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Interleuquina-6 e inflamación
IL-6: Introducción
• Miembro de la familia de citoquinas tipo IL-6
• Activa genes blanco involucrados en la diferenciación, sobrevida, apoptosis y proliferación1
• Polipéptido pequeño del grupo de las citoquinas2
• Ovillo de 4 hélices2
• Estructura estabilizada por puentes disulfuro intramoleculares2
1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20;2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.
IL-6: Múltiples fuentes y blancos
IL-6
Célula PC12
PCRFibrinógenoSAAetc.
Célula del mieloma
Célula mesangial
Hepatocito
Diferenciación de
células neurales
QueratinocitoCélula B
Producción de Ig
Célula T
Diferenciación
Célula B Célula T Queratinocitoepidérmico
Célula mesangial
Monocito Célula endotelialFibroblastoMacrófago Sinciciotrofoblasto
Megacariocito
Producción de
plaquetas
Osteoclasto
Activación
Célula progenitora hematopoyética
Formación de colonias
de células blásticas
de múltiples líneasNaka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242.
Proliferación
Activación de osteoclastos resorción ósea
Activación de células T
Inducción de moléculas de
adhesión
Células B
Hipergammaglobulinemia
Inducción de autoanticuerpos, FR
Diferenciación de monocitos a macrófagos
Hepatocitos
Producción de proteínas de fase aguda (por ej. PCR) y hepcidina
Maduración de megacariocitos
Trombocitosis
IL-6: Actividades biológicas
Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.
IL-6
señalización de IL-6: El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene varias subunidades
• Receptor de IL-6 expresado en membrana (mIL-6R)1
• Expresión restringida a unos pocos tipos de células2
• Glucoproteína 130 (gp130) subunidad de transducción de señales1
• Expresión ubícua3
1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314;2. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236;
3. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20.
mIL-6R
gp130
Señalización clásica de membrana
Señalización de IL-6: Trans-señalización vía el IL-6R soluble
• IL-6R soluble (sIL-6R) está formado por:
• Diseminación de mIL-6R
• Empalme alternativo de ARNm1,2
• El complejo IL-6/sIL-6R interactúa con la gp130 expresada en membrana induciendo señalización (trans-señalización)3
• El IL-6/sIL-6R activa a células que no expresan IL-6R en membrana3,4
Trans-señalización
sIL-6R
gp130
1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20;2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314;
3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253;4. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236.
Señalización de IL-6: señalización vía receptores expresados en membrana versus receptores solubles
mIL-6R
gp130
IL-6
Señalización clásica de membrana Trans-señalización
sIL-6R
gp130
IL-6
Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional
gp130
mIL-6R
IL-6
gp130
mIL-6R
IL-6
gp130
mIL-6R
IL-6
gp130
mIL-6R
IL-6
Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional
El hígado: La IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda
• La inflamación está generalmente acompañada de una reacción sistémica conocida como respuesta de fase aguda, la cual está caracterizada por una rápida alteración en los niveles de varias proteínas plasmáticas.
• IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda, incluyendo PCR
Gabay C and Kushner K. N Engl J Med 1999; 340:448–454.
Proteína C-reactiva
Amiloide A sérico
Haptoglobina
Fibrinógeno
AlbúminaTransferrina
0 7 14 21
0
100
200
300
400
500
600
700
30,000
30,100
C3
Tiempo después del estímulo inflamatorio (días)
Cam
bio
en
la
con
cen
trac
ión
de
pro
teín
as
de
pro
teín
as p
lasm
átic
as (
%)
El hígado: la IL-6 estimula la secreción de PCR in vitro por los hepatocitos
• La línea celular del hepatoma, HepG2, puede usarse como un modelo in vitro de hepatocitos humanos normales1
• IL-6 estimula la secreción de PCR de manera dependiente de dosis1
1. Depraetere S, et al. Agents Actions 1991; 34:369–375.
Control
50
0
100
150
200
1 2 3 4 51
Med
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e P
CR
(c
élu
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ng
/24
h/1
06 H
epG
2)
Tiempo (días)
IL-6 (2.5 ng/ml)
IL-6 (5 ng/ml)
IL-6 (10 ng/ml)
Metabolismo del hierro: La sobreproducción de IL-6 causa anemia
• El aumento de las concentraciones de IL-6 sérica se correlacionan con anemia en pacientes con AR1
