MHC [Modo de Comewewpatibilidad] (1)

Complejo Mayor deHistocompatibilidad

MHCMayor

HistocompatibilityComplex

Prof. Claudio Zúñiga Martí

Molécula de Histocompatibilidad

CD4CD8

ANTIGENOS ENDOGENOS

• PROTEINAS PRESENTES EN EL CITOSOL DE LA CELULA PRESENTADORA GENERALMENTE DE ORIGEN VIRAL O DE OTROS PATOGENOS PRESENTES EN EL CITOSOL Y PROTEINAS PROPIAS ANÓMALAS

• ESTAS PROTEINAS SON PROCESADAS EN EL CITOSOL Y GENERAN PEPTIDOS QUE INGRESAN AL RETICULO ENDOPLASMICO RUGOSO ( RER )

• ALGUNOS DE ESTOS PEPTIDOS SE ASOCIAN EN EL RER A MOLECULAS PRESENTADORAS DENOMINADAS MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) DE CLASE I Y SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS T CD8

RER

Proteínas extrañas (virales) o propias, citosólicas

LT CD8

• Un gran número de proteínas sintetizadas en losribosomas resultan anómalas

• Estas seudoproteínas llamadas ProductosRibosomales Anormales (DRiPs) deben serenviados al Proteasoma para su degradación yreciclaje de aminoácidos.

• Pero esto ocurre junto con las proteínas depatógenos, por lo tanto ambas generaránpéptidos que pueden ser presentados a losLinfocitos T CD8

¿ Por qué presentar proteínas propias ?

HSP : PROTEINAS DE SHOCK TERMICO

PROTEASOMA

Ubiquitina DRiPs, proteínas envejecidas y de patógenos para ingresar al Proteasoma deben ser señalizadas por una proteína llamada Ubiquitina.

RER

Proteína propia o extraña

DRIPs o virales Envejecidas

Virales CualquierCélula Nucleada

Para armar la molécula MHC I se necesitan las chaperonas Calnexina , Calreticulina y ERP57. Para unir el péptido se necesita Tapasina

Proteína Viral

Calreticulina

ANTIGENOS EXOGENOS

• PROTEINAS INCORPORADAS POR ALGUN MECANISMO DE ENDOCITOSIS POR LA CELULA PRESENTADORA GENERALMENTE DE ORIGEN BACTERIANO O PARASITOS INTRACELULARES

• ESTAS PROTEINAS SON PROCESADAS EN LOS ENDOSOMAS Y/O LISOSOMAS Y GENERAN PEPTIDOS QUE INGRESAN A ENDOSOMAS DENOMINADOS MIIC DONDE TAMBIEN EXISTEN PEPTIDOS PROPIOS

• ALGUNOS DE ESTOS PEPTIDOS PROPIOS O EXTRAÑOS SE ASOCIAN EN EL MIIC A MOLECULAS PRESENTADORAS DENOMINADAS MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) DE CLASE II Y SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS T CD4

������������

� ���

� ��� �

Endógeno

ExógenoLT CD8 LT CD4

Endosome MIIC

Cadena Invariante

Presentación cruzada de Ags exógenos y endógenos

LTCD8LTCD4

Exogenous proteins internalized by phagocytosis are retrotranslocated to the cytoplasmic side of phagosomes.

El MHC se descubrió como un loci genético que codificaba para

moléculas que eran responsablesdel rechazo agudo de injertos

tisulares que se realizaban entre cepas consanguíneas de ratones

Sistema H-2

El MHC en humanos se describió al analizar anticuerpos en sueros de personas politransfundidas o con rechazo a trasplantes los que reaccionaban con antígenos de superficie de leucocitos HLA = Human Leukocyte Antigens

Premio Nobel de Medicina 1980

George Snell

Jean Dausset

Baruj Benacerraf

Las moléculas MHC mediaban las interacciones celulares en la respuesta Inmune. Genes Ir

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC)

Humano(HLA) Perro (DLA) Gato (FLA) Cerdo (SLA) Equino (ELA)

Ratón (H-2) Rata ( RT1)

Bovino (BoLA)

Procesamiento

TAP1/2DMLMP2/7tap

Procesamiento

Procesamiento

A B

Clase I

Clase II

Clase III

Inflamación Hsp TNF LT MIC

C4 B C2

C4 B C2

C4 B C2DP DQ DR B C E A G HFE

K I-A I-E D L Q T M

DI DY DO DN DQ DR

Inflamación

Inflamación

K

αααα ββββ αααα ββββ

GENES DEL COMPLEJO MHC• Clase Ia (clásicos) - asociados a la presentación de

antígenos proteicos • “Clase Ib (no clásicos)”- asociados a distintas

funciones• Clase II (clásicos) - asociados a la presentación de

antígenos proteicos • Clase III (clásicos) - componentes del complemento• Genes de moléculas que actúan en el procesamiento

de antígenos• Genes de enzimas y de citoquinas

MOLECULAS CLASE I

CLASE Ia CLASE Ib� Se expresan en todas Se expresan sólo en

las células nucleadas algunos tipos celulares

� Presentan un alto Presentan un bajo Polimorfismo Polimorfismo

� Su función es presentar Cumplen variadas péptidos propios y extraños funciones pero que no

a los Linfocitos T CD8 tienen que ver con la presentación antigénica

MHC y EMBARAZOMOLECULAS MHC Clase Ib

�Las células del embrión pueden ser reconocidas como extrañas por los Linfocitos T CD8 y por las células NK de la madre�Las células embrionarias no expresan moléculas MHC Clase Ia por lo tanto no hay reconocimiento por parte de los Linfocitos T CD8 citotoxicos�Esa misma condición haría a estas células un blanco adecuado para las células NK

