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MONOGRAFÍA CERVARIX®
Di NO al cáncercérvico uterino
www.gsk-cancercervicouterino.com.mx
GlaxoSmithKline México, S.A. de C.V., Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México, D.F.
Di NO al cáncer cérvico uterino
ContenidoResumen de puntos clave 2
Introducción: la vacunación contra el VPH -una revolución en la prevención del cáncer 3
Capítulo 1: El papel del VPH oncogénico en el cáncercérvico uterino 4
La carga del cáncer cérvico uterino 5
El VPH: la causa del cáncer cérvico uterino 5
VPH y la enfermedad del cuello uterino 7
El riesgo de infección 8
Respuesta inmune natural a la infección por el VPH 9
Evasión inmune en la infección por el VPH 9
Prevención 10
Capítulo 2: Cervarix® - perfil del producto 11
Cervarix®: la vacuna para prevenir el cáncer cérvico uterino con el novedoso
Sistema Adyuvante AS04 12
Antígenos de Cervarix® 13
Sistema Adyuvante AS04 13
Experiencia clínica previa con el Sistema Adyuvante AS04 16
Resumen de Cervarix® 16
Capítulo 3: Eficacia de Cervarix® 17
Introducción a los estudios clínicos para aprobación de Cervarix® 18
Diseño de los estudios clínicos claves de Cervarix® 19
Estudios Fase IIb 19
Estudio Fase III – PATRICIA 19
Cervarix® alcanza y mantiene una alta eficacia profiláctica 20
Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb 20
Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA 20
Contenido
Cervarix® ha mostrado que previene las infecciones causadas por otros tipos
oncogénicos de VPH 21
Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección incidente por los tipos 45 y 31
de VPH (estudios Fase IIb) 21
Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección persistente por los tipos 45 y 31
de VPH (estudio Fase III – PATRICIA) 22
Cervarix® proporciona una protección amplia contra las infecciones persistentes (12 meses)
por tipos oncogénicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III – PATRICIA) 22
Capítulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix® 23
Cervarix® produce una inmunidad fuerte y sostenida en las mujeres con edades entre 15 y 25 años 24
Estudio Fase IIb 24
Estudio Fase III – PATRICIA 25
Estudios de puente inmunológico 25
Justificación para el puente inmunológico 25
Estudios de puente inmunológico en niñas adolescentes 26
Estudios de inmunogenicidad y seguridad en niñas adolescentes y mujeres jóvenes 26
Estudio de seguridad en niñas adolescentes 26
Cervarix® es inmunogénica en adolescentes 26
Estudios de puente inmunológico en mujeres con edades entre 26 y 55 años 27
Diseño del estudio de puente inmunológico en mujeres mayores 27
Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores después de la vacunación con Cervarix® 27
Capítulo 5: Cervarix® es generalmente segura y bien tolerada 29
Resumen de los datos de seguridad de Cervarix® 30
Capítulo 6: Consideraciones prácticas para la administraciónde Cervarix® 32
Composición cualitativa y cuantitativa de Cervarix® 32
Administración de Cervarix® 32
Referencias 34
Apéndice: Información para prescribir de Cervarix® 37
Contenido
Di NO al cáncercérvico uterino
Resumen de puntos claveCapítulo 1: El papel del VPH oncogénico en el cáncer cérvico uterino• ElcáncercérvicouterinoestácausadoporunainfecciónpersistenteporelVirusdelPapilomaHumano(VPH)oncogénico.
• TodaslasmujeresestánenriesgodeinfecciónporVPHoncogénicosenalgúnmomentodesusvidas.
• Enelmundo,losVPH16y18sonresponsablesdemásdel70%deloscasosdecáncercérvicouterino.
Capítulo 2: Cervarix® - perfil del producto• Cervarix®contienepartículassimilaresalvirus(VLPs)delosVPH16y18,yelinnovadorSistemaAdyuvanteAS04.