• Las infusiones de IL-6 inducen anemia en modelo de ratas2
1. Voulgari P, et al. Clin Immunol 1999; 92:153–160;2. Jongen-lavrencic M, et al. Clin Exp Immunol 1996; 103:328–334.
6,8
3,9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Anémicos No anémicos
IL-6
sér
ica
(pg
/ml)
p=0,0001
Tiempo (días)
7
7,5
8
8,5
9
9,5
10
10,5
Hb
(m
mo
l/l)
0 5 10 15 20 25
Tratamiento**
* **p<0,01
ControlIL-6
La IL-6 causa anemia en inflamación crónica por inducción de la producción de hepcidina por los hepatocitos• La hepcidina inhibe:
• Liberación de hierro de los macrófagos (bloqueo retículoendotelial)1,2
• Absorción de hierro dietético (deficiencia de hierro)1,2
1. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; 2. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.
Macrófago liberación de hierro
Absorción intestinal de hierro
Inflamación
IL-6
Hepatocitos
Hepcidina
Macrófago
Metabolismo del hierro: la inhibición de la función del receptor de la IL-6 aumenta los niveles de hemoglobina
Hem
og
lob
ina
(g/d
l)
14
13
12
110
Tiempo (semanas)
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Control Inhibición de IL-6R
Smolen J, et al. Lancet 2008; 371:987–997.
TH1
Célula B
Efectos inmunes: la IL-6 juega un papel en la proliferación y diferenciación de células B
Célula B activada
IL-6 Producción de Ig
Diferenciación/proliferación
Células dendríticas
Rango de citoquinas incluyendo IL-6
Produce citoquinas
Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.
TH0
Célula plasmática
Efectos inmunes: El papel de la IL-6 en la diferenciación de células T colaboradoras (“helper”)
Enfermedad autoinmune
1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235;2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.
IFNγ
IL-12
IL-4
TGFβ
TGFβ
IL-6
TH0
TH2
Treg
TH17
TH1
Efectos inmunes: la IL-6 promueve la generación de células TH17 a expensas de las células Treg
Enfermedad autoinmune
Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.
IFNγ
TGFβ TGFβTH0
Treg TH17
Autotolerancia
–
–
++
IL-6
+
IL-6
–
Efectos inmunes: IL-6/sIL-6R contribuyen al reclutamiento de leucocitos en los sitios inflamatorios
• IL-6/sIL-6R aumentan el reclutamiento de leucocitos por:
• Producción activante de un subgrupo de quimoquinas por células endoteliales1
• Estimulación de la expresión de moléculas de adhesión1
• IL-6 apoya el reclutamiento de neutrófilos2
1. Romano M, et al. Immunity 1997; 6:315–325;2. Lally F, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3460–3469.
Neutrófilos adherentes
IL-6
(p
g/m
L)
4.000
2.000
00 20 40 60 80
r2=0,774
p<0,01
Metabolismo óseo: la inhibición de la función de la IL-6 puede prevenir las anomalías óseas en ratones
• Los ratones transgénicos con niveles elevados de IL-6 desde el nacimiento tienen una menor tasa de crecimiento
• Los ratones adultos son 30–50% más pequeños que los controles de la misma camada1
• La IL-6 reduce los niveles de la hormona de crecimiento IGF-I1
• La neutralización de la IL-6 corrige el defecto de crecimiento2
• Estos datos sugieren que la IL-6 desempeña un rol importante en el fracaso del crecimiento en niños con enfermedades inflamatorias crónicas
• Por ejemplo, artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) 1. De Benedetti F, et al. Horm Res 2002; 58:24–27;
2. De Benedetti F, et al. J Immunol 2001; 166:4334–4340.
Metabolismo óseo: la inhibición de la función de IL-6 puede prevenir la pérdida de hueso en ratones
• Los ratones deficientes en IL-6 están protegidos de la pérdida de hueso causada por depleción de estrógenos
Cam
bio
en
el
volu
men
óse
o (
%)
Tipo salvaje Deficiente en IL-6
p<0,05
–60
–50
–40
–30
–20
–10
0
Poli V, et al. EMBO 1994; 13:1189–1196.
