Mejorando el pronóstico de las pacientes con estadios ......Mejorando el pronóstico de las...

Mejorando el pronóstico de las pacientes con

estadios avanzados en cáncer ginecológico Dra. Eva Guerra Alía

Unidad de tumores de mama y ginecológico

Hospital Universitario Ramón y Cajal

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

Mujer de 55 años. Debuta con dolor abdominal, estreñimiento, polaquiurIa,distensión abdominal. TAC toraco-abomino-pélvico: masa pélvica con afectación de peritoneo posterior, ascitis, infiltración de omento mayor, adenopatías iliacas internas derechas. CA 125: 520. ¿Cuál sería tu planteamiento terapéutico inicial?:

1. Realizar citología de líquido ascítico e iniciar quimioterapia neoadyuvante por

presentar el mismo beneficio que la cirugía de inicio. 2. Valoración en comité multidisplinar con presencia de ginecólogos y cirujanos

generales para valoración de la resecabilidad de la paciente y si es resecable, cirugía citorreductora de máximo esfuerzo inicial.

3. Solicitar PET-TAC por ser práctica habitual en el estudio de extensión del cáncer de

ovario. 4. Realizar laparoscopia por ser un procedimiento obligado en el diagnóstico del

cáncer de ovario.

CASO CLÍNICO

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

Importancia de la cirugía: Relevancia clínica

Du Bois, et al. Cancer 2009; 115: 1234-44.

¿CIRUGÍA EN LA RECAÍDA?

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO

CDDP + CTX

BMJ, 1985

Lambert and Berry

AGENTES ALQUILANTES

CDDP + PAC

NEJM, 1996

McGuire et al

JNCI, 2000

Piccart et al

CBCDA + PAC

JCO, 2003

Ozols et al

JNCI, 2003

du Bois et al

CBCDA + PAC + BEVACIZUMAB

NEJM, 2011

Burger et al

NEJM, 2011

Perren et al

TKi

PARPi

MEKi

CDDP: Cisplatino; CBCDA: Carboplatino; CTX: Ciclofosfamida; PAC: Paclitaxel

Dell Pepa et al. Chin J Cancer 2015

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL

Armstrong et al. N Eng J Med 2006; 354:34-43

IP se asoció con un 23% reducción riesgo de muerte HR 0, 77 CI 95% 0,65-0,9; P=0,002

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL

Beneficio de IP en enf. residual Mediana de Sup. de 110 m en R0

JGOG 3016 Katsuma et al. Lancet Oncology 2013; 14: 1020-26

Cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio ó primario peritoneal

Estadio II-IV

N= 631

Carboplatino AUC 6 d1

Paclitaxel 180 mg/m2 d1

X 6/21 dias

Carboplatino AUC 6 d1

Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15

X 6/21 dias

SLP

28,2 m

HR 0,76 ( 0,62-0,91)p=0,0037 17,5 m

SG

100,5 m

62,2 m

HR=0,79 (0,63-0.99); p=0,039

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS

MITO-7 Pignata et al.

Lancet Oncol 2014; 15: 396-405.

Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio, primario peritoneal

Estadio IC-IV

N= 822

Carboplatino AUC 6 d1

Paclitaxel 175 mg/m2 d1

X 6/ 3 semanas

Carboplatino AUC 2 semanal + Paclitaxel 60 mg/m2 semanal x 18 semanas

PFS

OS

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS

QUIMIOTERAPIA IV VS IP

"Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento en primera línea de cáncer avanzado (estadios FIGO IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario"

ICON 8/ ENGOT OV 13

Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio ó primario peritoneal

Estadio IC-IV

Carboplatino AUC 5 d1

Paclitaxel 175 mg/m2 d1

X 6/21 dias

Carboplatino AUC 5 d1

Paclitaxel 80 mg/m2

d 1, 8, 15/ 21 dias x 6

Carboplatino AUC 2 d 1, 8 , 15 /21 d

Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15/ 21 d x 6

Este estudio, actualmente en fase de reclutamiento, ayudará a clarificar este escenario y a validar la evidencia disponible hasta la fecha.

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS

Recurrent OC PFI>12 months, two ( with platinum) are better than one

Hay una fuerte evidencia que muestra que la combinación a base de platino se asocia a un mayor PFS e incluso a SG en comparación con una quimioterapia de platino como agente único [I,A]

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOBLETES DE PLATINO

TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: TRABECTEDINA

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

ANTIANGIOGÉNICOS •La angiogénesis es un proceso clave para la oncogénesis, crecimiento tumoral, diseminación y metástasis en cáncer de ovario.

•Implicado en metástasis a cavidad peritoneal.