• Cervarix®consuinnovadorSistemaAdyuvanteAS04,estádiseñadaparaprotegeratodaslasmujeresalargoplazo
contraVPHoncogénicos,lacausanecesariadelcáncercérvicouterino.
Capítulo 3: Eficacia de Cervarix®
• Cervarix® ha mostrado que alcanza y mantiene una eficacia profiláctica alta y sostenida a largo plazo contra las
infeccionesylesionesprecancerosasycancerosasrelacionadasconlosVPH16y18,ytambiénhamostrado
queprotegecontralasinfeccionescausadasporotrostiposdeVPHoncogénicos.
Capítulo 4: Inmunogenicidad de Cervarix®
• Cervarix®inducelaseroconversiónyaltosnivelesdeanticuerposenniñasymujeresconedadesentre10y55años.
Capítulo 5: Cervarix® es generalmente segura y bien tolerada• EstudiosclínicosFaseIIyFaseIIIhandemostradoconsistentementeelperfildeseguridaddeCervarix® a lo largo
detodoslosgruposdeedadestudiados.
Capítulo 6: Consideraciones prácticas para la administración de Cervarix®
• UnadosisdeCervarix®contiene20μgdecadaunadelaspartículassimilaresalvirusdelosVPH16y18,másel
innovadorSistemaAdyuvanteAS04.
• Elesquemadevacunaciónrecomendadoesde3dosisadministradasenelsiguienteesquema:alos0,1y6meses.
Apéndice: Indicación de Cervarix®
• Cervarix® está indicada para la protección contra la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (grados 2 y
3)yelcáncercérvicouterinorelacionadoscausalmenteconlosVPH16y18.
• Cervarix®eslaúnicavacunaparaprevenirelcáncercérvicouterinoindicadaparamujeres>26añosdeedad.
Nota: Consulte la información para prescribir de su país.La indicación de la vacuna puede variar en cada país.
Resum
en de puntos clave
Monografía de Producto2
Introducción: la vacuna contrael VPH - una revolución en la prevención del cáncerEldesarrollodelasvacunasdepartículassimilaresalvirus(VLPs)delVirusdePapilomaHumano(VPH),habrindado
laoportunidaddeprotegeralasmujeresparaprevenirelcáncercérvicouterino,vacunándolascontralosvirusque
másfrecuentementecausanestetipodecáncerenelmundo:losVPH16y18.
Al desarrollar Cervarix®,elobjetivodeGlaxoSmithKline(GSK)fuereunirVLPsdelosVPH16y18yelinnovador
SistemaAdyuvanteAS04,conelfindeproporcionar lamejorprotecciónposibleparaprevenirelcáncercérvico
uterino. El AS04 ha mostrado que proporciona una respuesta inmune más fuerte y sostenida en comparación con
lamisma vacuna conteniendohidróxidode aluminio. Cervarix®, conAS04, hademostradouna eficacia hasta de
100%contralaslesionestiponeoplasiaintraepitelialcervicalgrado2(NIC2+)causadasporelVPH16y/o18,una
protecciónadicionalcontraotros tiposoncogénicosdeVPHyuna inmunidad fuerteysostenidaa6.4años,con
estudiosencurso.
La vacunación contra los VPH 16 y 18 tiene el potencial de reducir los casos de cáncer cérvico uterino en
aproximadamente70%, ademásde reducir la cargageneralde laenfermedadcervical relacionadaconVPHyel
númerodeexámenes clínicos asociados conel diagnósticode las lesiones. Se presume que Cervarix® tenga un
impacto importante,nosólosalvandovidasyreduciendo lacargade laenfermedad,sinotambiénreduciendoel
estrésemocionalyfísicodelaspacientesysusfamilias.