0 5
*
10
*
20
*
40
*
Metabolismo óseo: IL-6 induce destrucción articular local a través de la activación de osteoclastos
• La formación de células tipo osteoclastos in vitro es inducida por IL-6 y sIL-6R1
• El líquido sinovial de pacientes con AR puede inducir la formación de células tipo osteoclastos in vitro1
• Efecto bloqueado por neutralización de la señalización del IL-6R
• La IL-6 puede inducir formación de osteoclastos en células CMSP in vitro2
1. Kotake S, et al. J Bone Miner Res 1996; 11:88–95;2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.
0
50
100
150
Med
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po
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hIL-6 (ng/ml)
200
*p<0,05
Pannus: La IL-6 puede contribuir a la destrucción articular por estimulación de la producción de VEGF• IL-6 estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de las
células sinoviales
• Los elevados niveles séricos de VEGF en AR se normalizaron por la inhibición de IL-6R
16
12
8
4
0
Med
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e V
EG
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(x10
2 p
g/m
l)
– – + + + +IL-6/sIL-6R
– + + + + +IL-1
– + + + + +TNF-– – –Inhibidores IL-6R IL-1R TNF-
Nakahara H, et al. Arthritis Rheum 2003; 8:15221–1529.
Metabolismo óseo: IL-6 y osteoporosis sistémica
• La osteoporosis se caracteriza por la disminución de la masa ósea y la disrupción de la arquitectura ósea1
• Se asocia con mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas
• Los estrógenos cumplen un papel protector
• Vinculación a IL-61
• Los niveles séricos de IL-6 predicen la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas
• El incremento en sIL-6R luego de la ooforectomía puede ser evitado mediante el tratamiento con estrógenos
• La terapia de reemplazo hormonal disminuye los niveles séricos de sIL-6R en mujeres posmenopaúsicas
• La osteoporosis es una característica común de las enfermedades inflamatorias tales como la AR y la AIJs 2
1. Carlsten H, et al. Immunol Rev 2005; 208:194–206;2. Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 2):S4.
Eventos cardiovasculares (EC): fuerte asociación entre inflamación sistémica y ECV
• Los niveles de mediadores inflamatorios (reactantes de fase aguda) son mayores en pacientes con coronariopatías (EC)1,2
• Los pacientes con enfermedades inflamatorias, tales como la AR, experimentan una tasa marcadamente alta de ECV y mayor mortalidad CV.3,4
• En la AR activa, la mayoría de las muertes CV se deben a aterosclerosis acelerada4
1. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583;2. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5;
3. Del Rincon I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745;4. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82.
EC= Coronariopatía CV= CardiovascularECV= Enfermedad cardiovascular
Eventos CV: la IL-6 está implicada en el desarrollo de coronariopatías (EC)
• La IL-6 es el inductor dominante de la PCR1 la cual estimula a los macrófagos para producir factor tisular– un pro-coagulante encontrado en las placas ateroscleróticas2
• La IL-6 induce trombocitosis3
• Los niveles de IL-6 predicen los resultados luego de la internación por angina inestable3
1. Biasucci LM, et al. Circulation 1999; 99:2079–2084;2. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82;
3. Choy E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415.
Resultados de acuerdo a los niveles de IL-6 48 horas después de la
internación por angina inestable
0
20
40
60
80
Buenos resultados
Angina refractaria
IAM y muerte
IL-6
(p
g/l
)
IAM = infarto agudo de miocardio
Eventos cardiovasculares: IL-6 y metabolismo lipídico
• La IL-6 incrementa el nivel de triglicéridos durante la inflamación (hipertrigliceridemia)
• La IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipolisis del tejido adiposo
• Los elevados niveles de VLDl de origen hepático son característicos durante la inflamación
• El metabolismo del colesterol está alterado por la IL-6 durante la inflamación
• El colesterol total sérico está disminuido
• La IL-6 incrementa la síntesis de colesterol pero disminuye su secreción
Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196.VLDL=Lipoproteína de muy baja densidad
Eventos cardiovasculares: contribución de la IL-6 al riesgo cardiovascular
• La IL-6 disminuye el colesterol total por reducción de los niveles de HDL y de LDL.1 Los estudios sugieren que
• La disminución de HDL cardioprotectora es más pronunciada que la reducción de LDL y el colesterol2
• Las altas concentraciones de HDL están asociadas con una reducción significativa de los niveles de IL-63
• La IL-6, por lo tanto, puede elevar el riesgo CV por alteración de las tasas de
• ApoB:ApoA
• Colesterol total:HDL
• HDL:LDL
• La IL-6 reduce también la actividad de la lipoproteínlipasa en el tejido adiposo, produciendo elevados niveles de triglicéridos circulantes2
1. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196;2. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583;
3. Popa C, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:303–305.HDL = Lipoproteína de alta densidad LDL = Lipoproteína de baja densidad
IL-6 y trastornos inflamatorios: enfermedad de Castleman
• Trastornos linfoproliferativos raros y atípicos1
• Caracterizados por linfadenopatía sistémica
• La IL-6 desregulada está implicada en la patogénesis de la enfermedad
• En la enfermedad de Castleman, la IL-6 es producida por células presentes en los ganglios linfáticos y estimula el crecimiento de los ganglios linfáticos2
• Muchas afecciones sistémicas pueden atribuirse a la IL-61
• Pérdida del apetito
• Pérdida de peso
• Sudoración nocturna
• Decaimiento 1. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632;
