Introdução aos aspectos éticos e prescrição racional de ATB ......1 comprimido de 300 mg por...

Introdução aos aspectos éticos e prescrição racional de ATB Princípios gerais do uso de Antibióticos Betalactâmicos: Penicilinas e Inibidores da β-Lactamase Betalactâmicos: Cefalosporinas/ Carbapenemas

Sulfas e Trimetoprima. Nitrofurantoína. Fosfomicina. Quinolonas Tetraciclinas. Macrolídeos Aminoglicosídeos. Cloranfenicol Antiparasitários: antiprotozoários e anti-helmínticos Estudo de Antibióticos com base em casos clínicos “EXERCÍCIO INTERESSANTE” (prova)

Referências Bibliográficas – Livros de Farmacologia:

Farmacologia Clínica. Fuchs, F.D.; Wannmacher, L. Editora Guanabara Koogan,

As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Goodman & Gilman. McGraw-Hill

Interamericana do Brasil Ltda.

Farmacologia. Rang, H.P, Dale, M.M. Editora Guanabara Koogan,

Farmacologia Básica e Clínica. Katzung, B.G. Editora Guanabara Koogan.

Farmacologia. Silva, P. Editora Guanabara Koogan.

Manual de antibióticos. Prof Walter Tavares e colaboradores.

Macrolídeos Objetivo deste material didático é promover uma introdução ao estudo de farmacologia, motivar a leitura do tema em livros textos e diretrizes.

Busca contribuir para que o(a) futuro(a) prescritor(a) esteja atento(a) aos critérios da prescrição racional de medicamentos, alicerçado em bases técnicas e éticas.

Solicitamos o envio de sugestões e correções para o aprimoramento do material para larb@vm.uff.br

Universidade Federal Fluminense

Farmacologia dos Antibióticos

Prof. Luiz Antonio Ranzeiro de Bragança

Macrolídeos Histórico

Mecanismo de Ação

Mecanismo de Resistência

Farmacocinética

Usos Terapêuticos

Reações Adversas

Interações Farmacológicas

Universidade Federal Fluminense

Módulo de Farmacologia dos Antibióticos

Prof. Luiz Bragança

Macrolídeos - História e Origem

1952. amostra do solo das Filipinas obteve o fungo Streptomyces erythreus ► Eritromicina, por McGuire e col.

a partir de surgem derivados semi-sintéticos

Roxi - 1983

Clari- Alvarez-Elcoro e Enzler. 1984

Azi - tromicina 1986

Teli – tromicina 2004

www.uff.br/farmaciauniversitaria/index.php/medicamentos

4. ANTIBIÓTICOS, QUIMIOTERÁPICOS E ANTIFÚNGICOS.

Aciclovir 200 , 400 mg. (M)

Albendazol 400 mg. (I)

Amoxicilina 500 mg. comp.; 250 mg/5 ml. suspensão (I)

Azitromicina 250 mg. (I)

Cefalexina 500 mg. comp. (I)

Cetoconazol 200 mg. (I)

Ciprofloxacin 250 mg. (I)

Claritromicina 250 mg. (I)

Fluconazol 150 mg. (I)

Itraconazol 100 mg (I)

Ivermectina 6mg (I)

Levofloxacino 250 mg. (I)

Mebendazol 100 mg. comp. (I); 2% suspensão (I)

Metronidazol 250 mg.comp.; 10% gel vaginal; 4% suspensão (I)

Neomicina + bacitracina creme (I)

Norfloxacino 400 mg. (I)

Nistatina creme vaginal (I)

Sulf. + Trimetoprim comp.; suspensão (I)

Sulfadiazina 500 mg. (I)

Cloranfenicol

clindamicina

Macrolídeos - Mecanismo de Ação

São agentes bacteriostáticos;

inibem a síntese de proteínas através de sua

ligação reversível à subunidade ribossômica 50S de microrganismos sensíveis.

A atividade antimicrobiana ↑em pH alcalino.

A eritromicina acumula-se 100x mais em gram +

inibem a síntese de proteínas

na sub-unidade 50S

Macrolídeos - Mecanismo de Ação

Macrolídeos - Mecanismos de Resistência

2. Bomba de efluxo ativo (ORSA, estreptococos do

grupo A e pneumococo).

3. Hidrólise dos macrolídeos por esterases sintetizadas por enterobactérias.

1. Mutações cromossômicas que alteram a proteína

ribossômica 50S (Bacillus subtilis, Campylobacter spp. e

nos cocos gram +) induzida ou constitutiva, com

redução de ligação do ATB (proteção

ribossômica). Ação de uma metilase que modifica o alvo

(adenina no RNA 23S).