Introducción: la vacunación contra el VPH
- una revolución en la prevención del cáncer
Monografía de Producto 3
Di NO al cáncercérvico uterino
CAPÍTULO1:El papel del VPH oncogénicoen el cáncer cérvico uterino
La carga del cáncer cérvico uterinoEl cáncer cérvico uterino es una causa significativa de muerte y es,juntoconlaslesionesprecancerosas,unacausamuy
importantedeaflicciónemocionalyfísicaenlasmujeresdetodoelmundo.Cadaañosepresentanaproximadamente
500,000casosnuevosdecáncercérvicouterinoy270,000mujeresmuerenacausadelaenfermedad–lamayoría
deloscasosprovienendelospaísesendesarrollo,dondeelcáncercérvicouterinomatamásmujeresquecualquier
otraformadecáncer(Figura1.1).
El VPH: la causa del cáncer cérvico uterinoVirtualmente todos los casos de cáncer cérvico uterino están asociados con una infección por VPH oncogénicos. No
existe otro cáncer humano que tenga claramente identificada una “causa necesaria” deeste tipo. La mayoría de las
infeccionesporVPHseresuelvendentrodeunplazoaproximadode7mesesa2años.Sinembargo,cuandolainmunidad
naturalfracasaencontrolarlainfecciónporuntipodeVPHoncogénico,lainfecciónsetornapersistente.Unainfección
persistenteconunVPHoncogénicoesunacondiciónprevianecesariaparaeldesarrollodelcáncercérvicouterino.
Existenaproximadamente40tiposdiferentesdeVPHquepuedeninfectarelepiteliomucosodeltractogenital,15*
deloscualessonclasificadoscomodealtoriesgouoncogénicos. Los tipos oncogénicos de VPH más comunes en el
mundo son lostipos16y18,loscualesenconjuntosonresponsablesdemásdel70%deloscasosdecáncercérvico
uterino.LosVPH 45 y 31seencuentraneneltercerycuartolugar,respectivamente,respectoalostiposoncogénicos
máscomúnmenteasociadosconelcáncercérvicouterino(Figura1.2a).
Figura 1.1: Mortalidad global del cáncer cérvico uterino - Adaptado de: Parkin, et al., 2005.
1: El papel del VPH
oncogénico en el cáncer cérvico uterino
Monografía de Producto 5
*Enordendecrecientedefrecuenciaenelmundo:VPH16,18,45,31,33,52,58,35,59,56,39,51,73,68y66.
MUERTES POR 100,000 MUJERES/AÑO
<3.8 <7.9 <14.0 <23.4 <55.6
Casos de cáncer cérvico uterino (% acumulativo)
0
16 18 45
0 54 70 77 80 100
31
Casos de adenocarcinoma del cuello uterino (% acumulativo)
0
16 18 45
0 43 75 79 85 100
Mix
Entrelostiposdecáncercérvicouterino,eladenocarcinomaseestávolviendomáscomúnenlasmujeresjóvenes, es difícil
dedetectarporeltamizajecervical,esmásagresivoytieneunaprobabilidadmayorderecidivaydellevaralamuerte.
Comomuestralafigura1.2b,losVPH16,18y45solosoconjuntamenteconotrosVPH,estánasociadosconlamayoría
deadenocarcinomasdelcuellodelúteroentodoelmundo(85%).Porlotanto,conelfindebrindarunaproteccióncontra
estaformaparticularmenteagresivadelcáncercérvicouterino,esimportantequelavacunacióncontraVPHproporcione
lamejorprotecciónposiblecontralainfecciónporestostiposdeVPH.
Es de destacar que existen relaciones filogenéticas cercanas entre los primeros 4 tipos de VPH más frecuentemente
asociados al cáncer cérvicouterino, estandoelVPH16estrechamente relacionadoconelVPH31, yelVPH18
estrechamenterelacionadoconelVPH45(Figura1.3). Esta estrecha relación tiene implicaciones en la producción
de anticuerpos con protección cruzada; los anticuerpos generados contra los antígenos del VPH 16 luego de la
administración de la vacuna Cervarix® tendrían una alta probabilidad de ofrecer un grado de protección contra
elVPH31,mientrasque losanticuerposproducidosenrespuestaa losantígenosdelVPH18protegeríancontra
elVPH45.EstateoríaestáapoyadapordatosdeeficaciaquedemuestranqueCervarix® ofrece una protección
adicionalcontralainfecciónpersistenteporlostiposdeVPH31y45,comoresultadodesu respuesta inmune fuerte
y sostenidacontralosVPH16y18.
