Mecanismos de Hipersensibilidad

Mecanismos de DefensaMecanismos de Defensa y sus alteraciones y sus alteraciones

Dra Yoselyn Castillo B

Temario Introducción Clasificación Gell –Coombs Hipersensibilidad Autoinmunidad Inmunodeficiencias conclusiones

Introducción

Mecanismos de hipersensibilidad Respuesta inmune

inadecuada/exagerada Desencadena Amplifica Mantiene

Fases Sensibilización Efectora

Clasificación Gell - Coombs

Reacció

ilidad T

SENSIBILIZACIÓN

EFECTOR

Reacción de hipersensibilidad Tipo I

Características del alergeno Proteínas o sustancias químicas unidas

a proteínas Dependen de LT

No estimulan la respuesta innata

Reacción de hipersensibilidad Tipo I Atópicos

> IL4 Receptores de > afinidad a IL4 > producción IgE > afinidad a mastocitos y eosinófilos

- La reacci- La reaccióón tipo I es la mn tipo I es la máás frecuente. s frecuente. Previa sensibilizacionPrevia sensibilizacion, , se produce en el se produce en el segundo contacto una produccisegundo contacto una produccióón masiva n masiva de IgE e histaminade IgE e histamina. .

Reacció

ilidad

Reacció

ilidad

Reacción de hipersensibilidad Tipo I

Reacción de hipersensibilidad tipo IEnfermedades

Anafilaxia Asma bronquial Rinitis alérgica Alergias alimentarias Dermatitis atópicas

Reacción de hipersensibilidad Tipo II

Sensibilización

Hipersensibilidad tipo II

La reacciLa reaccióón tipo II n tipo II ((tipo citottipo citotóóxicoxico):):

Alergeno dado frecuentemente por Alergeno dado frecuentemente por c céélulas. Previa lulas. Previa sensibilizacisensibilizacióónn, , un segundo contacto un segundo contacto da lugar a da lugar a formaciformacióón masiva de IgG e IgM. La consiguiente n masiva de IgG e IgM. La consiguiente opsonizaciopsonizacióón activa el sistema complemento y las n activa el sistema complemento y las cels NKcels NK: : destruccidestruccióón n masiva masiva de cde céélulas lulas ((ej anemia ej anemia hemolitica, trombocitopenia hemolitica, trombocitopenia )). . Eritrocitos y Eritrocitos y trombocitos trombocitos son pobres en proteinas reguladorras son pobres en proteinas reguladorras del complemento lo que las hace particularmente del complemento lo que las hace particularmente sensibles a este sistemasensibles a este sistema (ej errores (ej errores transfusionalestransfusionales).).

Reacció

iperse

ilidad

Reacción de hipersensibilidad Tipo II

Antígenos Autoantígenos

Receptores Antígenos de membrana

Antígenos Exógenos Fármacos microorganismos

Enfermedad Antígeno diana Mecanismos de la enfermedad

Manifestaciones clinicohistológicas

Anemia hemolítica autoinmunitaria

Antígenos grupo Rh, antígeno I, fármacos

Opsonización / fagocitosis eritrocitos

Hemólisis, anemia

Púrpura trombocitopénico AI

gpIIb / IIIa, fármacos

Opsonización / fagocitosis plaquetas

Hemorragias

Pénfigo vulvar Cadherina (unión intracelular querat)

(+) proteasas, (-) adhesiones

Vesículas cutáneas

Vasculitis ANCA Gránulos neutrófilos

(+) neutrófilos / Infl

Vasculitis

Sd. Goodpasteur Proteína mb basal glomérulo y alvéolo

Activación complemento / RFc

Nefritis,hemorragias pulmonar

Fiebre reumática Ag. estreptococo (+) macrófagos /Infl

Miocarditis, artritis

Miastenia gravis Receptor de ACTH (-) ACTH, ↓receptor

Deb musc, parálisis

Enfermedad de Grave

Receptor TSH Estimulaciónreceptor

Hipertiroidismo

Diabetes tipo 1 Receptor Insulina (-) Insulina Hiperglic,cetoacidosis

Anemia pernisiosa

FI células parietales

Neutralización FI(B12)