Citotoxicidad por Linfocitos NK

Receptor de Inhibición

Receptor de Activación

Ligando de Activación

MHC Ib

La molécula HLA-E presenta péptidos propios derivados de otras moléculas MHC y se une a los receptores de inhibición CD94/NKG2A impidiendo la activación de la célula NK. En la infección con Citomegalovirus , un segmento de la proteína viral UL40 substituye al péptido propio e induce la inhibición de la respuesta mediada por NK

Todos los genes MHC que se encuentran en un cromosoma constituyen un HAPLOTIPO. Todos los individuos tienen un haplotipo derivado de la madre y otro derivado del padre

B11 A37C8

B34 C16 A45Cromosoma 6 : Haplotipo Paterno. Genes Clase Ia

Cromosoma 6 : Haplotipo Materno. Genes Clase Ia

CODOMINANTES

α1 α2 α1 α2 α1 α2 α1 α2

α3α3α3α3ββββ-2m

Molécula Clase I

α4α4α4α4α5α5α5α5

α1α1α1α1

α2α2α2α2

α3α3α3α3α4α4α4α4

β1β1β1β1

β2β2β2β2

β3β3β3β3β4β4β4β4

péptido

Molécula Clase II

Molécula MHC Clase I presenta péptidos de 9 aminoácidos ubicado entre los dominios α1 y α2

Dominio reconocido por la proteína CD8 del Linfocito T

Sólo la cadena αααα es codificada por los genes B,C y A

Número de moléculas codificadas en el MHC

� Cada individuo heterocigoto normalexpresa como máximo seis moléculas claseIa diferentes en forma codominante en cadacélula, las que contienen cadenas �

derivadas de los dos alelos de los genesHLA-A, HLA-B y HLA-C que han sidoheredados de los padres

Unión del péptido a la molécula MHC

- Una misma molécula MHC puede presentar muchos péptidos distintos siempre que compartan los residuos de anclaje- No se observa discriminación entre péptidos de antígenos propios y no propios, presenta ambos- La unión con el péptido estabiliza la molécula MHC permitiendo su expresión en la membrana

Residuos de Anclaje : Aminoácidos 2 y 9 del péptido

2 9

HLA-B7 puede presentar cualquier péptido siempre que tengan como Aminoácido 2 : Leucina y como Aminoácido 9 : Prolina

1 34 6

8

Molécula HLA-B7Bolsillos

MOLECULAS CLASE II

� Se expresan preferentemente en Células Presentadoras de Antígeno Profesionales ( Linfocitos B, Células Dendríticas y Macrófagos )

� Son moléculas altamente Polimórficas� Presentan péptidos propios y extraños, de

alrededor de 15-25 aminoácidos, a los Linfocitos T CD4

MHC class II molecule structure

CD4

β1β1β1β1 α1α1α1α1

RESIDUOS DE ANCLAJE

β2 α2 β1 α1 β2 α2 β1 α1 β1 β2 β3 α

DRDQDP

= pseudogenes no expresados

Expresados en la

superficie celular

Codificados

Cada individuo puede heredar y expresar ocho alelos MHC clase II, cuatro de cada progenitor (un set de DP, DQ , DR y DR’ en cada uno de los haplotipos parentales)

Ia

Ib

Alelos α α α α Alelos ββββ α α α α x ββββ

Elevado Polimorfismo del Sistema MHC

Expresión de moléculas MHC en diferentes tipos celulares

Los genes MHC se expresan en forma codominante en cada Célula

MHC Ia

MHC IMHC II

Activación y regulación de la respuesta inmnune por exosomas (vesículas extracelulares derivadas de la membrana plasmática )

Genes MHC se heredan como haplotipo

HLA

HLA

HLA

H-2a

H-2f

H-2s

La única diferencia entre las tres cepas de ratones son sus genes MHC = Cepas Congénicas

MOLECULAS CD 1

• CADENA ALFA Y BETA-2-m COMO Ia e Ib• CROMOSOMA 1 HUMANO• NO POLIMORFICAS COMO CLASE Ib• TRAFICO ENDOSOMAL COMO CLASE II• CD 1 a, b y c PRESENTAN GLICOLIPIDOS Y LIPIDOS A

LINFOCITOS CD4 , CD8 , ΝΚΤ y LT γ /δ• SE EXPRESAN PRINCIPALMENTE EN CELULAS

PRESENTADORAS PROFESIONALES COMO CLASE II• CD1d PRESENTAN PREFERENTEMENTE A NKT

β−2m

β−2m