Investigación y Desarrollo de Nuevos Agentes … del miniforo... · La Química Médica es una...

Investigación y Desarrollo de

Nuevos Agentes Antichagásicos

HUGO CERECETTOCoordinador RIDIMEDCHAG-CYTED

Grupo de Química Medicinal-Departamento de Química Orgánica, Facultad de Química, Universidad de la República,

Montevideo, Uruguay

MINI-FORO INTERNACIONAL: INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

El Salvador, 14 y 15 de junio de 2010

Estrategias quimioterapéuticas para el

tratamiento de la Enfermedad de Chagas

- El inadecuado comportamiento farmacéutico de los

medicamentos disponibles para el tratamiento de la enfermedad de

Chagas, Nifurtimox y Benznidazol, ha hecho imperiosa la

búsqueda de nuevas entidades quimioterapéuticas

- Estas entidades se encuentran en diferentes fases del proceso de

investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos.

Proceso de I+D de medicamentos

Proceso propio de la Química Médica

Proceso de I+D de medicamentos

La Química Médica es una ciencia interdisciplinaria

Esfuerzos de la Química Médica en la

enfermedad de Chagas

0. Fase de identificación de compuesto activo

1. Fase “activo-al-prototipo” (“active-to-hit”)

2. Fase “prototipo-al-líder” (“hit-to-lead”)

3. Fase “líder-al-fármaco” (“lead-to-drug”)

1. Fase “activo-al-prototipo”

ARGENTINA (en colaboración con Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)

Inhibidores de escualeno sintasa

Inhibidores de T. cruzi farnesil difosfato sintasa

1. Fase “activo-al-prototipo”

BRASIL (en colaboración con Uruguay)

Inhibidores de cruzipaína

1. Fase “activo-al-prototipo”

ALEMANIA (en colaboración con Argentina, Francia, Suecia, Reino Unido, Estados Unidos de Norteamérica y Uruguay)

Inhibidores de tripanotiona reductasa

1. Fase “activo-al-prototipo”

Inhibidores de tripanotiona reductasa

REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia, España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)

1. Fase “activo-al-prototipo”

REINO UNIDO (en colaboración con Australia, Brasil, Canadá, Cuba, Francia,

España, Suecia, Estados Unidos de Norteamérica y Venezuela)

Inhibidores de T. cruzi dihidrofolato reductasa

Inhibidores de T. cruzi esterol metiltransferasa

Inhibidores de escualeno sintasa

1. Fase “activo-al-prototipo”

URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y

Venezuela)Productores de radicales libres intraparasitariamente

1. Fase “activo-al-prototipo”

URUGUAY (en colaboración con Argentina, Brasil, Chile, Italia, España y

Venezuela)

Con otros potenciales mecanismos de acción

2. Fase “prototipo-al-líder”Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

Fármaco relocalización (“drug repositioning”, “drug profiling”) es una

herramienta actual en la química médica que permite identificar líderes y se basa

en investigar fármacos discontinuados, o con patentes vencidas, o con otras

aplicaciones, para nuevas indicaciones farmacológicas

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”

- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi

(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),

entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas

crónica en el próximo año.

- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas

comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”

- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi

(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),

entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas

crónica en el próximo año.

- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas

comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”

- Posaconazole y ravuconazole, patrocinado por la DNDi

(http://www.dndi.org/press-releases/532-eisai-and-dndi-enter-into-a-collaboration.html),

entrarán en estudios clínicos para el tratamiento de enfermedad de Chagas

crónica en el próximo año.

- Posaconazole ha demostrado ser activo en un caso de un paciente con Chagas

comprometido con lupus eritematoso sistémico donde Bnz falló.

Laboratorio Dr. Urbina, Venezuela

2. Fase “prototipo-al-líder”

- Los derivados de quinuclidina están siendo desarrollados en la industria

farmacéutica como deplectores de colesterol en humanos (inhibidores de la

escualeno sintetasa).

- El primer derivado produjo un 100% de supervivencia de animales.

- Y produjo disminución del desarrollo de parasitemia

Laboratorio de Biología Celular-Instituto Oswaldo Cruz, Brasil

- Consistente

supresion de la

parasitemia

- Protección de la

muerte de animales

(100% vs 75% con

Bnz)

- Ruta i.p.

- Reducción de los parásitos

en corazón

-Modulación de la expresión

de células CD8+ T

- Incremento en la

supervivencia de animales

- Ruta i.p.

