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DESARROLLO,
CARACTERIZACIÓN Y
ESTUDIO DE ESTABILIDAD
DE UNA SOLUCIÓN DE
ESPIRONOLACTONA 5 mg /ml
PARA SU EMPLEO EN
FORMULACIÓN MAGISTRAL
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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Índice:
1. Justificación del proyecto
1.1. Objetivos
1.2. Viabilidad
1.3. Participación
Ámbito y distribución geográfica de las acciones
1.4. Recursos
2. Método de obtención de la información
3. Monografía del principio activo a desarrollar (y de los excipientes)
4. Propuesta de PNT
5. Propuesta de información al paciente.
6. Estudio Tecnológico.
6.1. Introducción
6.2. Materiales y métodos
6.3. Resultados y discusión
6.4. Conclusiones
7. Bibliografía
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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1.- JUSTIFICACIÓN DEL PROYECTO
En el I Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga para
Unificación de Criterios, celebrado en Sevilla el 16 de abril de 2009, se constató que en
pediatría hay una importante laguna terapéutica, ya que hasta 2006 no se legisla el
estudio de medicamentos dirigidos a los niños.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos se elaboran a partir de
medicamentos no autorizados para niños (en su mayoría queda reflejado en el
prospecto su contraindicación para menores de X años, en gran parte por falta de
estudios que avalen su uso).
A más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología está
prevista para un adulto y que no están disponibles ni autorizados para los menores,
ante la falta de una forma de dosificación adecuada para ellos.
El mismo caso lo encontramos cuando se usan sustancias para indicaciones
distintas a las autorizadas, si bien este asunto es conocido y rutinario en la farmacia
hospitalaria, no lo es en la Farmacia Comunitaria.
Los medicamentos huérfanos generan muchos inconvenientes en la farmacia
pediátrica.
La mayor parte de las enfermedades raras aparecen en edades pediátricas, bien
por origen genético o infeccioso, lo que obliga a elegir una formula magistral para su
tratamiento.
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños, causan al
año más de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el
último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado
“Medicamentos a la medida de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a
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los niños un mayor acceso a fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de
salud.
Como se citó anteriormente, a nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007
entró en vigor un nuevo Reglamento Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento
1901/2006, actualizado por el 1902/2006), cuyo objetivo es mejorar la salud de los
niños en Europa al:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica, y
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños,
desde el nacimiento hasta la adolescencia.
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A pesar de todo lo expuesto anteriormente, no siempre es rentable
económicamente para la industria farmacéutica la fabricación de formas farmacéuticas
para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje muy alto de esta
población el que necesita de formas líquidas.
Por tanto, la no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la
posología pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas
farmacéuticas sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una
dosificación flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y
posibilidad de administración por sonda nasogástrica.
La formulación magistral viene a cubrir en parte esta laguna. La formulación
magistral permite recuperar sustancias dejadas de fabricar, asociar y dosificar
adecuadamente.
Una parte importante de los tratamientos pediátricos con formulación magistral
se instaura en hospitales, y el tratamiento se continúa al alta hospitalaria en las oficinas
de farmacia.
Sin embargo, la variabilidad en el diseño de fórmulas magistrales y el
inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas conlleva la posibilidad de
errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de aquí que la terapéutica en
pacientes pediátricos dependa en gran medida de la elaboración de formulaciones
adecuadas.
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Por ello, se hace preciso consensuar y unificar criterios entre la Farmacia
Hospitalaria y la Oficina de Farmacia.
A tal efecto sería conveniente que en el Formulario Nacional apareciesen como
fórmulas magistrales tipificadas, las fórmulas pediátricas más frecuentes, o teniendo en
cuenta que en los hospitales se trabaja por lotes en las fórmulas normalizadas, como
preparados oficinales.
Aunque la iniciativa del cambio de forma farmacéutica pueda tener muchos
orígenes, no se puede obviar que un cambio de forma afecta a la composición,
estabilidad, conservación, facilidad de administración, coste, aceptación,
biodisponibilidad y efecto terapéutico, por lo que se precisa un juicio crítico del
farmacéutico y un seguimiento del paciente.
Hay que avanzar en la investigación de la estabilidad, física, química y
microbiológica, así como la biodisponibilidad de las fórmulas magistrales pediátricas,
de forma que médicos y farmacéuticos puedan contar con una información, hoy escasa,
sobre estos medicamentos.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido
el desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas
más demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único
a la hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
Con este fin se consideró necesario constituir una Comisión Permanente del
Simposium que proceda a efectuar estos estudios y promover la homogeneización de
estas fórmulas y su inclusión en el Formulario Nacional.
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Objetivos del proyecto
Los objetivos del proyecto son:
a) Determinar las formulaciones pediátricas más frecuentes demandadas en
hospitales y farmacia comunitaria,
b) Examinar las distintas variantes de preparación existentes de cada una de
esas formulaciones, en función del origen de la materia prima, principios activos,
excipientes, conservantes, colorantes, saborizantes y aromatizantes, valorando su
idoneidad en base a la experiencia y revisión bibliográfica,
c) Selección de una o varias de esas alternativas a efectos de estudio.
d) Elaboración del Protocolo Normalizado de Trabajo (en adelante PNT)
correspondiente a cada una de dichas variantes.
e) Ejecución en distintos centros de cada uno de dichos PNTs, a efectos de
comprobar la identidad de resultado. Ajuste en su caso del PNT.
f) Análisis del producto terminado a efectos de composición, estabilidad,
conservación, facilidad de administración, coste.
g) Determinación del PNT o PNTs de cada formulación y componentes que se
consideran más adecuados para su aplicación con carácter general.
h) Publicación de los estudios y ensayos en diferentes simposium, congresos,
jornadas y revistas de carácter científico farmacéutico y pediátrico. Así mismo estos
estudios serán objeto de trabajos de investigación reglados como tesinas, tesis,…
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i) Difusión de la información a hospitales, CIM de Colegios, y formulistas
comunitarios, a efectos de uniformar las preparaciones.
j) Comunicación de los estudios realizados a la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusión en la próxima
actualización del Formulario Nacional como Fórmulas Magistrales Tipificadas o
Preparados Oficinales según proceda.
Viabilidad del proyecto y Participación
Condiciones en que se está desarrollando el proyecto.
Como ya se ha explicado, el proyecto es consecuencia de una gran demanda de
los farmacéuticos de hospital y comunitarios, manifestada en la sesión del Symposium
celebrada el pasado 16 de abril de 2009.
Así pues, se cuenta con el apoyo de Servicios Farmacéuticos de Hospital de
Andalucía, y de otras Comunidades Autónomas, de Centros de Información del
Medicamento de Colegios de Farmacéuticos, de las dos Facultades de Farmacia de
Andalucía y la de La Laguna, en Tenerife y de los farmacéuticos comunitarios que se
dedican a formular tanto directamente como asociados en la Asociación de Formulistas
de Andalucía (AFA).
Igualmente se cuenta con la colaboración del INSTITUTO TECNOLÓGICO
DEL MEDICAMENTO INDIVIDUALIZADO, entidad dedicada a promover la
formulación magistral de calidad entre cuyos fines está el investigar, desarrollar y
difundir las formulaciones que cumplan las especificaciones, y la formación de
personal y edición de publicaciones especializadas.
Es decir, concurren la necesidad y la demanda de los resultados de este
proyecto, y hay personas e instituciones que están en disposición de colaborar en
atender esa necesidad.
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Ámbito y distribución geográfica de las acciones.
Hay que distinguir dos tipos de acciones.
Unas, las de preparación del proyecto y la determinación de la formulación más
adecuada, se han llevado a efecto en Sevilla, en cuanto a lugar donde se reúna la
Comisión Permanente por ser un punto bien comunicado y contarse con instalaciones
de costo reducido. Y en cuanto a trabajos de preparación de variantes se realizaron en
farmacias comunitarias de Almería, Cádiz, Córdoba, Granada, Málaga, Segovia, Sevilla
y Tenerife; en los Servicios de Farmacia Hospitalaria de los Hospitales Virgen
Macarena, Carlos Haya, Virgen del Rocío y Vall d’Hebron; en los Departamentos de
Tecnología Farmacéutica de las Universidades de Granada, Sevilla y La Laguna; en el
Centro de Información del Medicamento del COF de Málaga, y en los laboratorios de
control de Acofarma y Grupo Fagron, ambos en Barcelona y Guinama en Valencia.
La aplicación de los resultados se pretende que se haga en todos los Servicios de
Hospital u Oficinas de Farmacia que trabajen la formulación Pediátrica, aspirando
incluso que sea obligatorio su uso por medio del Formulario Nacional.
Grado de Impacto en las personas destinatarias del proyecto.
En este punto, al igual que en el anterior, hay que distinguir dos planos de la
personas destinatarias del proyecto.
Por un lado, los profesionales farmacéuticos, que en su labor de elaboración de
estas fórmulas magistrales pediátricas cuentan con una metodología publicada y
respaldada que asegura un resultado de calidad uniforme en todo el territorio en cada
preparación.