Figura 1.2a: Asociación acumulativa de los tipos de VPH con el cáncer cérvico uterino en todo el mundo.
Adaptado de: Muñoz, et al., 2004.
Figura 1.2b: Frecuencia acumulativa de los tipos de VPH asociados con adenocarcinoma del cuello uterino en
todo el mundo. Mix = infecciones por VPH 16, 18 ó 45 asociadas con otros tipos de VPH.
Adaptado de: Castellsagué, et al., 2004.
Monografía de Producto6
1: El papel del VPH
oncogénico en el cáncer cérvico uterino
Figura 1.3: Relación filogenética de los 4 tipos más comunes de VPH causantes del cáncer cérvico uterino.
Adaptado de: De Villiers, et al., 2004.
VPH y la enfermedad del cuello uterinoLa progresión desde la infección con un VPH oncogénico hasta el desarrollo de cáncer cérvico uterino es un proceso
quepuedetomar10-20años,aunqueexistenreportesdecasosdondelaprogresióndesdeunadisplasialeveauna
displasiaseveraounalesiónaúnmásavanzadasólotomó1-2años.
EnlaFigura1.4seilustraelprocesodeprogresióndelaenfermedaddelcáncercérvicouterino.Unodelosprimeros
signos histológicos de la infección por VPH es la presencia de coilocitosis: células epiteliales con vacuolas grandes
y clarasdistintivas alrededordel núcleo.Cuandoel sistema inmune fracasaeneliminaruna infecciónporVPH, se
desarrollaunainfecciónpersistente.Las infecciones persistentes por VPH oncogénicos tienen una mayor probabilidad
dedesarrollarlesionesprecancerosasyfinalmenteprogresaracáncercérvicouterino. La primera etapa en el proceso
de la enfermedad después de la infección persistente por VPH se conoce como neoplasia intraepitelial cervical grado
1(NIC1).Elsistemadegraduaciónde lasneoplasias intraepiteliales(NIC),grados1a3,seutilizaparadescribir la
severidaddelalesióndetectadaconformesuprogresiónhaciacáncercérvicouterino.LaslesionesNIC2yNIC3son
consideradascomoprecancerosas,yaquetienenunamayorprobabilidaddeprogresiónacáncercérvicouterino.(Las
infeccionesporVPHylaslesionesNIC1tambiénsonllamadaslesionesintraepitelialesescamosas,perode“bajogrado”;
mientrasquelasNIC2yNIC3tambiénsonconocidascomolesionesintraepitelialesescamosasde“altogrado”).
Elpropósitodelosprogramasdetamizajeparaelcáncercérvicouterino,cuandoestándisponibles,esladetección
tempranadecitologíasanormales,lesionesdebajogradoylesionesprecancerosasdealtogradodelcuellodelútero,
lascualesresultandelainfecciónporVPHypuedenprogresaracáncercérvicouterino.A pesar de la implementación
deprogramasdetamizajeefectivos,todavíasepresentanmuertesporcáncercérvicouterino.
Porejemplo,enelReinoUnido,enelaño2005,ocurrieronmásde1,000muertesporcáncercérvicouterino.
Monografía de Producto 7
35
16 - - - - - - - - - - - - +21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76
30
25
20
15
10
5
0
Prevalencia específica por edad de la infección por VPH oncogénico en 9,165 mujeres en Guanacaste, Costa Rica.
Edad (años)
Pre
vale
ncia
de
VP
H o
ncog
énic
os (
%)
Progresión de la neoplasiadel cáncer cérvico uterino
Infecció
n co
nV
PH
oncogénico
Regresión
NIC = Neoplasia intraepitelial cervical
Epitelio normal NIC 1 NIC 2 NIC 3Carcinoma
Infección con VPH-coilocitosis
El riesgo de infecciónTodamujersexualmenteactivaestáenriesgodeinfecciónporVPHoncogénicos.Seestimaque50-80%delas
mujeresadquiriránunainfecciónconVPHdurantesuvidayhasta50%deestasinfeccionesseránporuntipode
VPHoncogénico.