- 100% de supervivencia

de animales

- Reducción de parásitos

en corazón

- Sólo 40% de reducción

de parasitemia

2. Fase “prototipo-al-líder”

Laboratorio Dr. Franco, Universidad de Sao Paulo, Brasil

- Los dos primeros muestran una discreta disminución deparasitemia y supervivencia de animales con disminuciónde miocarditis

- El derivado de Bnz se evalúa a dosis 1000 veces menor quesu LD50 (protocolo up-and-down), eliminando según lasanatomías patológicas los formas amastigotas de corazón ymúsculo esquelético

2. Fase “prototipo-al-líder”

Universidad de la República, Uruguay

2. Fase “prototipo-al-líder”

Universidad de la República, Uruguay

2. Fase “prototipo-al-líder”

Universidad de la República, Uruguay

- menos tóxicos, en animales sanos, por vía oral e i.p. a una dosis 7.5- y 6-

veces superior a la terapéutica (60 mg/kg/día). En general son más tóxicos, en

animales sanos, los derivados de furilo que los de furilacroleino

- El carbazato fue menos activo in vivo que la semicarbazona o la amida

- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y

adecuado en músculo cardíaco

2. Fase “prototipo-al-líder”

Universidad de la República, Uruguay

- La semicarbazona presentó un excelente perfil anti-T. cruzi en músculo liso y

adecuado en músculo cardíaco

2. Fase “prototipo-al-líder”

Universidad de la República, Uruguay

2. Fase “prototipo-al-líder”

- Los 5-nitroindazoles mostraron mejor o igual resultado que Bnz en

supervivencia de animales y en niveles de anticuerpos anti-T. cruzi

- Los benzimidazol di-N-oxidos presentaron 100% de supervivencia de

animales (mejor que Bnz) y disminuyeron los niveles de anticuerpos anti-

T. cruzi, mejor que Bnz y que los 5-nitroindazoles

- Los benzimidazol di-N-oxidos presentan excelente solubilidad en agua

Otros ejemplos

2. Fase “prototipo-al-líder”

Inhibidor

competitivo de

T. cruzi lipoamida

dehidrogenasa

Inhibidor de CYP51

In vivo peor perfil

que posaconazole,

pero más barata su

preparación

Cantin-6-ona,

aislada de

Zanthoxylum chiloperone

Sesquiterpeno-

lactona aislada de

Ambrosia tenuifolia Sprengel

(Asteraceae)

Activo frente a

tripomastigota e in vivo disminuye el

número de parásitos

en el pico de

parasitemia

Proceso de I+D de medicamentos

Proceso propio de la Química Médica

Qué estudios se

han descrito en

esta fase?

3. Fase “líder-al-fármaco”Sandler Center, Dr. McKerrow, USA

- Evaluada en ratones y perros- En perros produce disminución del daño delmiocardio, según los niveles de troponina I de lasangre cardíaca- Es soluble en agua- Biodisponibilidad 20%-Ni tóxica ni mutagénica- Efecto aditivo al ser combinada con Bnz- Por entrar en estudios de desarrollo preclínico

- Evaluada en ratones y perros

Universidad de la República, Uruguay

3. Fase “líder-al-fármaco”

- Por parasitemia y niveles de anticuerpos

anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor

que Bnz, es el sulfóxido

- Supervivencia 100% (75% en control)

- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada

de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo

- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros

- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco

Universidad de la República, Uruguay

3. Fase “líder-al-fármaco”

- Por parasitemia y niveles de anticuerpos

anti-T. cruzi el mejor compuesto, mejor

que Bnz, es el sulfóxido

- Supervivencia 100% (75% en control)

- Estudiados in vivo frente a cepas Tulahuen 2, Colombiana, una cepa aislada

de reservorio natural (Didelphis marsupialis) y otra de paciente uruguayo

- El mejor es el primero y la mezcla de isómeros

- Podría ser adecuado para tratamiento cardíaco

-Mala solubilidad

- Estudios de mutagenicidad muestran que no son mutagénicos

Estos estudios NO han tenido en cuenta ….

1) Aspectos del ensayo tales como:

1.1. características del T. cruzi (cepa, linaje/grupo),

1.2. características de la enfermedad (aguda, crónica),

1.3. farmacología del proceso (vías de administración, posología,

ventana terapéutica)

2) Propiedades del potencial fármaco tales como:

2.1. propiedades drug-likeness (comportamiento predictivo

ADMET)

3) Características del proceso de producción tales como:

3.1. scaling-up sintético y normas GMP en la producción,

3.2. estabilidad,

3.3. costos

3. Fase “líder-al-fármaco”

http://ridimedchag.fq.edu.uy

- 10 países (Argentina, Brasil, Colombia, Ecuador, España, México,Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela)- 22 laboratorios-más de 100 investigadores

http://ridimedchag.fq.edu.uy

Gracias