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Por otro lado, los pacientes y sus cuidadores que consiguen que la medicación
aplicada al paciente pediátrico tenga una calidad y uniformidad asegurada en todo el
territorio, sin dificultades para encontrar la medicación al alta hospitalaria, y sin recibir
medicamentos con la misma composición pero elaborados de forma distinta con
aspecto, estabilidad, resultado y eficacia diferente.
No puede negarse que el impacto a uno y otro colectivo será muy positivo.
Concordancia con los planes, procesos y programas de salud
El proyecto va dirigido a mejorar la atención farmacéutica de los pacientes
pediátricos, de acuerdo con lo previsto en la distinta legislación.
Igualmente va dirigido a mejorar la formación de los farmacéuticos de hospital
y comunitarios, facilitándoles material e información para efectuar una formulación
pediátrica de calidad.
Contribución a la promoción y protección de la salud en colectivos desfavorecidos con
el fin de reducir la desigualdad en salud.
El proyecto promueve la salud y protección de un colectivo desfavorecido en
materia farmacéutica como es el sector pediátrico, carente de gran parte de medicación
específica, como ya se ha comentado.
La difusión del proyecto permite que los pacientes puedan recibir una misma
medicación de calidad en el ámbito hospitalario, y al alta, en el medio urbano o en el
medio rural, ya que se facilita la información para que los farmacéuticos puedan
elaborar o dispensar esas formulaciones estandarizadas.
Por ello, al estudiar y contrastar medicamentos de calidad y uniformes en todo
el territorio nacional se facilita el tratamiento de los pacientes pediátricos. Así mismo se
establece un precedente para este y otros sectores desfavorecidos.
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Además, entre las conclusiones del Simposium antes mencionado, que están
pendientes de ejecutar, se encuentra la posibilidad de considerar pacientes crónicos a
los pacientes pediátricos, y que el tratamiento financiado por el Sistema Nacional de
Salud contemple las formulaciones magistrales como medicamentos objeto de
aportación reducida.
Recursos
Humanos
La Asociación de Formulistas de Andalucía, que cuenta con más de 200 asociados,
tanto de Andalucía como de otras regiones, ha sido la promotora y organizadora del I
Simposium sobre Formulación Pediátrica Rafael Álvarez Colunga, así como su
segunda edición en abril del año 2010. Entre sus miembros se cuenta con los
organizadores de los doce primeros Congresos de Formulación Magistral a nivel
nacional, así como de tres Fines de Semana Formulistas.
En la Comisión Permanente que tras el Simposium se forma, se encuentran Jefes
de Servicio de Farmacia Hospitalaria, farmacéuticos titulares o adjuntos en oficinas de
farmacia con amplia plantilla, Profesores Universitarios experimentados en dirección
de equipos, directores técnicos de proveedores de materia prima, responsables del
laboratorio del Colegio de Farmacéuticos,….
La Comisión que ha realizado los trabajos está formada por:
- Dra. Manuela Atienza Fernández, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
ex jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla..
- Lda. Ana Vila García. Málaga, farmacéutica comunitaria
- Lda. Mª José Rojas Morante. Torremolinos, Málaga. Farmacéutica comunitaria.
Farmacia Garví, Torremolinos. Málaga
- Dra. Mª Dolores Ruiz López. Responsable Departamento de galénica del Ilustre
Colegio de Farmacéuticos de Málaga
- Ldo. Manuel Díaz Feria. Farmacéutico comunitario. Farmacia Feria. Tenerife.
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- Dra. Mª Jesús Lucero Muñoz. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad Sevilla
- Dra. Adolfina Martínez Ruiz. Catedrática del Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. ViceDecana de Investigación y Alumnos. Facultad de Farmacia.
Universidad de Granada
- Dra. Beatriz Clares Naveros. Profesora Ayudante Doctor. Departamento de farmacia
y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Visitación Gallardo Lara. Profesora titular del Departamento de farmacia y
Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Granada
- Dra. Ana Cristina Calpena Campmany. Profesora Titular de la Unidad de
Biofarmacia y Farmacocinética. Dpto. Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de
Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Nora Provenza Bernal. Alumna interna Dpto. Farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Barcelona.
- Lda. Isabel Rodríguez Rivas, farmacéutica comunitaria, Farmacia Doña Ermita, Míjas,
Málaga.
- Lda. Carmen Gallego Fernández, farmacéutica especialista en farmacia hospitalaria.
Facultativo especialista de área de Farmacia Hospitalaria, Hospital Materno Infantil
Málaga, Complejo Carlos Haya.
- Dr. José Bruno Fariña Espinosa, Catedrático. Departamento de farmacia y Tecnología
Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad La Laguna,
- Lda. Cristina Rico Nestares. Málaga. Farmacéutica comunitaria. Farmacia Rico
Nestares.
- Ldo. José Manuel Santamaría López, farmacéutico comunitario. Farmacia Santamaría.
Granada.
- Dra. Concepción Álvarez del Vayo, farmacéutica especialista Farmacia Hospitalaria.
Jefa de Sección del Hospital Infantil Virgen del Rocío, Sevilla.
- Dra. María Oliveras Arenas, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria,
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
- Dra. Carme Cañete Ramírez, farmacéutica especialista en Farmacia Hospitalaria.
Servicio de Farmacia Área Materno-infantil del Hospital Universitari Vall d'Hebron de
Barcelona.
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- Dr. Antonio Bamio Nuez, farmacéutico. Exdirector técnico Acofarma. Barcelona
- Dra. Carmen Bau Rodríguez, farmacéutica. Directora técnica Acofarma. Barcelona
- Dra. Anna Codina Verdaguer, farmacéutica. Directora I+D Fagron Ibérica. Barcelona
- Dra. MªJosé Bosch Meléndez, farmacéutica. Directora técnica Guinama. Valencia.
- Ldo. José Manuel Manzanares Olivares, farmacéutico comuniatrio. Farmacia
Santamaría Granada.
En sus trabajos, esta comisión, está auxiliada desde el punto de vista
administrativo y de comunicación por la Secretaría General de la Asociación de
Formulistas de Andalucía, en la figura del Ldo. Antonio Fontán Meana, abogado
experto en derecho farmacéutico.
Materiales
Para reuniones, se ha contado con las instalaciones de la Confederación de
Empresarios de Andalucía, sitas en Sevilla, Isla de la Cartuja, calle Arquímedes nº 2.
Para la preparación de variantes se ha contado con los laboratorios de
formulación de las oficinas de farmacia, Colegios y Hospitales a los que pertenecen los
miembros de la Comisión, así como, en caso necesario, con los de Farmacias de
Córdoba, Sevilla, Málaga, Granada, Almería y Jaén pertenecientes a asociados.
Para el control y análisis de materias primas y productos terminados, se ha
dispuesto con las instalaciones de Acofarma y Fagron Ibérica en Barcelona, Guinama
en Valencia y los Departamentos de Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, Sevilla y La Laguna.
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2. MÉTODO DE OBTENCIÓN DE LA INFORMACIÓN
Se comenzó solicitando a la Secretaria de la Sociedad Española de farmacia
Hospitalaria (SEFH), Laura Martínez, un listado de los hospitales de tercer nivel, por
considerar que tenían integrados hospitales de pediatría con amplia área de influencia.
Sin embargo esta lista fue incompleta sólo incluía aquellos hospitales que tenían
algún miembro representante en el Grupo Español de Farmacia Pediátrica (GEFP), un
total de 10 centros. Le comunicamos nuestro deseo de tener un listado lo más completo
posible con los hospitales de tercer nivel, no sólo los que tuviesen algún miembro del
GEFP, sino también aquellos de las capitales más importantes de España, incluyendo
todas las de Andalucía.
Entonces nos fue enviado un listado más completo, listado que nosotros
acabamos de completar añadiendo más hospitales. De esta forma, nos quedó un listado
de 30 hospitales, que consideramos suficiente como muestra representativa.
Fuimos telefoneando uno por uno, a cada hospital de los citados, para
conseguir el nombre y correo electrónico del farmacéutico responsable de la
formulación pediátrica. Se les envió un correo personalizado solicitando información
de los PNT de los siguientes principios activos:
Captoprilo, enalaprilo, espironolactona, furosemida, ranitidina y propranolol.
No hubiésemos podido hacer nada sin ellos. Desde aquí, nuestro
reconocimiento público a su labor y colaboración desinteresada.
Con objeto de que los resultados resulten más puntuales y visibles en la
presentación, los 30 hospitales los hemos agrupado del siguiente modo:
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- Hospitales de Andalucía.
(Tabla I)
- Hospitales con representante en el GEFP.
(Tabla II)
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- Otros hospitales.
(Tabla III)
- Total de hospitales. Total de resultados de la información recibida.
(Tabla IV)
En base al estudio del sondeo mostrado en las tablas I a IV se observa como el
objetivo derivado del I simposium en Pediatría para la unificación de criterios, será
previsiblemente logrado, dada la colaboración, respuesta e interés masivo por parte de
los representantes de los servicios farmacéuticos, donde hemos obtenido el 100% de la
información solicitada.