Lasmujeresjóvenesconedadesentre16y25añosestánenmayorriesgodeinfecciónporVPHoncogénicos,pero
sesabequeestasinfeccionessonprevalentesalolargodeltiempo,esdecir,durantetodalavidadeunamujer(Figura
1.5), considerandoquelasmujerescontinúanadquiriendonuevasinfeccionesporVPH,aundespuésdelos25años
yaedadesmayores.Enunestudio,latasaanualdeinfecciónincidenteconVPHoncogénicoenmujeresconedades
entre15y49añosfuedeaproximadamente11%.LasinfeccionesconVPHentrelasmujeresmayorestienenuna
mayorprobabilidaddeserpersistentesrespectoalasquesepresentanenlasmujeresmásjóvenes,yporlotanto
suponenunmayorriesgoparaeldesarrollodecáncercérvicouterino.
ConelfindeproporcionarunaprotecciónalargoplazocontralostiposoncogénicosdeVPH,unavacunaefectiva
debería generar una respuesta inmune fuerte y sostenida en mujeresdetodaslasedades.
Figura 1.5: Prevalencia específica por edad de los VPH oncogénicos - Adaptado de: Schiffman & Kjaer, 2003.
Monografía de Producto8
Figura 1.4: Historia natural del cáncer cérvico uterino.
Adaptado de: Syrjanen, 2006.
Evasión inmune en la infección por VPHEl VPH está considerado como un virus evasor del sistema inmuneporvariasrazones.ElciclodevidadelVPHpuede
conduciraunaescasaactivaciónlocaldelsistemainmune,yaqueelvirussereplicaexclusivamenteenelepitelioy
noenlasangre,ynocausalamuertedelacélulahuésped.LostiposoncogénicosdelVPHtambiénpuedendisminuir
activamentelarespuestainmuneanivellocal.
La escasa activación de la respuesta inmune en muchos individuos infectados se ha demostrado por la ausencia de anticuerpos
tipo-específicos detectables contra elVPH tras una infección natural, hecho que ha sido observado en un porcentaje
considerablede lasmujeres. Incluso,cuandoestosanticuerposestánpresentes, lamáximaconcentraciónalcanzada(pico
deltítulodeanticuerpos)esbaja. Además,sehademostradoqueestosnivelesdeanticuerposnaturalesnonecesariamente
protegencontralasinfeccionessubsiguientesconelmismotipouotrostiposdiferentesdeVPH.
Figura 1.6: Respuesta inmune contra los VPH: los anticuerpos neutralizantes específicos pasan de la sangre a la
mucosa genital logrando de esta manera evitar la infección. Ilustración extraída de la biblioteca de GlaxoSmithKline.
1: El papel del VPH
oncogénico en el cáncer cérvico uterino
Monografía de Producto 9
Respuesta inmune natural a la infección por VPHMuchasdelasinfeccionesporVPHsoneliminadasespontáneamenteporelsistemainmune.Esta respuesta inmune
parece estar caracterizada por la generación de anticuerpos séricos neutralizantes y por la presencia de anticuerpos
en el sitio de la infección(Figura1.6),ademásdelainmunidadcelularqueestáasociadaconlaregresióndelalesión.
Enalgunosindividuos,larespuestainmunefracasaeneliminarocontrolarlainfecciónporVPHyseestableceuna
infecciónpersistente,conlocualhayunamayorprobabilidaddedesarrollarlesionesprecancerosasydeprogresión
haciauncarcinomainvasor.
LacapacidaddelVPHdeescaparynoserdetectadoporelsistemainmuneseconocecomoevasióninmune.