Anemia

Reacción de hipersensibilidad Tipo IIEnfermedades

Anemia Hemolítica Pénfigo vulvar Vasculitis ANCA

Sindrome de Goodpasteur

IgG C3

Pénfigo vulgar (cadherina epid)

Reacción de hipersensibilidad Tipo III

Enfermedad del suero

Sensibilización

Complejos inmunes Inflamación normal Enfermedad cantidades excesivas

Magnitud de enfermedad Naturaleza de los inmunocomplejos

Solubles Tamaño Antígenos catiónicos

Características de los vasos Patogenia

Activación complemento Activación células inflamatorias FcR Inflamación

Reacción de hipersensibilidad tipo IIIEnfermedades

Enfermedad Antígeno implicado Manifestaciones Clínicas

Lupus eritematoso sistémico*

ADN, nucleoproteinas Nefritis, artritis, vasculitis

Panarteritis nodosa VBsAg Vasculitis

Glomerulonefritis postestreptocócica

Ag pared estreptococo Nefritis

Enfermedad del suero Varias proteínas Artritis, vasculitis, nefritis

Reacción de Arthus Varias proteínas Vasculitis cutánea local

Shönlein-Henoch Púrpura palpable

*Secundario al ↑ CI o a la ↓ C2-C4

Reacción de hipersensibilidad tipo IIIReacción de Arthus

Reacción de hipersensibilidad tipo III

LES Vasculitis

Hipersensibilidad tipo III La reacciLa reaccióón tipo IIIn tipo III r resulta del depesulta del depóósito de sito de

complejos antigeno-anticuerpo circulantescomplejos antigeno-anticuerpo circulantes que que activan el sistema complemento. activan el sistema complemento.

El depEl depóósito de sito de loslos complejos complejos Ag-Ac Ag-Ac circulantes en la pared vascular circulantes en la pared vascular tb. tb. libera libera oxidantesoxidantes,, lisozimas lisozimas, factores , factores quimiotácticosquimiotácticos etc etc..

Resultan rResultan reacciones inflamatorias con eacciones inflamatorias con dolores articularesdolores articulares,, musculares musculares,, fiebre fiebre,, urticaria etc (enf del suero)urticaria etc (enf del suero). Depósito. Depósito repetidrepetidoo en la piel: en la piel: rreaccieaccióón de Artus.n de Artus.

Reacción de hipersensibilidad Tipo II vs Tipo III

Clasificación Gell – Coombs Pichler

Hipersensibilidad tipo IV

La reacciLa reaccióón tipo IVn tipo IV es es mediada por linfocitos T mediada por linfocitos T helper, T killer y macrhelper, T killer y macróófagosfagos. . AAlcanza su mlcanza su mááximo a los 2-4 dximo a los 2-4 díías : delayed type as : delayed type hypersensitivity (DTH).hypersensitivity (DTH).

El factor determiEl factor determinnante estante estáá dad dadoo por proteinas por proteinas del agente (virus, Tbc, del agente (virus, Tbc, llepra, hongos, gliadina epra, hongos, gliadina que da lugar a la enf celque da lugar a la enf celííaca, aca, dermatitis de dermatitis de contacto, contacto, etc). Es etc). Es tb tb el mecanismo a travel mecanismo a travéés del s del cual cual sese produce el produce el rechazrechazo de o de transplantes. transplantes.

Clasificación Gell – CoombsPichler

Reacciones de hipersensibilidad tipo IV Tipo IVa: Th1 Tipo IVb: Th2 Tipo IVc: LT Citotóxico Tipo IVd: Th17

Reaccio

ilidad tip

Reacciones de hipersensibilidadTipo IVa

4 horas Neutrófilos

24 horas Infiltración LTh1 y

Monocitos Cel endoteliales

engrosan y ↑ permb Salida fibrinógeno

fibrina Tejido tumefacto,

Tuberculosis PPD Sarcoidosis

Reacciones de hipersensibilidad tipo IV Tipo IVa: LTh1 Tipo IVb: LTh2 Tipo IVc: LT Citotóxico Tipo IVd: LTh17

Reacciones de hipersensibilidadTipo IVb

Enfermedades inflamatorias intestinales Colitis ulcerosa

Asma Fase tardía

Alergia alimentaria Enterocolitis Proctocolitis Enteropatía Gastroenteropatía eosinofílica