Macrolídeos - Mecanismos de Resistência

• Bacilos gram negativos pertencentes às

enterobactérias e os não fermentadores são

naturalmente resistentes aos macrolídeos por não

serem permeáveis a estes ATBs.

Existe resistência cruzada entre os macrolídeos

e às vezes com clindamicina e lincomicina.

A resistência entre estafilococos é variável, já sendo descrita em 50% das amostras.

Pneumococos começam a gerar resistência.

Eritromicina - Estrutura Química:

Eritromicina - Espectro de Ação:

● Cocos Gram + aeróbios (estafilo e estrepto), clostrídios, corinebactérias e bacilos.

● Gram - (N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenza)

● Espiroquetas: leptospiras e treponemas

● actinomicetos, Chlamydia sp.

● gastroenterite por Campylobacter,

M. pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Vibrio cholerae,

Legionella, Entamoeba histolytica e micobactérias

atípicas.

Eritromicina - Espectro de Ação:

Na Philadelfia, verão de 1976, Legionários americanos reunidos para uma convenção desenvolveram um tipo misterioso de pneumonia. O surto ocorreu num hotel onde 150 hóspedes e 32 visitantes contraíram a doença.

A chamada “doença dos Legionários” causou 29 mortes. Exames convencionais de escarro, culturas e amostras de necrópsia não revelaram nenhum patógeno conhecido. Chegam a suspeitar de gases venenosos, suprimentos e água contaminados, terrorismo e vírus mortíferos.

Princípios de Farmacologia, 2008. GOLAN, D.E. e col. Ed. Guanabara Koogan, pg.547

Muitos meses depois equipes do Centers of Disease Control and Prevention, identificaram a bactéria gram negativa aeróbica casual (Legionella pneumophila).

Os casos tratados com eritromicina e tetraciclina apresentaram melhores desfechos do que os tratados com outros fármacos.

Eritromicina - Espectro de Ação:

● coqueluche (5-7 dias),

Não modifica o curso da doença (sintomas são causados pela toxina) mas diminui a infecciosidade dos portadores (Fucs, 2004).

com a vacina pertussis, permitiu controlar, mas não erradicar. A morbidade e a

mortalidade decresceram consideravelmente.

Corticosteróides e beta-2-agonistas adrenérgicos podem reduzir os paroxismos de tosse.

Antibacterianos:

estolato de eritromicina tanto tratamento como profilaxia dos contatos, parecendo

superior aos outros ésteres porque atinge maiores níveis séricos, nas mesmas doses.

Claritromicina e azitromicina mostram-se superiores.

Cotrimoxazol é uma alternativa para intolerantes. (OPAS, 2006)

Eritromicina :

outros efeitos:

Atividade pró-cinética, uso em alguns casos de gastroparesia. (via receptor de motilina)

Postula-se efeito antiinflamatório - casos de panbronquiolite no Japão.

Eritromicina - Farmacocinética Absorção:

Incompleta porém adequada no intestino delgado superior.

Inativada por ácidos gástricos (comp. revestimento entérico)

Ésteres (estearato, estolato e etilsuccinato) melhoram a

estabilidade em ácido e facilitam a absorção.

Distribuição: Rápida por todos os tecidos, exceto cérebro e LCR. Não atravessa a BHE! Liga-se de 70-80% a proteínas, pode chegar a 96%. Atravessa a barreira placentária e também ao leite materno.

Eritromicina - Farmacocinética

Eliminação: t 1/2 de eliminação é de cerca de 1,6 horas.

É excretada na forma ativa pela bile.

Eritromicina – Efeito Colateral particular

Hepatite colestática pelo estolato: É o efeito colateral mais importante.

Surge após 10 a 20 dias de tratamento

Caracteriza-se por início súbito de náuseas, vômitos e cólicas abdominais. Com freqüência a dor simula

colecistite aguda, com falso abdome agudo!

Logo segue a icterícia, febre, leucocitose, eosinofilia e aumento de transaminases.

A biópsia hepática revela lesão colestática.

As manifestações desaparecem, em geral, dentro de poucos dias após suspensão.

“A maravilhosa disposição e harmonia do universo

só pode ter tido origem segundo o plano de um Ser

que tudo sabe e tudo pode. Isto fica sendo a minha

última e mais elevada descoberta”.