VPH oncogénicos
Superficie del cuello del útero (mucosa)
Defensas (anticuerpos protectorespasando de la sangre a las secreciones
genitales a través de la mucosa)
Defensas (anticuerpos protectoresen las secreciones genitales)
Conformelamujerenvejece,factoresadicionalesafectanlainmunidadcontraelVPH. Con la edad se presenta una
disminuciónnaturalygeneralizadadelainmunidad(inmunosenescencia);porotraparte,lainfecciónpersistentepor
VPH,porsísola,haestadoasociadaconundeterioroenlarespuestainmunedelasmujeresmayoresde65años
deedad.Lainmunosenescenciaesconsideradaunfactorimportantequecontribuyealmayorriesgodeinfección
persistenteconVPH.Elhechodeconocerquelaevasiónalarespuestainmunenaturalpuedepresentarseenmujeres
decualquieredad,encombinaciónconlaposibilidaddelfenómenodeinmunosenescenciaenlasmujeresmayores,
resaltan la necesidad de desarrollar vacunas capaces de generar una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los
VPH16y18,superioresalasobservadasdespuésdelainfecciónnatural,paraqueasísepuedavencercualquier
disminucióndelarespuestainmunerelacionadaconlaedad.
PrevenciónEl tamizaje para el cáncer cérvico uterino (prueba de Papanicolaou) es el principal método para detectar lesiones en el cuello del
útero,mientrasquelaspruebasquedetectanADNdelVPHpuedenutilizarseparaidentificarunainfecciónexistenteporVPH.Ni
eltamizajeparaelcáncercérvicouterinonilaspruebasparadetectarADNdelVPH,sirvenparaprevenirlasinfeccionesporVPH.
LavacunacióncontralostiposoncogénicosdelVPH,ofrecelaoportunidaddeprotegeralasmujeresparaprevenirelcáncer
cérvicouterinoy,porlotanto,representaunanuevaopciónparalaprevenciónprimariadelcáncercérvicouterino.
Es importante señalar que eltamizajeparaelcáncercérvicouterinodebecontinuarsejuntoconlavacunación,con el fin de detectar
aquellas lesiones cervicales asociadas con aquellos tipos oncogénicos del VPH que no son cubiertos por las vacunas para prevenir
elcáncercérvicouterino,asícomotambiénparamedireléxitodelprogramadevacunación.Sehademostradoquelavacunación
contraVPH,juntoconeltamizaje(enpaísesdondeexistenprogramasbienestablecidosparaeltamizaje),encomparacióncon
programasquesólocontempleneltamizaje,seríaunametodologíamásefectivaparalaprevencióndelaslesionesprecancerosas
yelcáncercérvicouterino,reduciendoelriesgoderesultadosanormalesenlosexámenes,laslesionesprecancerosasyelcáncer
cérvicouterino.Enlospaísesendesarrollo,enloscualesloscostosdelaimplementacióndeunprogramaefectivodetamizaje
puedenserprohibitivos,lavacunaciónpuedeserlamejoropciónparareducirlaincidenciadecáncercérvicouterino.
Los beneficios de la vacunación para prevenir el cáncer cérvico uterino se extienden más allá de la prevención
primariaporsísola.Losprogramasdevacunacióntienenbeneficiossocialesyeconómicosadicionales.Seesperaría
quelasconsecuenciasdirectasdeunareducciónenelnúmerodecasosdelesionesprecancerosasdelcáncercérvico
uterinoycasosdecáncercérvicouterinocomoresultadodelavacunación,setraduzcanenunadisminuciónenla
necesidaddetratamientodeestaslesionesydelamorbilidadasociadaalasmismas,asícomotambiénunareducción
enlashospitalizacionesyenlamortalidad. Unaconsecuenciaadicionalseríaunareducciónenlaaflicciónemocionaly
enlaansiedadquelasmujeresexperimentandespuésdeunresultadopositivoenlaspruebasdetamizajecervical.
