Metabolismo de Purinas y Pirimidinas-2012 (1)

Bolilla 7

Metabolismo de nucleótidos

Purinas y pirimidinas

Síntesis y degradación.

Formación de ácido úrico, aspectos clínicos.

Regulación. Recuperación de bases.

Enfermedades metabólicas relacionadas:

características generales y su relación de la

dieta.

Los nucleótidos son moléculas nitrogenadas complejas que

desempeñan importantes funciones en todas las células

vivas, animales y vegetales entre las que se pueden

enumerar:

-Precursores de los ácidos nucleicos, DNA y RNA.

-Componentes de cofactores enzimáticos, NAD, FAD.

-Intervienen en la biosíntesis de Coenzima A y de

transportadores activados como UDP-glucosa, ADP-

glucosa y CDP- diacilglicerol.

-Forman parte de moléculas portadoras de energía como el

ATP y el GTP, y moléculas que actúan como segundos

mensajeros (AMPc y GMPc).

NUCLEÓTIDOS

MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS

UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS

FUNCIONES ENERGÉTICAS

REGULAN VÍAS METABÓLICAS

ACTÚAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

CRECIMIENTO CELULAR

DIFERENCIACIÓN CELULAR

BASES NITROGENADAS

NUCLEÓTIDO

Nucleótidos pirimidinicos

Nucleótidos púricos

ADN CTP ATP TTP GTP

ARN CTP ATP UTP GTP

Distribución de nucleótidos en ADN y ARN

DIGESTION Y ABSORCIÓN

-Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados en

intestino a nucleótidos libres, y estos a su vez a nucleósidos y

fosfato.

-Los nucleósidos son absorbidos como tales o hidrolizados por

nucleosidasas que separan la base nitrogenada y la pentosa

correspondientes.

-Parte de las bases liberadas en la luz intestinal es degradada

por acción de las bacterias de la flora normal; el resto se

absorbe y pasa a la circulación portal.

Biosíntesis de bases púricas

Hay dos tipos de vías metabólicas que conducen a la formación de los nucleótidos:

las VÍAS DE NOVO y las VÍAS DE RECUPERACIÓN.

La síntesis de novo comienza a partir de sus precursores metabólicos: ribosa y aminoácidos.

Las vías de recuperación reciclan las bases libres y los nucleósidos liberados por el recambio de estas biomoléculas

O los que provienen de la absorción intestinal

Ambas vías son importantes en el metabolismo celular.

Biosíntesis del fosforribosil pirofosfato

La síntesis de novo de bases púricas y pirimidínicas como así también las vías de recuperación utilizan un precursor común:

El FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO (PRPP) el cual se sintetiza a partir de ribosa-5-fosfato y ATP

por acción de la enzima pirofosfoquinasa o FOSFORRIBOSIL PIROFOSFATO SINTETASA.

1

1- glutamina fosforribosil-pirofosfato amido-transferasa

Síntesis de novo de purinas

Mediante el uso de marcadores isotópicos, se pudo

determinar el origen de los átomos de carbono y nitrógeno

que forman el anillo de purinas

El IMP representa un punto de ramificación para la biosíntesis de purinas, porque puede ser convertido en AMP o GMP a través de dos distintas vías de reacción.

La vía que conduce a AMP requiere energía en forma de GTP

La que lleva a GMP requiere energía en forma de ATP.

El gasto energético total de la síntesis de novo de purinas a partir de ribosa-5-fosfato 8 y 9 ATP para la síntesis de cada uno de los nucleótidos monofosfato púricos debiendo gastarse otras 2 moléculas de ATP para la biosíntesis de los Trifosfatos.

Esto da una pauta de la importancia de las vías de recuperación o salvamento que posee la célula a fin de economizar energía celular.

RESUMEN DE LA BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS DE PURINA

-SUSTRATO: RIBOSA- 5- FOSFATO

-AMINOÁCIDOS: GLUTAMINA, GLICINA Y

ASPARTATO

-PRODUCTOS SECUNDARIOS: FUMARATO Y

GLUTAMATO

-DERIVADOS DE FH4

-DADORES DE ENERGÍA: ATP Y GTP

-INGRESA UNA MOLÉCULA DE CO2

-SE PRODUCE UNA MOLÉCULA DE NADH

GMPAMPIMP

Adenina fosforribosil transferasa

Hipoxantina guanina fosforribosil transferasa

VÍAS DE RECUPERACIÓN DE PURINAS

El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que es insoluble y es

excretado en la orina como cristales de urato de sodio

CATABOLISMO DE LAS PURINAS

Lesch-Nyhan

ADA

Allopurinol

El ácido úrico es el producto final del catabolismo de las purinas en primates, aves y algunos otros animales.