2. Yoshizaki K, et al. Blood 1989; 74:1360–1367.
0
5
10
15
20
25
Inicial 4 meses 1 año
Eje
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IL-6 y trastornos inflamatorios: la inhibición del IL-6R es efectiva en la enfermedad de Castleman
Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632.
IL-6 en AR: Elevados niveles de IL-6 y de sIL-6R se correlacionan con actividad de la enfermedad
• Los elevados niveles séricos de IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la etapa de la enfermedad en la AR1
• La IL-6 está asociada con aumento del factor reumatoideo2
• El sIL-6R se correlaciona con infiltración leucocitaria2
• IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la gravedad de la destrucción articular2
1. Robak T, et al. Mediators Inflamm 1998; 7:347–353;2. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253.
Co
nce
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/ml)
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L-6
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Etapa 1/2
Etapa 3
Etapa 4
Controles
sanos
sIL-6RIL-6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
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30
35
40
45
50
55
60
IL-6 en AR: Correlación de la disminución de la IL-6 con la actividad de la enfermedad durante el tratamiento con DMAR
Straub RH, et al. Br J Rheumatol 1997; 36:1298–1303.
0–10–20 10 20 30 40 50 60
Disminución de la IL-6 (pg/ml)
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RRank=0,7608
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RRank=0,6561
p<0,005–1
–2
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1
2
3
4
5
Disminución de la IL-6 (pg/ml)
IL-6 en AR: Panorama de los efectos articulares y sistémicos
• Efectos articulares• La IL-6 induce producción de VEGF, que contribuye a la
formación de pannus
• Maduración y activación de osteoclastos estimulada por IL-6
• La IL-6 media también el impacto de la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario
• Efectos sistémicos • La IL-6 es el principal estimulador de las proteínas de fase aguda
en el hígado e induce proliferación hepatocítica
• Se ha demostrado la clara asociación entre IL-6 y la anemia de las enfermedades inflamatorias
• IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipólisis en tejido adiposo
IL-6 en AR: efectos articulares
IL-6
Sinoviocitos
Células endoteliales
VEGF
Formación delpannus
Resorción ósea por activación de osteoclastos
Destrucción articular
Reclutamiento leucocitario
Inflamación crónica
IL-6 en AR: efectos sistémicos
La respuesta defase aguda
Anemia
Hígado
Proteínas defase aguda
Producción de Hepcidina
OsteoporosisSistémica Alteraciones en
el metabolismo lipídico
IL-6
IL-6: un amplio rango de actividades biológicas
• La IL-6 es una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas
• La señalización puede ocurrir vía un receptor expresado en membrana o un receptor soluble (trans-señalización)
• La IL-6 modula numerosos procesos incluyendo la respuesta de fase aguda por el hígado, el metabolismo del hierro, la hematopoyesis, el metabolismo óseo y la enfermedad cardiovascular
• La IL-6 también juega un papel significativo en enfermedades inflamatorias tales como la AR
• La desregulación está implicada en la patogénesis de la destrucción articular local y las manifestaciones sistémicas
IL-6: Resumen
• Papel clave en la regulación de los factores inmunológicos que participan en la fisiopatología de la AR:
• Células T, células B, osteoclastos
• Puede perpetuar la respuesta autoinmune en la AR a través de la activación de TH17
• Es la citoquina más abundante en la articulación
• Contribuye a la formación del pannus a través del efecto angiogénico mediado por VEGF
• Induce erosión ósea a través de la activación de osteoclastos
• Media la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario
• Media efectos sistémicos
Palabras clave
• Respuesta de fase aguda
• Anemia
• Articular
• Aterosclerosis
• Célula B
• Hueso
• Cardiovascular
• Enfermedad de Castleman
• Colesterol
• Coronariopatía
• GP130
• Hemoglobina
• Hepcidina
• IL-6R
• Inflamación
• Articulación
• Lípido
• mIL-6R
• Osteoporosis
• sIL-6
• señalización
• Sistémico
• Trans-señalización
• Célula T
• VEGF
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