•VEGF-A es el principal factor proangiogénico y está sobreexpresado en más del 70% de los cánceres de ovario

•La sobrexpresión de VEGF-A en cáncer de ovario se ha correlacionado con: Mayor densidad vascular, peor pronóstico, progresión tumoral, formación de ascitis.

Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14: 15885-15909.

BEVACIZUMAB: PRIMERA LÍNEA-GOG 218 e ICON 7

Burger et al. N Eng J Med 2011; Perren et al. N Eng J Med 2011

GOG 218: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

Burger et al. N Eng J Med 2011

ICON 7: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN

Perren et al. N Eng J Med 2011

Oza et al. ECC 2013

ICON 7: SUPERVIVENCIA GLOBAL

ICON 7 Y ENFERMEDAD RESIDUAL

En ASCO 2015 se presentó este análisis exploratorio post hoc del ICON 7 donde se demuestra que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la SLP en los estadios IIIB-IV independientemente de la naturaleza de la enfermedad residual, teniendo en cuenta las limitaciones que conlleva un análisis retrospectivo.

Subgroup

HR (95% CI)

PFS High risk (N=502) 0.71 (0.58–0.86)

Stage IIIb–IV (N=1160) 0.81 (0.70–0.92)

Stage IIIb–IV no residual disease (N=411) 0.77 (0.59–0.99)

Stage IIIb–IV residual disease (N=749) 0.81 (0.69–0.95)

OS High risk (N=502) 0.78 (0.63–0.97)

Stage IIIb–IV (N=1160) 0.92 (0.79–1.08)

Stage IIIb–IV no residual disease (N=411) 1.03 (0.75–1.41)

Stage IIIb–IV residual disease (N=749) 0.87 (0.73–1.04)

Bev better Reference better

HR (95% CI)

2 1 0.5

Gonzalez-Martin et al. ASCO 2015 (abstract 5548)

IV paclitaxel 175 mg/m2 d1 or

80 mg/m2 d1, 8, 15 q3w (4–8 cycles)b

IV carboplatin AUC 5–6 q3w

(4–8 cycles)a

BEV 15 or 7.5 mg/kg IV q3w for up to 36 cycles (2 years)

or until disease progression or unacceptable toxicity

Patients without progression at cycle 36 could

continue therapy after discussion with the Steering Committee

• Epithelial ovarian,

fallopian tube or primary

peritoneal cancer:

• Stage IIB–IV

• Grade 3 stage I/IIA

• Clear-cell carcinoma

(any stage)

• Carcinosarcoma

• Maximally debulked

(prior neoadjuvant

chemotherapy allowed)

• ECOG PS 0–2

Primary endpoint: Safety (AEs by NCI-CTCAE version 4.03)

Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, overall survival

Exploratory objectives: Optional translational research

Dec 2010‒May 2012:

1021 patients enrolled

Primary results from ROSiA, a single-arm study evaluating extended duration of bevacizumab combined with front-line

carboplatin and paclitaxel for epithelial ovarian cancer

aCisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin bA change from one paclitaxel regimen to the alternative during the study was not permitted

ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR = overall response rate Oza et al. ESMO 2015

Oza et al. ESMO 2015

BEVACIZUMAB PRIMERA LÍNEA: ROSIA

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Esti

mate

d p

rob

ab

ilit

y o

f P

FS

Patients at risk

1021 976 928 837 776 683 596 535 476 363 275 146 79 26 3

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time (months)

N=1021

Events, n (%) 558 (54.7)

1-year PFS rate, % (95% CI)

82.6 (80.0–84.8)

2-year PFS rate, % 53.0 (49.7–56.1)

Median PFS, months (95% CI)

25.5 (23.7–27.6)

Median duration of follow-up: 32.0 months (range 0.7–49.5 months)

25.5 months

Data cut-off: 7 Dec 2014. ITT = intent-to-treat

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN: ROSIA

SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN ALTO RIESGO: ROSIA E ICON 7

El estudio AGO-OVAR 17/BOOST trial ayudará a definir el tiempo adecuado de administración de bevacizumab.