Isaac Newton (1642-1727) fundador da física clássica e descobridor da lei da gravidade

Claritromicina - Estrutura Química:

Claritromicina - Espectro de Ação

● Infecções de VAS e VAI: faringites,

amigdalites, sinusites, otite média, bronquite aguda

e crônica agudizada, (bronco)pneumonias.

● Haemophilus influenza. ● bom para: Moraxella catarrhalis, Chlamydia

pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae.

● piodermites: impetigo, furunculose e celulites,

habitualmente causadas por estafilo e estrepto.

Walter Tavares, 2002

Claritro: 250 a 500 mg, 12/12 horas. mínimo 7 dias.

sinusites = 10 -14 dias

Claritromicina - Espectro de Ação

● Mais potente contra cepas de estreptococos e

estafilococos sensíveis à eritromicina.

Helicobacter pylori,

Toxoplasma gondii, alternativa pra sulfa em SIDA,

associada com pirimetamina.

M. avium (associada com etambutol e ofloxa ou

ciprofloxacina) e M. leprae.

Walter Tavares, 2002

Claritromicina - Farmacocinética

Absorção

Rápida pelo TGI após sua administração oral.

Rápido metabolismo de 1ª passagem biodisponibilidade: cerca de 50%.

Alimento não interfere.

Distribuição

Ampla, por todo o organismo, Claritro e seu metabólito ativo.

Atingem concentrações intracelulares elevadas.

cerca de 40 a 70% ligam-se proteínas plasmáticas.

Claritromicina - Farmacocinética

Metabolização

Fígado, em vários metabólitos, um é ativo (14-

hidroxi-CL). Possibilidade de interações !

Eliminação

Predomina via renal. ajuste de dose na IRC.

Hepatopatas: uso sem ajuste de dose

t 1/2 :

claritromicina 3-7 horas uso 2x/dia.

14-hidroxiclaritromicina 5-9 horas.

http://www.consultaremedios.com.br - set 2010

CLARITROMICINA

www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/07_sec3_comp4.pdf 2007

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Azitromicina - Estrutura Química:

Azitromicina - Espectro de Ação

● Em geral, é menos ativa que a eritromicina contra

Gram + (estreptococos e enterococos).

● É ligeiramente mais ativa do que a eritromicina e que a claritromicina contra H. influenzae e Campylobacter spp.

● É muito ativa contra M. catarrhalis, Chlamydia spp., M. pneumoniae, Fusobacterium spp. e N.gonorrhaeae.

● M. avium, T. gondii, E. coli, Salmonella, Shigella e Yersinia.

Azitromicina Farmacocinética Absorção

Rápida oral. Biodisponibilidade 40%.

Antiácidos (hidróxido de alumínio e magnésio)

diminuem as [ ]s séricas máximas.

Não deve ser usada com alimento. 43% de redução.

comprimidos revestidos parecem oferecer melhor abs que capsula

Distribuição

Ampla por todo o organismo, exceto no LCR.

Altas concentrações no interior das células. Preferencial em macrófagos, PMN, monócitos e fibroblastos

A ligação a proteínas plasmáticas de 30 a 50%.

Azitromicina - Farmacocinética

Metabolismo pouco, hepático metabólitos inativos.

Eliminação

72% forma ativa. Principal: hepática & mucosa intestinal, 50% da dose

absorvida.

Urinária é lenta. Só cerca de 6 %.

t ½ de eliminação de 40-68 horas, devido aos extensos seqüestro e ligação teciduais.

Azitromicina - Usos Terapêuticos

Uretrite não-gonocócica: Chlamydia trachomatis Azitromicina 1g em dose única. Obs: A administração de 2g em dose única mostra-se eficaz no

tratamento da gonorréia mas não é rotineiramente recomendada.

Usos semelhantes à claritro, incluindo infecções

respiratórias e dermatológicas;

sífilis primária e secundária;

cancróide (H. ducreyi);

doença de Lyme;

micobactérias atípicas; febre tifóide não complicada. W. Tavares, 2002

Azitromicina - Usos Terapêuticos

GONORREIA - DOENCAS INFECCIOSAS E PARASITARIAS

Secretaria de Vigilancia em Saude / MS

_______ ___

Rev Panam Infectol 2009;11(3):49-65.

Guidelines (argentino) para o tratamento de infecções de pele – Parte I

Rev Panam Infectol 2009;11(3):49-65.