Asimismo habiendo obtenido el 80% y 50% de los datos solicitados por parte de
los hospitales con un farmacéutico representante en el GEFP y de otros hospitales,
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respectivamente, llegando al 74.00% del total, y teniendo en cuenta la participación de
los Departamentos de farmacia y Tecnología Farmacéutica de las Universidades de
Granada, La Laguna y Sevilla, sobre entendiendo su dilatada experiencia científica. Se
prevén unos resultados altamente representativos, multidisciplinares, fiables y
reproducibles, sustentando desde la necesidad al rigor científico el objeto de este
trabajo.
La variedad, colaboración y representación de la que hablamos se puede ver de
forma más clara en el siguiente mapa, donde
Las cruces representan los hospitales que han colaborado en el estudio y las i,
hospitales a los que se le ha solicitado información, pero que por causas desconocidas
no han respondido.
Además se ha recogido información de Hospitales con Formularios en Farmacia
Pediátrica en Estados Unidos tales como: Sick Kids Pharmacy y Clarion Hospital,
Pennsylvania.
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Complementando con la información presente en la prestigiosa publicación
especializada de Estados Unidos: International Journal of Pharmaceutical
Compounding y su análoga www.compoundingtoday.com
Con toda la información tan eficaz y generosamente obtenida de los
compañeros de farmacia hospitalaria y de la bibliografía especializada existente, se
hizo un trabajo recopilatorio para cada principio activo.
Así se recogieron en unas tablas en las que se están las distintas formulaciones
que para cada componente se utilizan. Nos dio una idea de las formulaciones más
elaboradas.
Estas tablas resumen se han desarrollado para cada uno de los activos y se
recogía:
Los hospitales que elaboran cada formulación (agrupando las que utilizan los
mismos criterios), las dosificaciones que se elaboran, la composición cuali y
cuantitativa de la fórmula, la caducidad, modus operandi, controles elaborados y los
criterios bibliográficos para cada una de estas fórmulas.
Una vez recopilada toda la información nos reunimos en una nueva sesión de la
comisión para encargar el estudio detallado de cada principio activo y sus
formulaciones obtenidas a determinados miembros de la comisión.
Los criterios generales para la selección del PNT son:
• Concentración: a ser posible única para cada principio activo.
• Estabilidad de la formulación.
• Dificultad: En la medida de lo posible se eligen las fórmulas de elaboración más
sencillas.
• Excipientes: Conocidos, de uso frecuente, fácil adquisición y bajo costo.
• Un solo procedimiento para cada principio activo.
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En general y tras estudiar y consensuar estos criterios se seleccionan las fórmulas
magistrales más frecuentemente utilizadas.
Determinados miembros de la Comisión fueron los encargados de llevar a cabo
esta tarea que se plasmó en diferentes informes. Dichos informes fueron defendidos
ante el resto de los miembros en otra sesión, en donde se reflexionó sobre las ventajas e
inconvenientes. Finalmente se establecieron una serie de formulaciones para el
desarrollo, caracterización y estudios de estabilidad.
El contenido de los informes recogen:
- la dosis habitual formulada,
- la forma farmacéutica elegida (solución o suspensión),
- la composición cuali y cuantitativa,
- la concentración de la misma,
- los criterios de estabilidad y la base bibliográfica que la apoya,
- para terminar con una conclusión y opinión personal del autor del informe para
el principio activo.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ESPIRONOLACTONA
NOMENCLATURA
Spironolactonum
SC-9420
DOE Espironolactona
Formula química: 7α-acethylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolactonum (7α-
acethylthio-17-hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-carboxylic acid γ-lactona)
Formula molecular: C24H32O4S = 416,6
El CAS, Código del Chemical Abstracts de la espironolactona es el 52-01-07
Espironolactona. Estructura química
DEFINICION
Contiene no menos de 97% y no más que el equivalente al 105% de 7α-acethylthio-17-
hydroxy-3-oxo-pregn-4-ene-carboxylic acid γ-lactona, calculada com referencia a
sustancia seca.
ASPECTO FÍSICO
Polvo blanco o blanco amarillento.
PUNTO DE FUSIÓN
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Entre 198º C y 207 º C, con descomposición. Ocasionalmente, a los 135º C puede
mostrar una fusión previa a una resolidificación.
PROPIEDADES ESTRUCTURALES
SOLUBILIDAD
La espironolactona es prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol y acetato de
etilo, fácilmente soluble en cloroformo y benceno y poco soluble en metanol y en
aceites no volátiles.
Presenta polimorfismo1
DESVIACIÓN ÓPTICA
La rotación óptica de la espironolactona, según FE 3ª Ed, se encuentra entre -33º y -37º,
calculada en referencia a sustancia seca, determinada en una solución de cloroformo a
concentración de 10 mg/ml
CONSERVACION
Se conserva en recipientes bien cerrados y protegidos de la luz. 234.
MECANISMO DE ACCIÓN
La espironolactona es un antagonista no selectivo de los receptores de los
mineralocorticoides (aldosterona), así como un antagonista de los receptores de
andrógenos y progestágenos. Posee efectos ahorradores de potasio y magnesio,
natriuréticos y diuréticos y efectos hipotensores por inhibición competitiva de los
efectos fisiológicos de la hormona adrenocortical aldosterona sobre los túbulos renales
distales, miocardio y vasos sanguíneos.
Compite a nivel de receptores intracelulares, uniéndose a ellos impidiendo la
traslocación dentro del núcleo y/o uniéndose a la cromatina nuclear.
Efectos renales: La acción a nivel de túbulos renales produce un incremento de la
excreción de cloruro sódico y agua y disminuye la excreción de potasio, magnesio,
amonio y fosfato. Es pues, un diurético ahorrador de potasio, pero sólo en presencia de
aldosterona y su efecto es más pronunciado en los casos de aldosteronismo. La
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espironolactona no interfiere con los mecanismos de transporte tubulares y no inhibe la
anhidrasa carbónica. Tampoco afecta a la filtración glomerular, pero el aclaramiento de
agua puede incrementarse.
Efectos cardiovasculares: Posee actividad hipotensora cuando se administra a
pacientes hipertensos. El mecanismo de acción de este efecto no está totalmente
establecido pero puede estar relacionado con un bloqueo de la acción de la aldosterona
sobre la musculatura lisa arteriolar y por alteración del gradiente de sodio intra y
extracelular. La espironolactona podría presentar efectos cardioprotectores en
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa, aunque el mecanismo no esté
completamente claro, estaría relacionado con la capacidad del medicamento para
inhibir competitivamente los efectos fisiológicos de la aldosterona sobre el miocardio y
a su efecto diurético. Esto se traduce en un incremento de la absorción miocárdica de
norepinefrina que previene la fibrosis del miocardio, la retención de sodio y la
excreción de potasio y magnesio. Se ha postulado la posible contraindicación de la
espironolactona en los pacientes tratados con IECA (inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina) por la posible inhibición de la producción de
aldosterona en los pacientes tratados con éstos últimos, aunque la mayoría de los
estudios clínicos muestran muy baja incidencia de hipokalemia en los pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva tratados con la terapia combinada.
Efectos antiandrogénicos: Esta acción afecta tanto a hombres como mujeres. El
mecanismo de acción es complejo y múltiple. En primer lugar la espironolactona
inhibe la biosíntesis de testosterona por inhibición de la actividad de la 17α
monooxigenasa (17α hidroxilasa), posiblemente secundaria a la destrucción del
citocromo P-450 microsomal en tejidos con alta actividad de la enzima 17α
monooxigenasa (testículos, suprarreanales..). También puede inhibir competitivamente
la unión de la dihidrotestosterona a su receptor citoplasmático, disminuyendo su
acción androgénica en los tejidos diana. Por otra parte, la espirolactona puede
aumentar los niveles séricos de estradiol, posiblemente por conversión de la
testosterona. Por último, también pueden incrementarse los niveles séricos de
progesterona por disminución de la hidroxilación (vía 17α monooxigenasa) a 17-
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hidroxiprogesterona. En los niños puede observarse un aumento compensatorio de
hormona luteinizante (LH) y de folículo estimulante (FSH), probablemente debido a
los efectos antiandrogénicos del medicamento, como respuesta feed-back a la
disminución de las concentraciones séricas de testosterona y/o a la actividad
androgénica periférica5.
FARMACOCINETICA
La absorción oral de la espironolactona depende del tipo de formulación administrada.
En general tiene buena absorción oral y la biodisponibilidad es mayor al 90%, cuando
se compara con la espironolactona en polietilenglicol 400 que es cuando la absorción es
óptima. Tras una única dosis oral de espironolactona, la concentración máxima se
alcanza a las 1-2 horas y en el caso de su principal metabolito a las 2-4 horas. Si se
administra junto a alimentos aumentan las concentraciones máximas así como el área
bajo la curva, sin embargo no parece tener repercusión en la respuesta terapéutica.
Cuando se administra como único medicamento, el efecto diurético va aumentando
gradualmente hasta alcanzar su efecto máximo aproximadamente al tercer día, lo que
ha sugerido la administración de una dosis de carga 2-3 veces la dosis usual el primer
día de tratamiento para superar este inicio tan lento. Igualmente precisa 2-3 días para
la desaparición de la acción tras la suspensión del fármaco.
