Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos María José Ribal Servicio de Urología...

Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos

María José RibalServicio de Urología

Hospital Clínic. Universitat de Barcelona

La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas

Hipotálamo

Pituitaria

Testes

LH &FSH

Testosterona

Prostata

Atrofia prostaticaMuerte de células

tumorales

EstrogenosGnRHHormona liberadora

gonadotropinas

Gonadotropinas

Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR)

A pesar de la respuesta inicial del 80-90%

la mayoría de pacientes con CaP avanzado

desarrollan hormorresistencia en 18-24

meses.

Las células del CPHR pueden crecer en

ausencia de andrógenos.

El comportamiento del CPHR difiere entre

distintos pacientes.

Even Huggins ya publico: “It is certain

that, in many cases, regression of the

neoplasm is not complete.”

Andrógeno-

dependencia

Andrógeno-

sensibilidad

Andrógeno-

independencia

Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal

CPHR: Adaptación o Selección?

Células prostáticas andrógeno-sensibles

Células prostáticas andrógeno-insensibles

Tumor hormono-dependiente

Tumor hormono-

independiente

Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles.

Regresión

tumoral

Deprivación hormonal

Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles

Deprivación hormonal

Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15.

DHT y RA

Testosterona

DHT

5a-R

Prostate Cell

RA (Inactivo)

RA con DHT Ligand (Dimeros)

RA activado entra en núcleo y se une a DNA

Androgen Response Element (ARE)

Expresión de Genes

Hsp 90

Hsp 70

RNA Polymerasa

RA se une a los ARE

CBP/p300p160

Transcripcióngenética

Androgen Response Element (ARE)

TATA Box

Promotor

DNA

Genes de proliferación celular

1. Ciclinas y CDK

2. Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF)

Genes de supervivencia celular

1. TGF-beta

1. PSA

2. hK2

COFACTORES

Amplificación del gen RA

• Aparece un 30% de CaP

hormonorrefractarios.

• Supone mayor activación del

RA a niveles bajos de

andrógenos.

• Sólo aparece en pacientes

previamente tratados.

• Si existe amplificación existe

mejor respuesta a tratamientos

hormonales de 2ª línea.

Mutación del RA

• Sólo en un 10% de pacientes

hormonorrefractarios. En 30% de M1

en pacientes hormonorrefractarios.

• Permite la activación del RA por

estrógenos o anti-andrógenos.

• Su traducción clínica es el síndrome

de retirada del antiandrógeno.

• Podrían beneficiarse de

oligonucleótidos antisense.

Hiperreactividad del RA

• Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de

andrógenos.

• In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores

hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles.

• Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.

Cambios en los cofactores

1. Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP)

2. Activar RA en ausencia de ligando ( SRC-1, TIF-2)

3. Permitir translocación nuclear de RA (STAT3)

Activación alternativa por

factores crecimiento

Activación del RA por factores de crecimiento

DIANAS TERAPÉUTICAS

Proliferación por vías que “bypasean” al RA

• Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente

del RA.

• Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis.

• Sobreexpresión de Hsp-27.DIANAS TERAPÉUTICAS