Reacción alérgica a fármacos

Reacciones de hipersensibilidadTipo IVc

Destrucción celular Antígeno específica (MHC I) Dependiente de contacto

Diabetes tipo 1 Hepatitis humanas Miocarditis autoinmunitaria

Virus coxaquie tipo 8

Reacciones de hipersensibilidadTipo IVd

LTh 17 Secretan IL17 No secretan IFN ni IL4 Inducción reacciones ricas en neutrófilos

Hipersensibilidad a drogas

Tipo IV Linfocitos T

IVa LTH1/ INFγ Activación monocitos

Eczema Dermatitis de contacto por antibióticos tópicos

IVb LTH2/IL4/IL5 Inflamación eosinofílica

Exantemas maculopapulares y bulosos

Rash maculopapular por amoxicilina

IVc Linfocitos citotóxicos vía perforinas y granzimas

Infiltración CD4+/CD8+ citotoxicos

Eczema y exantemas maculopapulares bulosos, y pustulosos

Sd Steven-Johnson por anticonvulsivantes

IVd LTH17/IL17/IL8

Reclutamiento y activación de neutrófilos

Exantema pustuloso

Pustulosis exantemática aguda

Dermatitis de contacto

Reacciones de hipersensibilidadTipo IVb

Rush maculopapular

Stevens Johnson

Pustolosis exantemática aguda

Autominmunidad

AAutoinmunutoinmunidadidad

PProduroduccióncción continuadacontinuada de de auto-anticuerposauto-anticuerpos. . La mera presencia de auto- anticuerpos no La mera presencia de auto- anticuerpos no basta basta para diagnosticar una enf de tipo para diagnosticar una enf de tipo autoinmune autoinmune porque puede ser porque puede ser ocasionalocasional..

Normalmente hay Normalmente hay tolerancia inmunoltolerancia inmunolóógicagica con respecto a los tejidos propioscon respecto a los tejidos propios.. Los Los linfocitos con receptores para los tejidos linfocitos con receptores para los tejidos propios son rpropios son ráápidamente eliminados en el pidamente eliminados en el contexto de la contexto de la delecidelecióón clonadan clonada que ocurre que ocurre en el timo en el timo durante los primeros ddurante los primeros díías de vida.as de vida.

Autoinmunidad

Algunas pAlgunas proteinas propias son roteinas propias son reconocidas como ajenas reconocidas como ajenas (cerebro, ojo, testículos) (cerebro, ojo, testículos) pero pero no son atacadas (no son atacadas (ignorancia ignorancia inmunolinmunolóógicagica).).

Autoinmunidad

CaCausasusas de enfs de tipo autoinmune:de enfs de tipo autoinmune:

°°PredisposiciPredisposicióón genn genééticatica

dada por dada por cambios cambios enen el complejo mayor el complejo mayor de histocompatibilidadde histocompatibilidad. . Portadores del Portadores del alelo DR3+DR4 se enferman dealelo DR3+DR4 se enferman de diabetes diabetes tipo Itipo I con una frecuenciacon una frecuencia 500 x mayor 500 x mayor que los portadores del alelo DR2+DR2.que los portadores del alelo DR2+DR2.

Asociación HLA - Asociación HLA - enfermedadenfermedad

EnfermedadEnfermedad

- Espondilitis anquilosante- Espondilitis anquilosante

- Artritis - Artritis postgonocócicapostgonocócica

- Hepatitis crónica - Hepatitis crónica activaactiva

- Diabetes insulino-- Diabetes insulino-dependientedependiente

Alelo HLA Riesgo rel.Alelo HLA Riesgo rel.

B27 87,4B27 87,4

B27 14,0B27 14,0

DR3 13,9DR3 13,9

DR3 5,0DR3 5,0DR4 6,8DR4 6,8DR3/DR4 14,3DR3/DR4 14,3

AAutoinmunutoinmunidadidad

CCausasausas de enfs de tipo autoinmunede enfs de tipo autoinmune (cont.) (cont.)::

°°HHormonas.ormonas. La relaci La relacióón con que se n con que se presenta elpresenta el lupus eritematosolupus eritematoso en en mujeres con respecto a hombresmujeres con respecto a hombres es dees de 10:110:1, , mientras que lamientras que la espondilitis anquilosanteespondilitis anquilosante se se presenta presenta en en una relaciuna relacióón n dede 1:31:3. .