La distribución de la espironolactona y de la canrenona, su principal metabolito tiene
lugar unida a proteínas plasmáticas en un 90%. Ambos pueden atravesar la placenta y
la canrenona se distribuye en la leche materna.
La espironolactona es metabolizada rápida y ampliamente. Experimenta una
deacetilación de su grupo sulfuro a 7α tioespironolactona, que se metaboliza
totalmente. A partir de la 7α tioespironolactona se forma la canrenona y otros
metabolitos no sulfurados. La 7α tioespironolactona pasa a 7α tiometilespironolactona
por tiometilación. Los tres metabolitos, canrenona, 7α tioespironolactona y 7α
tiometilespironolactona son farmacológicamente activos pero sustancialmente
inferiores a la molécula original. Aunque se pensaba que la canrenona era el principal
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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metabolito, estudios recientes apuestan por la 7α tiometilespironolactona. Todos los
metabolitos se excretan por orina, aunque hay una pequeña parte por vía biliar a través
de la heces.
En adultos sanos, tras una dosis oral, el tiempo de vida media de eliminación oscila
entre 1,3 y 2 horas y en el caso de la 7α tiometilespironolactona es de 2,8 horas. La
canrenona presenta una vida media mucho mayor, entre 13 y 24 horas. En estudios de
dosis múltiples se consigue una vida media de eliminación en el estado estacionario
para la canrenona de 19,2 horas, cuando se administra una dosis diaria de 200 mg de
espironolactona y 12,5 horas cuando se administra los 200 mg diarios divididos en
cuatro dosis.
TOXICIDAD
La dosis letal (LD50) de la espironolactona es superior a 1 gramo /Kg animales de
experimentación.
La sobredosis de espironolactona produce signos y síntomas que son principalmente
agravamiento de los principales efectos adversos como somnolencia, confusión mental,
rash maculopapular y eritematoso, náuseas, vómitos, mareos y diarrea. Raramente
puede producir hiponatremia o hipokalemia, especialmente en pacientes con función
renal alterada y coma hepático en pacientes con enfermedad hepática severa, aunque la
relación causa efectos de estos efectos con la sobredosis de espironolactona no está bien
establecida.
En caso de sobredosis, se deberá interrumpir el tratamiento y se monitorizará al
paciente. No dispone de antídoto específico. El tratamiento de urgencia consiste en
vaciado gástrico por inducción de emesis y lavado gástrico. El tratamiento de soporte
sintomático conlleva hidratación, ajuste electrolítico y mantenimiento de constantes
vitales. Si se presenta hiperkalemia severa (por encima de 6,5 mEq/l), puede ser
necesario medidas específicas como administración de cloruro cálcico, bicarbonato
sódico y/o glucosa. En ocasiones se utilizan resinas de intercambio iónico como
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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poliestireno sulfonato sódico. Si la hiperkaliemia persiste, puede requerirse
hemodiálisis.
INDICACIONES
Edema: Se utiliza en el tratamiento del edema asociado con una excreción excesiva de
aldosterona, tanto en edema idiopático, como el asociado a cirrosis hepática, síndrome
nefrótico e insuficiencia cardíaca congestiva, normalmente junto a otros diuréticos,
especialmente tiazidas, si la diuresis es inadecuada o si es necesario reducir la
excreción de potasio. En el caso del edema por cirrosis hepática, la espironolactona se
administraría 2-3 días antes del diurético tiazídico, para prevenir la depleción de
potasio y el riesgo de coma hepático. En casos de edemas severos que no responden al
tratamiento, puede añadirse un corticosteroide para incrementar la filtración
glomerular, aunque con precaución por posibilidad de producción de desórdenes en el
balance hidro-electrolítico.
Hipertensión: Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión, junto a otros diuréticos y
fármacos antihipertensivos. Cuando se utiliza como único agente hipotensor, su efecto
es muy bajo y reversible en el 20% de los pacientes. La espironolactona es de elección
en pacientes con insuficiencia cardíaca o con enfermedad isquémica cardíaca (ej: infarto
de miocardio). También es útil para disminuir las pérdidas de potasio producidas por
otros diuréticos y como potenciación del efecto de otros antihipertensivos. En resumen,
puede ser útil en pacientes con gota o con diabetes mellitas y debe evitarse en pacientes
con insuficiencia renal en los que las concentraciones de potasio sérico sean superiores
a 5 mEq/l.
Insuficiencia cardíaca (IC): Se utiliza a bajas dosis (25 o 50 mg) junto a IECA,
diuréticos y ocasionalmente digitálicos en los pacientes con insuficiencia severa, en
aquello casos no controlados con la combinación de diuréticos e IECAs. El uso
concomitante de espironolactona e IECA se contempló como contraindicado por la
producción de hipokalemia, aunque posteriormente se ha visto que la inhibición de
producción de aldosterona por los IECA es transitoria y no relevante. Los resultados
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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del estudio RALES6, controlado, multicéntrico y randomizado, que incluyó a 1663
pacientes con insuficiencia cardíaca severa o moderada funcional clase III o IV, para la
evaluación de la eficacia y seguridad de la espironolactona frente a placebo, mostraron
que la adición de dosis bajas de espironolactona (25 mg/dia) al tratamiento
convencional de la IC (IECA y diurético) mejoran el pronóstico de la IC grave (estadío
III o IV) en términos de mortalidad (muerte súbita y progreso de la IC), hospitalización
y mejoría de la clase funcional de IC; siendo preciso vigilar a lo largo del tratamiento la
función renal y los niveles de potasio7.
Hiperaldosteronismo primario: Se utiliza en el diagnóstico, aunque a menudo debe
completarse con la realización de otros estudios. También pude usarse en tratamiento
preoperatorio a corto plazo o en terapia de mantenimiento a largo plazo de pacientes
con adenomas adrenales con producción discreta de aldosterona que no pueden ser
adrenalectomizados o que rechazan la cirugía. También en el tratamiento de
mantenimiento de pacientes con hiperplasia adrenal micronodular o macronodular
bilateral. (hiperaldosteronismo idiopático).
Hipokalemia: Cuando los suplementos de potasio y otras medidas se consideran
inapropiadas, por ejemplo en profilaxis de hipokalemia en pacientes tratados con
glucósidos cardíacos.
Pubertad precoz: Por sus efectos antiandrogénicos, se utiliza en combinación con
testosterona en el tratamiento de ciertos casos de pubertad precoz no dependiente de la
liberación de gonadotropinas, por su efectividad en el control del acné, erección
espontánea, comportamiento agresivo y disminución del crecimiento acelerado y
maduración esquelética. La asociación con testosterona previene la ginecomastia que
suele asociarse a la espironolactona.
Otros usos: Es efectiva en el tratamiento del hirsutismo en mujeres con síndrome de
ovario poliquístico o hirsutismo idiopático. Este efecto parece producirse por interferir
en la secreción ovárica androgénica y en la actividad androgénica periférica. También
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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se ha utilizado como adyuvante en el tratamiento de la miastenia gravis y parálisis
periódica familiar.
ADMINISTRACIÓN
La espironolactona se administra via oral. Para su uso en niños, es necesario la
adaptación a la dosis pediátrica, mediante la reformulación a una presentación líquida
que lo permita. Si no es posible, algunas fuentes recomiendan pulverizar el
comprimido y administrarlo como suspensión oral extemporánea en jarabe de cereza4.
La dosificación en las distintas indicaciones se expresan a continuación:
Edema:
Adultos: iniciar con 100 mg/día en una o varias veces. La dosis inicial puede oscilar
entre 25 y 200 mg/día.
Niños: 3,3 mg/Kg/día en una o varias dosis. Como alternativa, 60 mg/m2
Si a los 5 días de tratamiento el resultado es satisfactorio, se puede continuar con la
dosis de mantenimiento necesaria para un efecto óptimo. Si a los 5 días de iniciar no se
consigue el objetivo, se añadiría otro diurético que actúe a nivel proximal del túbulo
renal (tiazida, o diurético de asa).
Hipertensión:
Cuando se utiliza en monoterapia, la dosis recomendada en adultos es 50-100 mg/dia
en una sóla dosis o en dosis divididas, pero como habitualmente se asocia a otros
antihipertensivos, la mayoría de los expertos aconsejan una dosis entre 25 y 50 mg
diarios. La dosis pediátrica recomendada es inicialmente 1 mg/Kg/dia, única o
dividida. Podría incrementarse hasta 3,3 mg/Kg/día (máximo 100 mg).
La duración del tratamiento no debe ser inferior a dos semanas para asegurar la
efectividad del fármaco.
En terapia concomitante con hidroclorotiazida, debería administrase los fármacos por
separado, hasta conseguir una dosis de mantenimiento óptima que permitiera la
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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utilización de algunos preparados comerciales que contienen ambos principios activos
a dosis fijas.
Se recomienda la monitorización de la presión arterial para realizar la
individualización posológica.