Lasvacunastienenunvalorsocialyeconómicosignificativo,yaqueevitanloscostosylapérdidadeproductividad
queresultandelaenfermedadyladiscapacidadqueéstagenera.Losprogramaseficientesdevacunaciónpueden
reducirlosgastosgeneralesparaelsistemadesaludyalmejorarlasaluddelapoblación,elevanlaproductividad,
competitividadyprosperidadeconómicageneral.
La vacuna más efectiva para prevenir el cáncer cérvico uterino será probablemente aquella que pueda ofrecer
unaprotecciónfuerteysostenidacontrala infecciónpersistenteporlosVPHoncogénicos, lacausanecesariadel
cáncer cérvico uterino, y demuestre ser efectiva especialmente contra aquellos tipos deVPH oncogénicos más
frecuentementerelacionadosconelcáncercérvicouterino.
Monografía de Producto10
Cervarix® - perfil del producto
Di NO al cáncercérvico uterino
CAPÍTULO2:
Antígeno
Cervarix®
Cervarix®: la vacuna para prevenir el cáncer cérvico uterinocon el novedoso Sistema Adyuvante AS04Cervarix® es una vacuna profiláctica para prevenir el cáncer cérvico uterino que contiene antígenos basados en las
proteínas L1 de la cápside viral de los VPH 16 y 18; dichas proteínas se encuentran ensambladas en partículas similares
alvirus(VLP).GlaxoSmithKlinedesarrollóCervarix® para la prevención del cáncer cérvico uterino causado por los
VPHoncogénicos16y18,quejuntossonresponsablesdemásdel70%deloscasosenelmundo.
AlprevenirlainfecciónporlosVPH16y18,Cervarix® también puede proteger contra las anormalidades citológicas y
lasenfermedadesasociadasconestasinfecciones,incluyendoNIC1,lesionesprecancerosas(NIC2,NIC3)ycánceres
cérvicouterinosincluyendoadenocarcinomas.
Cada dosis de Cervarix® contiene antígenos de los VPH 16 y 18 (VLPs compuestas de la proteína L1) formulados con un
SistemaAdyuvanteinnovador;elSistemaAdyuvanteAS04,comoilustralaFigura2.1.ElAS04fuediseñadoparagenerar
unarespuestainmuneóptimacontralosantígenosdelavacuna.ElSistemaAdyuvanteestácompuestodeunportador
delantígeno,elhidróxidodealuminio(Al(OH)3),másuninmunoestimulante,el3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA
(MPL).LavacunaesproducidaadsorbiendoelMPLyelantígenoseparadamenteenlaspartículasdeAl(OH)3.
Datos clínicos actuales indican que Cervarix® puede proporcionar unaproteccióndehasta100%contra las lesiones
NIC2+debidasalVPH-16y/oVPH-18,losdostiposdeVPHmásimportantescausantesdelcáncercérvicouterino,e
induceunafuerterespuestainmunecontralosVPH16y18,lacualsehamantenidodurantealmenos5.5años*.
Resultados clínicos también han mostrado que Cervarix® proporciona una protección adicional contra las infecciones
persistentes por 6 meses causadas por los VPH oncogénicos 45 y 31 (globalmente, los tiposdeVPHcausantes
de cáncer cérvico uterino que se encuentran en el tercer y cuarto lugar de mayor prevalencia) y una significativa
protección contra las infecciones persistentes por 12 meses causadas por 12 tipos combinados de VPH oncogénicos
diferentesalosVPH16y18.
Figura 2.1. Formulación de cervarix®
Monografía de Producto12
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
VLP del VPH - 16 VLP del VPH - 18
Antígeno
Antígenos de Cervarix®
Las proteínas L1 de la cápside viral de los VPH 16 y 18 se auto-ensamblan en VLPs que imitan al VPH,perono
soninfecciosasynocontienenelADNdelVPHoncogénico(causanecesariadelcáncer)(Figura2.2). Las VLPs son
altamente inmunogénicasyaqueseparecenmuchoalosvirionesnaturalesdelVPH.LasVLPparacadatipodeVPH
sonproducidasporseparadoyluegosecombinanparaproducirlavacunafinal.Laeleccióndelantígenoescrítica
para laestimulacióndeuna respuesta inmuneapropiada,esdecir, una respuestaque seráefectivaen reaccionar
contralosvirionesdelVPHquesepresentandemaneranatural.