Autoinmunidad

CaCausasusas de enfs de tipo autoinmunede enfs de tipo autoinmune (cont) (cont)::

Reversión de la ignorancia inmunológicaReversión de la ignorancia inmunológica. . AutoantAutoantíígenos de algunos genos de algunos óórganos rganos potencialmente atacables potencialmente atacables inmunolinmunolóógicamentegicamente (como(como cerebro, ojo, testcerebro, ojo, testíículo, culo, úútero)tero), , pero pero que que normalmente normalmente no son atacados (ignorancia no son atacados (ignorancia inmunolinmunolóógica)gica), , pueden salir a circulaci pueden salir a circulacióón. Es n. Es el caso de lael caso de la proteina mielinica bproteina mielinica báásicasica (myelin (myelin basic protein = MBPbasic protein = MBP))..

Autoinmunidad

CCausasausas de enfs de tipo autoinmunede enfs de tipo autoinmune(cont.):(cont.):

La ignorancia inmunolLa ignorancia inmunolóógica gica puede ser revertida en relacipuede ser revertida en relacióón n concon infeccionesinfecciones u otros eventos u otros eventos inflamatorios. Entoncesinflamatorios. Entonces, los tejidos , los tejidos ignorados ignorados s sonon atacaatacados dos (ej (ej mielinamielina)). . Idem Idem ciertos casos de ciertos casos de infertilidad masculina.infertilidad masculina.

Autoinmunidad

CaCausasusas de enfs de tipo autoinmunede enfs de tipo autoinmune (cont) (cont)::

InfeccionesInfecciones (cont):(cont): - - Los linfocitos T anti MBP (ver arriba) Los linfocitos T anti MBP (ver arriba) se activan en relacise activan en relacióón con n con infecciones. infecciones. - A- Anticuerpos dirigidos contra nticuerpos dirigidos contra estreptococos estreptococos de de tipo A tipo A pueden pueden actuactuarar tb en reaccion cruzada contra tejidos tb en reaccion cruzada contra tejidos como las vcomo las váálvulas cardlvulas cardííacas, la sinovia acas, la sinovia (poliartritis) y el ri(poliartritis) y el riñóñónn (glom(glom..nefritis)nefritis)..Disregulaciones de orDisregulaciones de oríígen desconocido.gen desconocido. -F-Faltaaltann c céélulas CD8 que suprimlulas CD8 que suprimenen cels cels CD4.CD4.

AutoinmunidadMMecanismosecanismos que operan en las enfs de tipo que operan en las enfs de tipo

autoinmuneautoinmune: : los mismos de laslos mismos de las rreacciones eacciones de hipersensibilidad II-V.de hipersensibilidad II-V.

R. R. tipo IItipo II: anemia hemol: anemia hemolíítica de tipo tica de tipo autoinmune, sautoinmune, sííndrome de Goodpasturendrome de Goodpasture

R.R. tipo III tipo III: Lupus eritematoso: Lupus eritematoso R. R. tipo IVtipo IV: artritis reumato: artritis reumatoíídea, esclerosis dea, esclerosis

mmúúltiple (??), diabetes tipo I ltiple (??), diabetes tipo I ((linfocitos Tlinfocitos T,,CD8 CD8 destruyen a las cels beta propiasdestruyen a las cels beta propias

RR. . tipo Vtipo V : activaci: activacióón de receptores para la n de receptores para la hormona tirohormona tiroíídea (enf de Basedow) o bloqueo dea (enf de Basedow) o bloqueo de receptores en el caso de la miastenia de receptores en el caso de la miastenia gravis.gravis.

Inmunodeficiencias Inmunodeficiencias seInmunodeficiencias se manifiestan manifiestan a a

travtravéés de la persistencia des de la persistencia de infecciones infecciones y/o y/o

la aparicila aparicióón den de ttumoresumores..

Se distinguenSe distinguen defectos defectos de los mecanismos de los mecanismos de defensa de defensa

- - no-especno-especííficosficos yy

- - especespecííficosficos (defectos humorales y (defectos humorales y tisulares).tisulares).