Insuficiencia cardíaca:
En el tratamiento de la IC congestiva severa en pacientes recibiendo IECA y diurético
de asa cono sin glucósido cardíaco, la dosis inicial sería 12,5-25 mg diarios. Esta dosis
se incrementaría a 50 mg diarios tras 8 semanas de tratamiento, siempre que existan
síntomas cardíacos pero sin hiperkaliemia. Si los niveles de potasio sérico aumentan,
los dosis se disminuiría a 25 mg diarios.
Hiperaldosteronismo primario:
Para el diagnóstico del aldosteronismo primario, si el potasio sérico no alcanza los
límites normales tras la administración de 80-160 mEq de potasio diarios durante 5
días, el paciente debe someterse a una dieta normal con ingesta normal de sodio y
potasio (150 mEq de sodio y 75-100 mEq de potasio) y se administraría una dosis de
400 mg de espironolactona al día durante 3-4 semanas. La confirmación del diagnóstico
se tiene si se produce un aumento de los niveles de potasio hasta su normalización, así
como la corrección de la hipertensión. Alternativamente podría administrase 40 mg
diarios de espironolactona durante 4 días. Si los niveles séricos se incrementan y
disminuyen al suspender la espironolactona, también puede establecerse el
diagnóstico.
En pediatría, la dosis utilizada es 125-375 mg/m2 en dosis divididas por encima de 24
horas.
También existe un test para distinguir a pacientes respondedores a la adrenalectomía.
Consiste en administrar 100 mg de espironolactona 4 veces al día durante 3-5 semanas.
Si las concentraciones séricas de potasio, sodio, cloruro y bicarbonato se normalizan,
responderían satisfactoriamente a la adrenalectomía y su presión arterial recuperaría
los límites normales
Una vez establecido el diagnóstico, se administraría 100-400 mg diariamente como
tratamiento a corto plazo de forma preoperatoria.
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En el tratamiento del hiperaldosteronismo primario en pacientes no intervenidos, la
dosis de espironolactona se iniciaría con 400 mg y continuaría con 100-300 mg/dia de
mantenimiento.
Hipokalemia:
En el tratamiento de la hipokalemia inducida por diurético cuando los suplementos de
potasio no están indicados, la dosis recomendada es 25-100 mg al día.
Otros usos:
En hirsutismo y síndrome ovárico poliquístico, la dosis usual es 50-200 mg al día. Tras
2-6 meses y evidencia de resultado terapéutico, se mantendría la terapia al menos 16
meses.
La espironolactona está autorizada en España desde marzo de 1990, con las siguientes
indicaciones8:
Edema asociado con insuficiencia cardíaca congestica, cirrosis hepática y
síndrome nefrótico.
Hiperaldosteronismo primario (diagnóstico y tratamiento) y
hiperaldosteronismo secundario.
Hipertensión arterial: sóla o asociada a otros agentes antihipertensivos. Suele
asociarse a tiazidas o a diuréticos de alto techo para minimizar pérdidas de
potasio y potenciar la acción.
Hipopotasemia: Tratamiento y prevención de la hipokalemia en aquéllas
situaciones en las que los suplementos de potasio se consideran inadecuados.
Insuficiencia cardíaca sintomática, asociada a un IECA y un diurético con o sin
digoxina.
La espironolactona se encuentra comercializado en la forma farmacéutica de
comprimidos y con las dosis de 25 mg y 100 mg.
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
La espironolactona está contraindicada en los siguientes casos:
Hipersensibilidad al medicamento
Hiperpotasemia, se han descrito especialmente en pacientes con insuficiencia
renal, ancianos, diabéticos o administrada concomitantemente con suplementos
de potasio.
Insuficiencia renal aguda y anuria
Debe utilizarse con precaución en:
Uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio o IECA, por riesgo de
hiperpotasemia.
Uso concomitante con sustitutos de la sal, incluyendo sales de potasio o de
dietas ricas en potasio.
Diabetes y/o nefropatía diabética, por mayor riesgo de hiperpotasemia. Se trata
de pacientes especialmente susceptibles a desarrollar una acidosis respiratoria o
metabólica, lo que ocasiona un rápido aumento de los niveles de potasio.
Desequilibrio hidroelectrolítico, puede ocasionar hiponatremia, hipocloremia e
hiperpotasemia. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de
electrolitos, sobre todo el potasio, especialmente se el paciente refiere sed
intensa, sequedad de boca, anorexia, debilidad, letargia, somnolencia, agitación,
dolores o calambres musculares, miastenia, tetania, hipotensión, oliguria,
taquicardia, naúseas y vómitos.
Ginecomastia, generalmente reversible y dependiente de la dosis en varones
tratados de forma prolongada.
La espironolactona puede empeorar o inducir casos de acidosis metabólica
hiperclorémica.
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INTERACCIONES 4,6,7
La espironolactona puede interaccionar con los siguientes medicamentos:
• Diuréticos ahorradores de potasio, como triantereno y amilorida, ya que
puede incrementarse el riesgo de hiperpotasemia.
• IECA, antagonistas de receptor de la angiotensina II, AINEs y ciclosporina,
donde también se han descrito hiperpotasemias. En el caso de uso
concomitante con AINEs o ciclosporina, también aumenta el riesgo de
neurotoxicidad.
• Suplementos de potasio, incrementando también el riesgo de
hiperpotasemia.
• Digitálicos, con estudios que refieren posible potenciación de la acción y/o
toxicidad de la digoxina por desplazamiento de su unión de los tejidos, con
el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos.
• Acido acetilsalicílico, produciendo disminuciones de la excreción de sodio
y reducción de la excreción de canrenona, metabolito activo de la
espironolactona. Sin embargo en pacientes pretensos, el uso concomitante
de acetilsalicílico y espironolactona no tuvo efectos sobre la presión arterial,
electrolitos séricos, nitrógeno uréico sanguíneo o la actividad de la renina
plasmática.
Otros medicamentos que hayan reportado interacción con espironolactona son:
norepinefrina en anestesia regional o general debe usarse con precaución por
disminución de la respuesta vascular; carbenoxolona por posible inhibición del efecto
antiulceroso por un mecanismo competitivo.
Interacción con pruebas de laboratorio:
En sangre, aumento de los niveles de potasio, bilirrubina, valores de nitrógeno uréico,
hormona luteinizante, estradiol (interferencia biológica), cortisol (interferencia
analítica); reducción biológica de albúmina, hormona folículo-estimulante, testosterona
y prolactina.
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Alteración de la determinación fluorimétrica en sangre y orina de 17-corticosteroides;
produce falsos positivos de digoxina sérica por radioinmunoensayo.
En orina, aumento biológico de estradiol y estrógenos totales.
REACCIONES ADVERSAS8
Aproximadamente el 20-80% de los pacientes experimenta algún efecto adverso. Los
más característicos son:
Metabólicos/endocrinos (1-10%): Hiperpotasemia, particularmente en pacientes con
alteración de la función renal, diabéticos o tratados con suplementos de potasio,
hiponatremia (en menor grado que las tiazidas), acidosis metabólica, hirsutismo.
Genitourinarios (10-25%): Mastalgia y ginecomastia en mayor o menor grado
dependiendo de la dosis y que generalmente remite al interrumpir el tratamiento.
Impotencia sexual con dosis superiores a 100 mg al día y en tratamientos prolongados,
trastornos del ciclo menstrual. Se han comunicado casos de amenorrea en pacientes
tratadas con 100-200 mg al día durante más de un mes.
Sistema Nervioso: Cefaleas, somnolencia, letargo, confusión y ataxia.
Gastrointestinales: Diarrea, vómitos, sequedad de boca, dispepsia, calambres
abdominales, gastritis hemorrágica y úlcera gástrica.
Hematológicas: Rara vez, agranulocitosis.
Dermatológicas: Urticaria y erupciones
Excepcionalmente puede incrementar los valores de nitrógeno ureico en sangre.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : AGUA PURIFICADA
DESCRIPCION
Líquido límpido, incoloro, inodoro e insípido.
FORMULA MOLECULAR H2O
PESO MOLECULAR 18.02
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE monografía nº0008
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
Miscible con etanol. Insoluble con cloroformo y éter.
APLICACIONES
Se utiliza como excipiente para diversas preparaciones farmacéuticas no estériles:
soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, etc.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA : SACAROSA
SINÓNIMOS
Saccharum. Azúcar. Azúcar de caña. Azúcar refinado. Azúcar de remolacha.
Sucrosa
Fórmula molecular C12H22O11
NUMERO CAS 57-50-1
IDENTIFICACIÓN Y CONTROL DE CALIDAD
Debe de cumplir RFE monografía nº
ASPECTO
Polvo cristalino blanco o casi blanco o cristales incoloros o blancos o casi blancos,
brillantes. Inodoro y con sabor dulce
PESO MOLECULAR 324,3
Punto de fusión 160-186ºC
SOLUBILIDAD
Muy soluble en agua; poco soluble en etanol (96%), prácticamente insoluble en etanol
anhidro.
PROPIEDADES
Es un disacárido compuesto por glucosa y fructosa utilizado como edulcorante y
demulcente; aumenta la viscosidad y consistencia de los líquidos.
Es fácilmente fermentable y en disoluciones acuosas diluidas fermenta a alcohol y,
eventualmente, a ácido acético.
