MASTER EN GENETICA AVANZADA MÓDULO DE GENÓMICA Y PROTEÓMICA FARMACOGENÓMICA CARLOS YAULI...

MASTER EN GENETICA AVANZADA

MÓDULO DE GENÓMICA Y PROTEÓMICA

FARMACOGENÓMICA

CARLOS YAULI2012-2013

• 15-35%: respuesta inadecuada a bbloqueantes

• 7-28%: ACE• 9-23%: Inhibidores selectivos de la recaptación

de serotonina• 20-50%: Antidepresivos tricíclicos

100000 muertes al año por reacciones adversas a fármacos (EEUU)

Reino Unido: 1 c/15 ingresos hospitalarios

GENERALIDADES

Publicaciones en el campo de la farmacogenómica / farmacogenética

FARMACOGENOMICA

Farmacología

Secuencia del DNA y RNA (GWAS)

Respuesta al fármaco

Variación genética individual

FARMACOGENETICA

Enfermedades

Tratamientos individualizados

EFICACIA

TOXICIDADGen

FARMACOGENOMICA

FARMACOCINÉTICA

FARMACODINAMIA

BIOMARCADORES

Selección drogaDosis

Duración tratamiento

Evitar reacciones adversas

Nuevos agentes

terapéuticos

Áreas de estudio de PGx.

FDA: 120 drogas

50 genes

• Respuesta Variable: – Efecto deseable– Reacción adversa

• Variación genética: – respuesta a las drogas– SNPs– GWAS

• Genes candidatos: – Metabolismo– Dianas– Transporte– Susceptibilidad de la enfermedad

Respuesta a las drogas.

DOSIS DEPENDIENTE

Reacción adversa

Efecto terapéutico

WARFARINA

ENF. TROMBOEMBOLICA

Dosis diaria varia 20-30 veces entre pacientes

INR: prueba laboratorio

Efectos: Hemorragia

Coagulación no deseada

Aloenzima CYP2C9*1 12% CYP2C9*2 5% for CYP2C9*3SNPs: VKORC1 (dosis)

DOSIS DEPENDIENTE

SNP: HMG-CoA reductasa

Factores que afectan la respuesta a las drogas

• Factores genéticos:– Cambio: función de las proteínas – Heredados: línea germinal– SNPs

GENETICA HUMANA EN RESPUESTA A LA DROGAFactores no genéticos: Corregidos

VARIACION GENETICA ESTUDIADA POR PGx.

Métodos usados en el estudio de PGx

Functional Consequences of Genetic Polymorphisms in the Human P-Glycoprotein Transporter Gene ABCB1 (or MDR1).

Functional Consequence of Genetic Polymorphisms in the b2-Adrenoreceptor (Coded by the ADRB2 Gene) at Codons 16 and 27.

POLIMORFISMOS GENETICOS DE LAS DIANAS TERAPEUTICAS

POLIMORFISMO GENETICO EN LAS ENZIMAS QUE METABOLIZAN LAS DROGAS

Distribución geográfica de las variantes CYP (Citocromo P450)

OTRAS ENZIMAS QUE METABOLIZAN LAS DROGAS

FARMACOGENOMICA DEL CANCER

Conclusiones

• Farmacogenómica: estudia interacción entre los polimorfismos y los fármacos

• Estudia efectos terapéuticos y efectos adversos

• Farmacogenómica: asociación de genomas• Genes mas estudiados: efecto

farmacocinético/farmacodinámico

PERSPECTIVAS

• Trasladar la PGx a la clínica (medicina individualizada)– Diana especifica– Dosis individualizada– Minimizar efectos adversos

• Desarrollo de nuevas drogas

• Regulación de las drogas

BIBLIOGRAFIA1. Qiang Ma and Anthony Y. H. Lu, Pharmacogenetics, Pharmacogenomics,

and Individualized Medicine; Pharmacol Rev 63:437–459, 2011; Vol. 63, No. 2

2. Liming Weng, Li Zhang, Yan Peng & R Stephanie Huang; Pharmacogenetics and pharmacogenomics: a bridge to individualized cancer therapy; Pharmacogenomics (2013) 14(3), 315–324

3. KR Crews, JK Hicks, C-H Pui, MV Relling and WE Evans; Pharmacogenomics and Individualized Medicine: Translating Science Into Practice; Clinical pharmacology & Therapeutics; VOLUME 92; NUMBER 4; October 2012

4. Michael V. Holmes, Tina Shah, Christine Vickery, Liam Smeeth, Aroon D. Hingorani, Juan P. Casas; Fulfilling the Promise of Personalized Medicine? Systematic Review and Field Synopsis of Pharmacogenetic Studies; PLoS ONE; December 2009; Volume 4, Issue 12, e7960

5. Shyh-Yuh Liou et. Al; The impact of pharmacogenomics research on drug development; Drug Metab. Pharmacokinet. 27 (1) 2-8 (2012).

6. Andrew R Harper; Eric J Topol; Pharmacogenomics in clinical practice and drug development; nature biotechnology volume 30 number 11 november 2012.

7. William E. Evans, Pharm.D., and Howard L. McLeod, Pharm.D.; Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects; N Engl J Med. 348; 6, february 6, 2003

8. W. Gregory Feero, M.D., Ph.D., and Alan E. Guttmacher, M.D.; Genomic Medicine — An Updated Primer; N Engl J Med 2010;362:2001-11.

9. ROBERT F. SERVICE; Going From Genome to Pill; 24 JUNE; 2005; VOL 308; SCIENCE

10. A Savonarola, R Palmirotta, F Guadagni and F Silvestris; Pharmacogenetics and pharmacogenomics: role of mutational analysis in anti-cancer targeted therapy; The Pharmacogenomics Journal (2012) Nature 12, 277—286

11. Michael Camilleri; The role of pharmacogenetics in nonmalignant gastrointestinal diseases; NATURE REVIEWS | GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY; VOLUME 9 MARCH 2012