Guideline para o tratamento de infecções de pele – Parte I

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Doença dos Legionários:

Legionella pneumophila

500mg VO 1vez ao dia durante 10 a 14 dias.

Infecções pulmonares:

alternativa valiosa para pneumonias.

Azitromicina - Usos Terapêuticos

_____

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_____

Alguns Serviços organizam protocolos para atendimento dos pacientes. Exemplo de

RECOMENDAÇÃO PARA USO DE ANTIMICROBIANO EM INFECÇÕES

COMUNITÁRIAS. 2010

“Na RSA em adultos e crianças,

os agentes etiológicos mais

comuns, correspondendo a mais

de 70% dos casos, são o

Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos

frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta

hemolytic. O tratamento antimicrobiano

deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e

Haemophilus influenzae.”

Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites

http://www.rborl.org.br /

A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e

evolução do quadro clínico.

“Na RSA em adultos e crianças,

os agentes etiológicos mais

comuns, correspondendo a mais

de 70% dos casos, são o

Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos

frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta

hemolytic. O tratamento antimicrobiano

deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e

Haemophilus influenzae.”

Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites

http://www.rborl.org.br /

A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e

evolução do quadro clínico.

“Na RSA em adultos e crianças,

os agentes etiológicos mais

comuns, correspondendo a mais

de 70% dos casos, são o

Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae; menos

frequentes a Moraxella catarrhalis, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus beta

hemolytic. O tratamento antimicrobiano

deve, portanto, obrigatoriamente ser eficaz contra o pneumococo e

Haemophilus influenzae.”

Revista Brasileira de Otorrinolaringologia - Diretrizes Brasileiras de Rinossinusites

http://www.rborl.org.br /

A duração do tratamento recomendado é de 10 a 14 dias, dependendo da gravidade e

evolução do quadro clínico.

roxitromicina RULID e ROTRAM 300mg.

espectro antibacteriano (são habitualmente sensíveis):

Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter;

Chlamydia trachomatis e psittaci; Clostridium; Corynebacterium

diphteriae; Gardnerella vaginalis; Gonococcus; Legionella

pneumophila; Listeria monocytogenes; Meningococcus; Mycoplasma

pneumoniae; Pasteurella multocida; Pneumococcus; Streptococcus A;

Streptococcus agalactiae; Streptococcus mitis, sanguis, viridans.

Espécies variavelmente sensíveis: Bacteroides fragilis; Haemophilus

influenzae; Staphylococcus aureus; Vibrio cholerae.

Espécies resistentes: enterobacteriaceae; Pseudomonas.

RULID e ROTRAM 300mg

Posologia e Administração

1 comprimido de 300 mg por dia em 1 única dose em

jejum ou, de preferência, antes das refeições,

durante 11 dias, ou a critério médico.

Superdosagem: no cão, após administração oral de 1 dose única de 2.000

mg/kg, foram observados: vômitos abundantes, diarréia, apatia e diminuição

da atividade motora.

Em caso de superdosagem proceder à lavagem gástrica e tratamento

sintomático. Não existe antídoto específico.

roxitromicina

Roxitromicina - precauções

não é recomendado o uso em caso de insuficiência hepática. Se necessária, acompanhar de testes hepáticos regulares e, eventualmente, de uma

redução de posologia.

A eliminação renal da molécula ativa é pequena, o que permite

manter a posologia em caso de insuficiência renal.

Idosos: meia-vida é alongada mas não é necessário modificar a

posologia.

Gravidez: os resultados de estudos realizados em animais não

evidenciaram efeitos teratogênicos. Na ausência de dados clínicos,

estes resultados experimentais não permitem prever malformações

na espécie humana.

Aleitamento: a passagem para o leite materno é fraca.

roxitromicina Reações adversas

manifestações digestivas: náuseas, vômitos, epigastralgias, diarréia.

Manifestações cutâneas de natureza alérgica.

Aumento transitório possível das transaminases, podendo evoluir para

hepatite colestática.

Contra-indicações

alergia a macrolídeos, uso concomitante de alcalóides de ergot.

Indicações

notadamente em ORL, pneumologia, dermatologia;

em infecções genitais, exceto as causadas por gonococos;

na profilaxia da meningite meningocócica em contactantes.

Apresentação

caixa com 5 e 10 comprimidos revestidos.

Telitromicina

Mecanismo de Ação

É um KETOLÍDEO

Ligação ao ribossomo 10x mais potente que os macrolídeos

NÃO promove resistência a macrolídeos e lincosaminas.