APLICACIONES
Se usa como excipiente de comprimidos y grageas.
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Forma parte de la composición de los jarabes. Estos se pueden agregar a otros líquidos
para incrementar su viscosidad y palatabilidad.
REACCIONES ADVERSAS
Su consumo aumenta la incidencia de caries dental.
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN
Conservar en envase bien cerrado, en lugar fresco y seco.
INCOMPATIBILIDADES
Incompatible con aluminio.
La sacarosa puede estar contaminada con trazas de metales pesados o por sulfitos,
procedentes de los procesos de refinamiento, lo que da lugar a su incompatibilidad con
ciertas sustancias, como por ejemplo el ácido ascórbico, cuando se utiliza como
excipiente farmacéutico.
A los jarabes suelen añadirse hidroxibenzoatos como conservantes, lo que conlleva
incompatibilidades con algunos productos.
Cuando se calientan sus soluciones a 110-145 ºC, se origina alguna inversión del
azúcar, lo que se acelera en presencia de ácidos, tanto concentrados como diluidos.
Las disoluciones diluidas son fácilmente contaminables por microorganismos
PRECAUCIONES
Está contraindicada en individuos con síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa,
intolerancia a la fructosa o insuficiencia del enzima.
Debe emplearse con precaución en personas con diabetes mellitus.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ETANOL9
SINONIMOS
Alcohol etílico
DENOMINACION INCI: Alcohol denat
NUMERO CAS: 64-17-5
DESCRIPCION
Líquido claro, incoloro y volátil. Posee un olor característico y produce sensación de
calor en la lengua. Se volatiliza rápidamente a baja temperatura y hierve a 78ºC. Es
inflamable.
Contiene no menos que 92,3 % y no más que 93,8%, en peso, correspondiente a no
menos que 94,9% y no más que 98,0%, en volumen, a 15,56 ºC de etanol
CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS
ASPECTO: Líquido transparente
FORMULA MOLECULAR: C2H5OH
PESO MOLECULAR: 46,07
SOLUBILIDAD: Miscible en agua, éter y cloroformo
APLICACIONES
Antiinfeccioso tópico. Diluido como disolvente farmacéutico
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: ETANOL AL 70% 10
DESCRIPCIÓN
Líquido claro, incoloro y volátil. Posee un olor característico y produce sensación de
calor en la lengua.
El alcohol diluido es una mezcla de alcohol y agua conteniendo no menos que 41,0 % y
no más que 42,0%, en peso, correspondiente a no menos que 48,4% y no más que
49,5%, en volumen, a 15,56 ºC de etanol.
El etanol al 70% se prepara mezclando 70 ml de etanol y 30 ml de agua. Debido a la
contracción de volumen, se obtendría menos de 100 ml.
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MONOGRAFÍA DE MATERIA PRIMA: GLICEROL11
SINONIMOS
Propanotriol, glicerina
DENOMINACION INCI: Glycerin
NUMERO CAS: 56-81-5
DESCRIPCIÓN
Líquido siruposo, untuoso al tacto, incoloro o casi incoloro, límpido y muy
higroscópico. Contiene del 98,0 por ciento m/m al 101,0 por ciento m/m (sustancia
anhidra).
CARACTERÍSTICAS
FORMULA MOLECULAR: C3H8O3
PESO MOLECULAR: 92,1
SOLUBILIDAD: miscible con agua y con etanol al 96 por ciento, poco soluble en
acetona, prácticamente insoluble en aceites grasos y en aceites esenciales.
APLICACIONES
Antiséptico tópico, utilizado como conservante en preparaciones farmacéuticas.
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 39 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
ELABORACIÓN DE SUSPENSION DE ESPIRONOLACTONA 5 mg/ml12
Índice
Objetivo
Responsabilidad de aplicación y alcance
Definiciones
Descripción
Fórmula patrón
Material y equipo
Entorno
Método patrón
Acondicionamiento
Controles
Registros
Control de cambios
Anexos
Anexo I – Control de copias
Redactado por: Revisado por: Aprobado por:
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 2 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
1. OBJETIVO
Definir el procedimiento para la elaboración de la suspensión de espironolactona 5
mg/ml.
2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE
La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo el
personal (técnico y/o auxiliar) que proceda a la elaboración de suspensiones.
3. DEFINICIONES
A los efectos de lo recogido en este procedimiento se entiende por:
Suspensión: sistema disperso heterogéneo constituído por partículas de un sólido
insoluble (fase dispersa) de tamaño de partícula mayor de 0,1 μm, dispersadas en un
líquido (medio dispersante).
4. DESCRIPCIÓN
4.1 Fórmula
Espironolactona....................... 500 mg
Glicerol………………………… 10 ml
Etanol 70% ……….,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 1 ml
Agua purificada ... c.s.p…………100ml
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 2 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
4.2 Material y equipo
Agitador mecánico con/sin calefacción o manual.
Vasos de precipitados
4.3 Entorno
Humedad relativa: ≤ 60 %
Temperatura: 25 ± 5 ºC
4.4 Método patrón
Pesar (PN/L/OF/001/00) o medir todos los componentes de la fórmula.
Humectar la espironolactona con cs de glicerol.
Añadir etanol 70% y agitar con una varilla de vidrio hasta que el polvo se empape
completamente y la consistencia sea homogénea.
Adicionar el jarabe simple hasta enrasar al volumen final.
Homogeneizar la suspensión obtenida mediante agitación vigorosa por ultraturrax,
unguator o cualquier otro agitador de altas revoluciones.
Proceder a la limpieza del material y equipo según se especifique en los
procedimientos de limpieza correspondientes.
4.5 Acondicionamiento y etiquetado
Envasar en frascos de vidrio topacio de 100 ml. con obturador
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 3 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
La etiqueta debe de confeccionarse siguiendo los criterios establecidos en el
procedimiento general de etiquetado PN/L/OF/001/00.
En la etiqueta deberá figurar: el lote, caducidad, conservación en frigorífico, protección
de la luz y el aire.
La circular 2/2008 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
establece la información sobre los excipientes en el etiquetado, prospecto y ficha
técnica de los medicamentos de uso humano.
4.6 Controles Fórmula magistral:
Evaluación de los caracteres organolépticos.
Verificación del peso y/o volumen.
Determinación del pH, según procedimiento PN/L/CP/001/00.
Control microbiológico (RFE 5.1.4).
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 4 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
5. CONTROL DE CAMBIOS
Versión nº Cambios realizados Fecha
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
Página 43 de 61
PROCEDIMIENTO DE ELABORACIÓN DE FORMA FARMACÉUTICA
Código: PN/L/FF/008/00 Página 5 de 5
Sustituye a: Fecha de aprobación:
ANEXO I
CONTROL DE COPIAS
Número
de copiaNombre Cargo Firma Fecha
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
Página 44 de 61
PROSPECTO13
Forma farmacéutica
Suspensión
Vía de administración
Vía oral, este medicamento debe administrarse por la boca.
Composición (100 ml)
Espironolactona............................ 500 mg
Glicerol…………………………… 10 ml
Etanol 70% ……….,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,…., 1 ml
Excipiente: Jarabe simple c.s.p…100ml
Actividad-indicación:
La espironolactona permite que los riñones eliminen el agua y sodio innecesario del
cuerpo a través de la orina y reduce la pérdida de potasio.
Se utiliza sola o con otros medicamentos para tratar la hipertensión. También en
pacientes con edemas (retención de fluidos) causado por varios trastornos, incluyendo
enfermedades del corazón, hígado o riñón.
Conservación:
Refrigerado y protegido de la luz.
¿Cómo debe tomar este medicamento?
Puede tomarse con o sin alimentos (los alimentos aumentan ligeramente su absorción,
aunque este hecho carece de importancia)
Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como se acuerde, salvo que quede poco
tiempo para la próxima administración, en ese caso ignore la dosis olvidada.
Agite bien el medicamento antes de administrarlo.
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¿Cuándo no debe tomar este medicamento?
Cuando haya sufrido previamente una reacción alérgica a espironolactona, tenga una
enfermedad renal, esté embarazada o sea incapaz de orinar.
Cuando tome otros diuréticos ahorradores de potasio (triamtereno, amilorida).
Precauciones
Contraindicado en el embarazo por sus efectos antiandrogénicos pero compatible con
la leche materna.
Diabetes
Contiene sacarosa como excipiente, por lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes
con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa,
deficiencia de sacarasa-isomaltasa y pacientes diabéticos.
Recomendaciones
Debe evitar una ingesta elevada de medicamentos ricos en potasio durante el
tratamiento (plátano, kiwi, coco, etc).
Deberá realizarse un especial control clínico en pacientes con diabetes y modificarse la
dosificación en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
No utilizar en caso de alergia a sulfamidas.
Efectos adversos
Ginecomastia (aumento del volumen de las mamas) y sequedad de piel.
Raramente cefaleas, somnolencia, alteraciones digestivas o hirsutismo (aumento del
crecimiento del pelo).
Caducidad:
No utilizar después del plazo de validez o de la fecha de caducidad indicada en el
envase.
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Advertencia:
Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.
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JUSTIFICACIÓN DE ESTABILIDAD DETERMINADA.
ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE FÓRMULAS MAGISTRALES FRECUENTES PARA USO PEDIÁTRICO
Medicamentos que no están adaptados al metabolismo de los niños causan al año más
de seis millones de muertes infantiles en todo el mundo. Así lo indica el último informe
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), llamado “Medicamentos a la medida
de los niños” y que alerta de la necesidad de garantizar a los niños un mayor acceso a
fármacos que traten de manera eficaz sus problemas de salud.
En la actualidad, a más de la mitad de los niños se les recetan fármacos cuya posología
está prevista para un adulto y que no están autorizados para los menores, ante la falta
de un forma de dosificación adecuada para ellos.
A nivel europeo, el pasado 26 de Enero de 2007 entró en vigor un nuevo Reglamento
Pediátrico en la Unión Europea (Reglamento 1901/2006, actualizado por el 1902/2006),
cuyo objetivo es mejorar la salud de los niños en Europa mediante:
- Facilitar el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos para los niños de 0 a 17
años,
- Asegurar que los medicamentos para uso en niños son objeto de investigaciones
éticas, de alta calidad y específicamente autorizados para su administración a la
población pediátrica,
- Mejorar la disponibilidad de información sobre el uso de medicamentos para los
niños.
Todo ello sin someter a la población pediátrica a estudios innecesarios, o retrasar la
autorización de medicamentos para uso en adultos.
El Reglamento Pediátrico cambia radicalmente el entorno regulatorio de los
medicamentos pediátricos en Europa y es de aplicación tanto para los medicamentos
nuevos como para los ya autorizados que posean alguna indicación para este grupo de
edad. Este Reglamento establece la obligación de presentar un Plan de Investigación
Pediátrica (PIP), el cual es un plan de desarrollo destinado a garantizar que los datos
necesarios se obtienen a través de estudios en niños, cuando es seguro hacerlo, para
apoyar la autorización de los medicamentos específicos para niños. El plan debe ser
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presentado por las compañías farmacéuticas al Comité Pediátrico de la EMA
(European Medicines Agency), el cual se encarga de aceptar o rechazar el plan.
El plan debe cubrir las necesidades de todos los grupos de edad de los niños, desde el
nacimiento hasta la adolescencia.
Pero no siempre es rentable económicamente para la industria la fabricación de formas
farmacéuticas para uso pediátrico puesto que, afortunadamente, no es un porcentaje
muy alto de esta población el que necesita de formas líquidas.
La no disponibilidad de presentaciones comerciales adecuadas para la posología
pediátrica deriva en infra o sobredosificaciones, especialmente relevantes en
medicamentos con margen terapéutico estrecho o en niños que sufren enfermedades
crónicas, condenados a tomar medicamentos mal adaptados y sufrir las consecuencias
durante el resto de sus vidas; y en ocasiones en casos de intolerancia o alergia hacia
determinados excipientes, lo que obliga a realizar un gran número de fórmulas
magistrales.
Evidentemente la alternativa para solventar el problema de las formas farmacéuticas
sólidas es una líquida ya que estas presentan la ventajas de permitir una dosificación
flexible en función del peso o de la respuesta clínica, fácil administración y posibilidad
de administración por sonda nasogástrica. Sin embargo la variabilidad en el diseño de
fórmulas magistrales y el inconveniente de menor estabilidad de las formas líquidas
con lleva la posibilidad de errores de medicación en el manejo de las dosificaciones, de
aquí que la terapéutica en pacientes pediátricos dependa en gran medida de la
elaboración de formulaciones adecuadas.
Con motivo de superar estos inconvenientes, el objetivo de este trabajo ha sido el
desarrollo y estudio de la estabilidad de formulaciones orales líquidas pediátricas más
demandadas en hospitales u oficinas de farmacias para establecer un criterio único a la
hora de formular cada uno de estos principios activos en todo el territorio nacional.
El principio activo seleccionado para el presente estudio y que será el principio de
otros muchos ha sido:
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• Espironolactona
Dicha elección se ha llevado a cabo en función de la importancia de estas sustancias en
la prescripción pediátrica.
2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO
Al objeto de profundizar en la fórmula de la sustancia activa seleccionada el método y
plan de trabajo fué:
- Se recopila información de los servicios de farmacia de los principales
hospitales de referencia en España, sobre los modus operandi y formulaciones
utilizadas en el principio activo que se estudia.
- Se pone a punto la técnica de elaboración de la fórmula magistral objeto de
estudio.
- Seguidamente se desarrollará y validará un método sensible y rápido como
técnica analítica de referencia para el análisis de Espironolactona. Según los
ensayos que han de realizarse, se evalúa la linealidad, precisión y exactitud del
método analítico. Asimismo se determinan los límites de cuantificación y
detección para dicho principio activo objeto de estudio.
- El jarabe elaborado debería ser capaz de mantenerse estable. No obstante,
factores químicos, físicos y microbiológicos conducen a una degradación
prematura del principio activo. Con el fin de encontrar una posible solución a
estos problemas, se estudia el efecto que sobre la estabilidad puede
desencadenar la temperatura.
Para ello se determina la estabilidad de la formulación elaborada (protegida de
la luz), a temperatura ambiente, 40 ºC y 4 ºC, mediante el estudio de la
disminución de principio activo formulado en función del tiempo.
El estudio de estabilidad se realiza paralelamente al de caracterización, al objeto de
relacionar la pérdida de principio activo con el pH, reología y aspecto ya que pueden
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estar relacionadas con los cambios estructurales que pueda ocasionarse en el seno de la
formulación.
Esta fase de la investigación se completará con la caracterización de la formulación
mediante multiple light scattering. El estudio ha sido de 1 mes tomando muestras
periódicas para su evaluación a los 0,7, 15 y 30 días desde el momento de su
elaboración.
El número de determinaciones efectuadas por fórmula, tiempo y temperatura han sido
6.
Se han calculado los valores medios y la desviación estándar para cada uno de los
ensayos. Todos los resultados se han sometido a un tratamiento estadístico de Anova
para un nivel de confianza del 95%, con objeto de comprobar si existen diferencias
significativas entre las medias comparadas.
III. MATERIAL Y METODOS
1. Selección del modus operandi y componentes de la formulación
Siguiendo uno de los principales objetivos de este trabajo, sobre Unificación de
Criterios, se recaba información sobre la fórmula cuali y cuantitativa y modus operandi
en los siguientes hospitales:
2. Torrecardenas (Almería)
3. Puerta del Mar (Cádiz)
4. Materno infantil Reina Sofía (Córdoba)
5. Virgen de las Nieves (Granada)
6. Juan Ramón Jiménez (Huelva)
7. Universitario Materno Infantil (Jaén)
8. Carlos Haya (Málaga)
9. Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)
10. Virgen Macarena (Sevilla)
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11. Universitario de Alicante (Alicante)
12. Vall D’Hebron (Barcelona)
13. Sant Joan de Deu (Esplugues de Llobregat)
14. Juan Canalejo (La Coruña)
15. Materno Infantil Canarias (Las Palmas de Gran Canaria)
16. Niño Jesús (Madrid)
17. 12 de Octubre (Madrid)
18. Gregorio Marañón (Madrid)
19. Miguel Servet (Zaragoza)
20. Central Asturias (Asturias)
21. Materno Infantil Infanta Cristina (Badajoz)
22. De Cruces (Vizcaya)
23. San Pablo (Barcelona)
24. La Paz (Madrid)
25. Son Dureta (Palma de Mallorca)
26. Clínico (Salamanca)
27. Donostia. Ntra. Sra. Aranzazu (San Sebastian)
28. M. de Valdecilla-Cantabria (Santander)
29. Clínico (Valencia)
30. La Fe (Valencia)
31. Cies de Vigo (Vigo)
2. Método analítico
Como técnica cuantitativa se utiliza el método espectrofotométrico. La valoración
se realiza en un espectrofotómetro Amersham Biosciences Modelo Ultrospec 1100,
acoplado a un ordenador provisto del programa UV-Vis 8500, a las longitudes de
onda 242.1 nm para Espironolactona.
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3. Validación de la técnica analítica
La validación de la metódica analítica se ha realizado mediante la preparación y
valoración de 6 rectas de calibración, elaboradas en días diferentes (valoración
interdía).
El solvente empleado para tal fin fue Metanol:agua 30:70, para Espironolactona.
Como criterios fundamentales de validación de la metódica analítica empleada se han
utilizado la linealidad, precisión y exactitud.
Como soporte informático para el tratamiento de los datos se utiliza el programa:
Graph Pad Prism.
4. Estudio del pH
La determinación del pH de las formulaciones preparadas se realiza con un pH-metre
Crison micropH 200, Model 2000.
El pH del jarabe se determina a diferentes tiempos (0, 7, 15 y 30 días) y a distintas
temperaturas de almacenamiento (4ºC, 25ºC y 40ºC).
Una variación siginificativa del pH sobre un valor adecuado para el jarabe podría
indicar una degradación del preparado o bien una errónea elaboración.
5. Estudio reológico
El método reológico aplicado al estudio de esta fórmula es la medida de viscosidad, ya
que la estabilidad se encuentra íntimamente relacionada con éste parámetro.