En otros vertebrados se degrada finalmente a alantoína por acción de una urato oxidasa, pudiendo seguir la vía y llegando a urea en anfibios y a amoníaco en los invertebrados marinos.

Ácido úrico

-Es el producto final del metabolismo de las purinas

-Se encuentra en plasma estabilizado por proteínas séricas

-Valores en el plasma:Hombre: 5mg%Mujer: 4mg%

-Hiperuricemia Hombre: + 7mg% Mujer: + 6mg%

Los niveles de ácido úrico por encima de lo normal (hiperuricemia)

Pueden indicar:• Acidosis • Alcoholismo• Diabetes • Gota• Hipoparatiroidismo• Envenenamiento por plomo • Leucemia • Nefrolitiasis • Policitemia • Insuficiencia renal• Toxemia de embarazo • Dieta rica en purinas • Ejercicio extenuante

TERAPÉUTICA

-DIETA

-HIPOPURÍNICA, POCO ALCOHOL, MUCHA AGUA, POBRE EN

PROTEÍNAS, ALCALINA

-AGENTES ANTIINFLAMATORIOS:

-COLCHICINA ATAQUE AGUDO BLOQUEA LA PRODUCCIÓN DEL

FACTOR QUIMIOTÁCTICO DESDE LOS LEUCOCITOS

-INDOMETACINA

-CORTICOIDES

- AGENTES URICOSÚRICOS

PROBENECID

-INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE ÁC. ÚRICO

ALLOPURINOL, OXIPURINOL:

INHIBIDORES DE LA XANTINA OXIDASA

Inhibición suicida estructura similar a hipoxantina

Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas

Biosíntesis del Nucleótidos de Pirimidinas

La síntesis de las pirimidinas es menos compleja

que la de las purinas.

Necesita Carbamil fosfato.

Utiliza 2 aminoácidos: glutamina y aspartato.

Se sintetiza UTP y CTP

Carbamil fosfato sintetasa II

1- Aspartato transcarbamilasa 2- dihidroorotasa

Carbamil aspartato

El UMP es fosforilado dos veces para producir UTP El ATP es el donante de fosfato La primera fosforilación es catalizada por la uridilato

quinasa La segunda por la nucleósido difosfato quinasa

ATP ADP ATP ADP UMP UDP UTP UMP quinasa NDP quinasa

Síntesis de los Nucleótidos de Timina

El DNA contiene timina en lugar de uracilo

La síntesis de novo solo forma el desoxirribonucleótido de uracilo, la base pirimidínica del ARN.

La síntesis de timina utiliza como precursor al dUMP a través de una reacción catalizada por la timidilato sintasa.

EN EUCARIOTAS LAS 3 ENZIMAS:

-CARBAMIL FOSFATO SINTETASA II

-ASPARTATO TRANSCARBAMILASA (ATCasa)

-DIHIDROOROTASA

FORMAN PARTE DE UNA ÚNICA PROTEÍNA TRIFUNCIONAL

LLAMADA CAD

-FORMADA POR 3 CADENAS POLIPEPTIDICAS IDÉNTICAS

-CADA UNA DE ELLAS CON LOS CENTROS ACTIVOS PARA LAS

3 REACCIONES.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PIRIMIDINAS

Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas:

SIMILITUDES:- La síntesis de ambos tipos de bases requiere el grupo

amida de glutamina.- En ambas vías un aminoácido es incorporado como

núcleo del compuesto a sintetizar En la formación del anillo purina, la glicina suministra 2

C y un N2

En la formación de pirimidina, el aspartato provee 3 C y 1 N2

- Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas procedentes de degradación de ácidos nucleicos.

- La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía, cada molécula de UMP requiere la inversión de 5 ATP.

DIFERENCIAS:- En la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se

hace desde el comienzo en unión a ribosil fosfato.- En la síntesis de las pirimidinas, el ribosil fosfato es

incorporado después que el anillo heterocíclico ha sido formado.