y mayor sobrevida del injerto.
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