El dispositivo consta de los siguientes elementos: Viscosímetro Haake VT5OO, baño
termostático con sistema de recirculación de agua (Haake C25P) y ordenador PC
provisto de software HAAKE Rheowin Job Manager v. 3.3. El sistema de medida consta
de cilindros coaxiales (Haake MV2, cilindro interior móvil) + (MV, cilindro exterior
fijo).
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Para las condiciones de cizalla se aplican los siguientes ciclos:
- Tramo 1 ascendente (Flow curve): de 0 a 100 s-1 en 3 minutos.
- Tramo 2 a velocidad constante (Eta/time), 1 minuto a 100 s-1.
- Tramo 3 descendente (Flow curve): de 100 a 0 s-1 en 3 minutos.
Se determina el perfil reológico, a 25 ºC, de la muestra recién elaborada y a los 30 días
desde su elaboración
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6. Caracterización óptica mediante multiple light scattering
Mediante esta técnica se detectan los cambios en el tamaño o localización de las
partículas en el seno de la muestra mediante dos detectores uno para la transmisión y
otro para el backscattering o retrodispersión.
El dispositivo utilizado ha sido el TurbiscanTM Lab.
Los ensayos se realizaron a 25 ºC y la toma de muestra comprendió 0 y 30 días.
IV. RESULTADOS Y DISCUSION
1. Elaboración de las formulaciones
La indagación muestra como, 11 de 15 hospitales que respondieron las consultas para
Espironolactona elaboran sus fórmulas a concentraciones de 5 mg/ml .
En cuanto a los demás componentes de las formulaciones, la tabla 1 muestra la
composición seleccionada en base a las fórmulas magistrales que se elaboran en la
mayoría de los servicios farmacéuticos consultados.
Principio activo Excipientes
1Espironolactona 5mg/mlAlcohol 70º 1ml
Jarabe simple c.s.p. 100ml
Tabla 1. Composición de la fórmula magistral objeto de estudio
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Los modus operandi más habituales y por tanto elegidos para la preparación de las
muestras fueron:
Pesar la espironolactona y llevar al alcohol.
Añadir el jarabe poco a poco, tratando de humectar lo máximo posible la
espironolactona, en continua agitación en ultraturrax, unguator o cualquier agitador que
provoque vigorosidad.
2. Validación de la técnica analítica
Entre 3.125 μg/ml y 50 μg/ml fue lineal, preciso y exacto el método de análisis de la
espironolactona.
En cuanto a los límites de detección y cuantificación del citado principio activo se
muestran en la tabla 2.
EspironolactonaLímite Detección 1.183±0.121
Límite Cuantificación 3.587±0.367
Tabla 2. Media (μg/ml) ± Desviación Estándar del límite de detección y cuantificación
del principio activo objeto de estudio.
3. Estudio del pH
Los resultados obtenidos de pH en el caso de la Espironolactona se mantienen cerca
de 7.5 y similares a lo largo del tiempo.
En cuanto a la evolución de los valores medios de pH en función de las condiciones de
conservación no se observan diferencias estadísticamente significativas, y la fórmula
es apta para su administración oral desde el punto de vista fisiológico (Tabla 3).
Fármaco Temperatura 0 7 15 30
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0 20 40 60 80 100
Á [1/s]
0
5
10
15
20
‚ [
Pa
]
0
0.5
1.0
1.5
2.0
ƒ
[Pa
s]
Thermo Electron (Karlsruhe) RheoWin Pro 2.97
Espiro 25 D30 1
‚ = f (Á)ƒ = f (Á)
Espironolacton
a
4 7.6225 7.62 7.5440 7.62
Tabla 3. Evolución de los valores de pH en función del,
tiempo y la temperatura
Estudio reológico
La tabla 4 presenta los valores medios de viscosidad (mPa·s).
FármacoTiempo (días)
0 30
Espironolactona 92.24±0.164 126.20±4.084
Tabla 4. Valores medios de viscosidad de Espironolactona en función del tiempo.
Los estudios reológicos han proporcionado una serie de valores de viscosidad en
función del tiempo y a temperatura ambiente, que muestran en todos los casos un flujo
pseudoplástico no tixotrópico. La figura siguiente es un ejemplo representativo del
perfil reológico obtenido en este ensayo:
Figura 1. Perfil reológico de EspironolactonaEl paso del tiempo ejerce pequeñas diferencias sobre el valor de
la viscosidad del jarabe, aunque no relevantes en cuanto a la
adecuación o facilidad de dosificación.
5. Evolución de la concentración en función del tiempo
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Los resultados derivados de esta investigación se incluyen en las figuras 2, donde se
representa la cantidad media de Espironolactona, respectivamente, en función del
tiempo y condiciones de temperatura establecidas para este estudio.
En la figura 2 se observa claramente la uniformidad de contenido mostrada por la
Espironolactona no presentando variaciones estadísticamente significativas a lo largo
del tiempo o en función de la temperatura. Esto representará una ventaja en cuanto a
su conservación, siendo su estabilidad independiente a la temperatura.
En este principios activos no se observan variaciones superiores a ± 10% en ningún
ensayo.
Figura 2. Concentración de Espironolactona en función del tiempo.
6.- Caracterización óptica mediante multiple light scattering
El jarabe suspensión de espironolactona refleja acúmulo de partículas en el fondo del
envase, y es que, a pesar de encontrar valores de viscosidad superiores a los del resto de
formulaciones, no se resuelven los fenómenos de sedimentación. No obstante dicho
fenómeno podría considerarse como leve pues la espironolactona se resuspende
fácilmente.
Asimismo, los espectros resultantes ponen de manifiesto, también fenómenos de
flotación para la espironolactona, en la superficie de las muestras.
En este sentido se debería tratar de incluir algún humectante, adecuado para uso
pediátrico, con el que solventar tal flotación.
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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01234567
0 15 30
T iempo (día s)
Co
nce
ntr
ació
n
(mg
)ml) 4ºC
40ºC
25ºC
Un ejemplo representativo de los espectros de backscattering y transmisión del
principio activo, Espironolactona, objeto de estudio, a las 24 horas de su elaboración,
se muestran en la figura 3 a.
Figura 3. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a las 24 horas de
Espironolactona
Del mismo modo, en la figura 4 se incluye un ejemplo representativo de los espectros
de backscattering y transmisión del principio activo a los 45 días de su elaboración, no
observándose diferencias en cuanto a la homogeneidad de la fórmula con respecto a
los obtenidos al inicio del estudio.
Figura 4. Caracterización óptica mediante multiple light scattering a los 45 días de
Espironolactona
Desarrollo, caracterización y estudio de estabilidad de una solución de espironolactona 5 mg/ml para su empleo en formulación magistral
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V. CONCLUSIONES
Cuando se desarrolla una nueva formulación es importante tener tanta información
como sea posible del producto con el fin de ser capaz de prever los posibles problemas
de estabilidad, máxime cuando se trata de medicamentos para uso pediátrico.
Estos problemas se detectan a través de la práctica clínica diaria, por lo que los
profesionales sanitarios somos, en estos casos, quienes debemos alertar de las posibles
deficiencias, para garantizar que queden cubiertas las necesidades terapéuticas de
todos los pacientes de la forma más racional posible.
La falta de presentaciones adaptadas a las necesidades de los niños conlleva la
elaboración de fórmulas magistrales y la dilución de fármacos, fuentes de posibles
errores de preparación y administración.
En este sentido los resultados obtenidos en este estudio concluyen que:
El pH aumenta con el tiempo hasta valores próximos a 6 no existiendo
diferencias estadísticamente significativas.
Tras 30 días de estudio la concentración de p.a se mantiene constante sin
mostrar diferencias significativas respecto al tiempo o temperatura de
conservación.
Al principio la viscosidad es similar a fluídos newtonianos y deriva a
pseudoplástica a los 30 días.
la estabilidad de la formulación Espironolactona para 30 días
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1
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Monografía de espironolactona. En Real Farmacopea Española. 3ª Edición. Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios. Ministerio de Sanidad y Consumo . Madrid 2005 pag 1504-1506.
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Farmacopea Europea 3ª Edición.1997.Coucil of Europe Publishing. Spironolactone pag 1538-1539
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Sean C Sweetman. Martindale. Guía Completa de consulta Farmacoterapéutica. 2ª Edición. Pharma Editores Barcelona 2006 (Traducción al español de la ed 2005 Pharmaceutical Press 1161-64.
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Monografía de Alcohol. En United States Pharmacopoeia XIX 1975. USP Convention Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville Md 20852 pag 17.
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Monografía de Alcohol. En United States Pharmacopoeia XIX 1975. USP Convention Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville Md 20852 pag 854-49.
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Monografía de Alcohol. En United States Pharmacopoeia XIX 1975. USP Convention Inc. 12601 Twinbrook Parkway, Rockville Md 20852 pag 854-49.
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Espironolactona. Información al paciente. En :Atienza Fernández M, Martínez Atienza J, Alvarez del Vayo C. Formulación en Farmacia Pediátrica 4ª Ed. 2011. p 104.
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