Potência maior contra estrepto, pneumococo, hemófilos, legionela, clamidia, M. catarrhalis e M. pneumoniae.

COLATERAIS:

TGI;

arritmias (prolonga intervalo QT);

hepatotoxicidade (cuidados com estatinas, antifúngicos etc.)

Atualização terapêutica, 2007.

www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/07_sec3_comp4.pdf 2007

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______________________

Telitromicina Farmacocinética

Absorção

Biodisponibilidade 50%.

Distribuição

Ampla. Altas concentrações no interior das células. Preferencial em macrófagos, PMN ...

A ligação a proteínas plasmáticas de 60 a 70%.

Metabolismo hepático metabólitos inativos.

Eliminação

Principal: fecal, 76% da dose absorvida.

Urinária: pouca.

Doença úlcero-péptica - infecção por Helicobacter

pylori. Consenso de Maastricht:

Omeprazol 20mg 1 vez ao dia

Clari-tromicina 500mg 2 vezes/dia

ou Azi- 500mg 1 vez/dia

Amoxicilina 500mg 3 vezes/dia durante 7- 14 dias

1000mg 2 vezes/dia

Macrolídeos - Usos Terapêuticos

Uso Profilático

alternativa eficaz na profilaxia da Febre Reumática

em caso de hipersensibilidade à penicilina.

Alternativa para as penicilinas –

Febre reumática

Arq Bras Cardiol 2009; 93(3 supl.4): 1-18

Febre reumática

Arq Bras Cardiol 2009; 93(3 supl.4): 1-18

Etiologia

Patógenos mais comuns em PAC, em ordem decrescente:

Patógenos atípicos:

Mycoplasma pneumoniae

Legionella pneumophila

Chlamydophila pneumoniae = Chlamydia pneumoniae

Influenza A e B

J. Pneumologia vol.26 no.1 São Paulo Jan./Feb. 2000

Algorítimo básico para o tratamento

2009 Diretrizes brasileiras para pneumonia adquirida

...na pneumologia

HEALY, 2007]

...na pneumologia

J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

...na pneumologia

J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

...na pneumologia

J Bras Pneumol. 2012;38(6):786-796

Macrolídeos como antiinflamatórios

Atingem altas concentrações no interior de células

inflamatórias

Inibem a produção de citocinas pro-inflamatórias e aumentam

a secreção de citocinas anti-inflamatórias

Reduzem a inflamação neutrofílica (diminui a migração para os

tecidos)

Aumentam a apoptose de linfócitos ativados

Reduzem a broncoconstrição pela diminuição da

hiperreatividade devido à histamina

Interferem na produção de biofilme da P. aeruginosa

Macrolídeos

Efeitos Adversos

Macrolídeos - Efeitos Adversos

Febre, eosinofilia e erupções cutâneas, podem

ocorrer isoladamente ou em combinação.

Hepatite colestática (ESTOLATO de

eritromicina e roxitromicina).

Clari e Azitromicina são melhor toleradas e

causam menos efeitos adversos que a eritro.

Macrolídeos - Efeitos Adversos

Superinfecção por Candida sp.

hipersensibilidade

Colite pseudomembranosa (Clostridium difficile).

CLARITRO: rara trombocitopenia, taquicardia

ventricular e psicose maníaca aguda. (W. Tavares, 2002)

Algumas gestantes utilizaram e não se observaram alterações nos

RN. Claritro em animais = alteração no ACV, retardo do

crescimento fetal.

Perda auditiva dose dependente com AZI e CLARITO

em M. avium.(Penildon, 2002) ERITRO em idosos (transitória).

Necrose hepática fulminante (rara, telitromicina) (2014, GOLAN)

Macrolídeos - Interações Medicamentosas

A eritromicina potencializa os efeitos de:

astemizol, carbamazepina, glicocorticóides,

ciclosporina, digoxina; alcalóides do esporão do

centeio, terfenadina, teofilina, valproato e

warfarina.

Mecanismo provável: interferir no metabolismo

mediado pelo citocromo P450.

ERITRO = RISCO ↑ QT (astemizol, terfenadina,

cisaprida, foram retiradas), quinidina etc.

Macrolídeos - Interações Medicamentosas

A claritromicina tem um perfil de interação

medicamentosa semelhante ao da eritromicina,

devido a semelhança de suas estruturas.

A azitromicina parece estar isenta dessas

interações farmacológicas, devido a sua estrutura

ser distinta.