Aghajanian C. et al J Clin Oncol 2012

BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO SENSIBLE

Aghajanian C, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2039-2045.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: OCEANS

PD = progressive disease

aEpithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer; bOr 10 mg/kg q2w; c15 mg/kg q3w, permitted on clear evidence of progression

AURELIA trial design

Stratification factors:

• Chemotherapy selected

• Prior anti-angiogenic therapy

• Treatment-free interval (<3 vs 3‒6 months from previous platinum to subsequent PD)

Platinum-resistant OCa

•≤2 prior anticancer

regimens

•No history of bowel

obstruction/abdominal

fistula, or clinical/

radiological evidence of

rectosigmoid involvement

Treat to

PD/toxicity

Treat to

PD/toxicity

Investigator’s

choice

(without BEV)

Optional BEV

monotherapyc

BEV 15 mg/kg q3wb

+ chemotherapy

Chemotherapy

R

1:1

Chemotherapy options (investigator’s choice):

• Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w

• Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)

• PLD 40 mg/m2 day 1 q4w

Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102

BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO RESISTENTE

Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm)

CT (n=182)

BEV + CT (n=179)

Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%)

Median PFS, months (95% CI)

3.4

(2.2‒3.7)

6.7 (5.7‒7.9)

HR (unadjusted)

(95% CI)

Log-rank p-value (2-sided, unadjusted)

0.48

(0.38‒0.60)

<0.001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Esti

mat

ed p

rob

abili

ty

0 6 12 18 24 30

Time (months)

182 37 8 1 0

179 88 18 1 0

CT

BEV + CT

No. at risk:

93

140

20

49

1

4

0

1

3.4 6.7

SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: AURELIA

Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102

NUEVAS APROBACIONES BEVACIZUMAB

MITO-16/MaNGO OV-2: Bevacizumab Beyond Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer

ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01802749

Stage IIIB–IV EOC, FT or PPC progressing or recurring at least 6

months after front-line chemotherapy

plus Bevacizumab (n≈400)

• Primary endpoint: PFS

• Secondary endpoint: OS

Bevacizumab 10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w

PLD or gemcitabine or paclitaxel

Carboplatin

PLD or gemcitabine or paclitaxel

Carboplatin

PD

Open: February 27, 2013

Uso experimental, fuera de indicación

CUESTIONES PENDIENTES BEVACIZUMAB

COMBINACIONES CON BEVACIZUMAB

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

P53 „Guardian of the Genome“:Prevents

replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell1.

High-grade serous ovarian cancer is characterized by TP53 mutations in almost all tumours (96%)2.

Mutant p53 is a hallmark of HGSOC, resulting in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus represents a key driver event.

Most p53 mutations are missense mutations

that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability

Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis / senescence, leading to rapid tumor elimination. 1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02098343

Closed Open in July/August

Jayson GC, et al. Lancet 2014; 384: 1376-88

• La paciente es intervenida quirúrgicamente realizándose una cirugía citorreductora de máximo esfuerzo resecándose toda la enfermedad macroscópica visible, con resultado de R0. Se objetiva un carcinoma seroso de alto grado de ovario estadio IIIC con implantes mayores de 2 cm en cúpula diafragmática derecha y cápsula hepática así como afectación ganglionar ilíaca. ¿Qué tratamiento le ofrecerías en este momento?:

1.Quimioterapia con esquema de dosis densas por beneficios en supervivencia frente a la pauta trisemanal.

2.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatino-paclitaxel.

3.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatino-paclitaxel-bevacizumab al presentar enfermedad de alto riesgo por afectación de abdomen superior.

4.Quimioterapia con carboplatino + paclitaxel y pazopanib como tratamiento de mantenimiento.

CASO CLÍNICO

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

NUEVAS DIANAS EN CÁNCER DE ENDOMETRIO

Gehrig PA, et al. Gynecologic Oncology 2010; 116: 187-194.

• Cáncer de ovario

– Cirugía

– Tratamiento sistémico

• Quimioterapia intraperitoneal

• Dosis densas

• Dobletes de platino

• Trabectedina

– Antiangiogénicos

– Nuevas dianas terapéuticas

• Cáncer de endometrio

• Cáncer de cérvix

ÍNDICE

• La cirugía continúa siendo un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de ovario y la ausencia de enfermedad residual el factor pronóstico más importante.

• El tratamiento sistémico con carboplatino-paclitaxel, tratamiento estándar desde

los años 2000 y base de los esquemas actuales. • Bevacizumab, primer tratamiento biológico aprobado en cáncer de ovario y primer

fármaco que mejora el pronóstico en primera línea asociado a paclitaxel y carboplatino y como tratamiento de mantenimiento, así como en racaída y especialmente en población de mal pronóstico como las pacientes platino-resistentes.

• Los avances en el conocimiento molecular y genético han permitido el desarrollo de terapias diana, como es el caso del olaparib y permitirán la llegada de nuevos tratamientos.

• Necesidad urgente de nuevas terapias en cáncer avanzado de endometrio. El

avance en el conocimiento molecular permitirá su desarrollo en los próximos años. • En cáncer de cérvix, bevacizumab ha sido el primer tratamiento biológico

aprobado y que ha contribuido a aumentar la supervivencia en esta enfermedad.

CONCLUSIONES