Inmunodeficiencias Defectos de mecanismos Defectos de mecanismos nono--espeespecícíficosficos - defectos del- defectos del complemento complemento (Neisseria)(Neisseria) - defecto de- defecto de cels NKcels NK (Listerias, v(Listerias, v.. Herpes) Herpes) - defecto de- defecto de fagocitosfagocitos ((agranulocitosis agranulocitosis por radiaciones o fpor radiaciones o fáármacosrmacos)) - - citostcitostááticos. ticos. -Defectos funcionales de granulocitos: -Defectos funcionales de granulocitos: --defecto de adhesidefecto de adhesióón n celular celular por falta de por falta de integrina, integrina, --defecto de migracidefecto de migracióón (lazy leucocyten (lazy leucocyte ss..). ). SSííndrome de Chediakndrome de Chediak- - Higashi Higashi defecto defecto en en fusifusióón de fagosoma n de fagosoma y y lisosomalisosoma - defecto - defecto dede factoresfactores oxidantes oxidantes

((granulomatosis crgranulomatosis crón.)ón.)

InmunodeficienciasDefectos del sistema especDefectos del sistema especíífico humoral:fico humoral:

Alteración Alteración de de la la maduracimaduracióón o de n o de la la activaciactivacióónn de de loslos linfocitos B.linfocitos B. Sin anticuerpos no hay Sin anticuerpos no hay opsonizaciopsonizacióón . n .

--Ej falta deEj falta de IgAIgA ,1:700 , defectos de mucosas:,1:700 , defectos de mucosas: infecciones vinfecciones víías respiratorias, gastrointestinales as respiratorias, gastrointestinales etc. etc.

Agammaglobulinemia BrutonAgammaglobulinemia Bruton por defecto de por defecto de tirosintirosinququinasainasa

Falta de estimulaciFalta de estimulacióón de cels B por defecto en losn de cels B por defecto en los linfocitos CD4linfocitos CD4

Inmunodeficiencias

Defectos del sistema Defectos del sistema especespecíífico tisularfico tisular

- D.congénitosD.congénitos Ej. aEj. aplasia del timo plasia del timo (S. de (S. de DiGeorgeDiGeorge))

- D.adquiridos- D.adquiridos Ej. Ej. virusvirus SIDASIDA(human (human immunodeficiencyimmunodeficiency ), retrovirus ), retrovirus que que en su en su membrana membrana contiene contiene lala proteina gp120proteina gp120.. La La proteina gp120 del virus proteina gp120 del virus permite quepermite que éste éste se se acople aacople a cels CD4cels CD4. Bajo la influencia de una . Bajo la influencia de una transcriptasa reversa, lastranscriptasa reversa, las CD4 CD4 expresexpresaan parte deln parte del genoma viralgenoma viral . En consecuencia, la. En consecuencia, la CD4 es CD4 es atacada por latacada por loos propias mecss propias mecs.. de defensa de defensa (ej. (ej. cels NK)cels NK)

Inmunodeficiencias

Defectos del sistema Defectos del sistema especespecíífico tisularfico tisular La activación deLa activación de la expresión del HIV en lasla expresión del HIV en las

CD4 depende de diversos factores CD4 depende de diversos factores celulares y virales.celulares y virales. Posibilidades de Posibilidades de intervención ? intervención ? Deporte Deporte ?? Vitaminas Vitaminas ??

Menos de 500 CD4Menos de 500 CD4 pero más de pero más de 200 CD4 200 CD4 por ul = por ul = AIDSAIDS related complex =ARC related complex =ARC. . Menos de 200 CD4 por ulMenos de 200 CD4 por ul == AIDSAIDS. .

El defecto de cels El defecto de cels CD4 impide activaciCD4 impide activacióón de n de linfocitos Blinfocitos B. La deficiencia de cels. La deficiencia de cels B B favorece el desarrollo defavorece el desarrollo de infecciones infecciones y y tumores.tumores.

Inmunodeficiencias

Conclusiones

Bibliografía

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Abbas A, Lichtman AH, Pillai S. Inmunología celular y molecular. Elsevier España S.L. 6ta Edición, Barcelona 2008. Sección V, capítulo 18, pp:419 – 40.

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Pichler WJ. Immune mechanism of drug hypersebsitivity. Immunol Allergy Clin N Am 2004; 24: 373-397.

Muchas Gracias!!

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