Sistema Adyuvante AS04ElSistemaAdyuvanteAS04deGlaxoSmithKlinefuedesarrolladoparaaumentarlarespuestainmunealosantígenosdela
vacuna. El uso de un sistema adyuvante efectivo como el AS04 es importante para enfermedades como las causadas por
elVPHenelcuellouterino,dedondelainmunidadnaturalnosiempreesprotectorayporlocualserequieregeneraruna
inmunidadfuerteysostenidaconelfindebrindarunaprotecciónalargoplazo.
El AS04 está compuesto del inmunoestimulante 3-O-desacil-4monofosforillípidoA(MPL),combinadoconAl(OH)3,un
portadordelantígeno(Figura2.3).ElMPLesunderivadopurificadodelosLPS(lipopolisacáridos)queseencuentran
naturalmenteenlapareddelascélulasbacterianas(losLPSestimulanunafuerterespuestainmune,peroestánasociados
contoxicidadinflamatoria;elMPL,encambio,hasidodiseñadoparagenerarunarespuestainmunesimilarsinlatoxicidad
acompañante).ElMPLhamostradosercapazdeunirsealreceptorToll-like4(TLR-4),sobrelasuperficiedelascélulas
presentadorasdeantígenos,lascualesjueganunpapelimportanteenlainduccióndelarespuestainmuneinnatayadaptativa.
El Sistema Adyuvante AS04 ha mostrado que aumenta la producción de anticuerpos y promueve una respuesta inmune
celular tipo-especifica(Th1)queesimportanteenlaeliminacióndelasinfeccionesvirales.
Figura 2.2: antígenos de cervarix®
2: Cervarix
® - perfil del producto
Monografía de Producto 13
Salde Aluminio
Inmunoestimulante(AI(OH)3)
MG
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E/m
l)
MG
T d
e an
ticue
rpos
(U
E/m
l)
Vacunación
Tiempo (meses)
Vacunación
# #Anti-V5 VPH 16# Anti-J4 VPH 18#
Se ha demostrado en los humanos que las respuestas de anticuerpos inducidas por Cervarix®, formuladaconel
sistemaadyuvanteAS04,fueronconsistentementemásfuertesymássostenidasquelasobservadasconlamisma
vacuna formuladaconunadyuvanteconvencionaldehidróxidodealuminio,oque lasobservadasdespuésde la
infecciónnatural.
Figura 2.3: El sistema adyuvante AS04.
Figura 2.4: Comparación de los niveles de anticuerpos específicos inducidos por Cervarix® y otra vacuna
formulada con la misma composición excepto que adyuvada sólo con hidróxido de aluminio.
Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.
* La diferencia en la media geométrica de los títulos de anticuerpos fue mayor en el grupo que recibió la vacuna con AS04 en todas las mediciones
efectuadas siendo esta diferencia estadísticamente significativa con un valor de p < 0.05.# Anti-V5 VPH 16: anticuerpos específicos para el epítope V5 de L1 del VPH-16. Anti-J4 VPH 18: anticuerpos específicos para el epítope J4 de L1 del VPH-18.
Monografía de Producto14
Frec
uenc
ia d
e cé
lula
s B
de m
emor
ia e
spec
ífica
spa
ra V
PH 1
6/18
- p
or 1
06 P
BMC
s
16000 VPH 16
Al(OH)3
AS04 3.6X2.2X
Q3
Q1
Mediana
12000
8000
4000
00
Pre
Vacunación
Día 60 Día 120
3000 VPH 18
Al(OH)3
AS04 Q3
Q1
Mediana
2000
1000
00
Pre
Vacunación
Día 60 Día 120
Es importante resaltar que la mayor respuesta de anticuerpos observada con el AS04 en comparación con el
adyuvante tradicional incluyó niveles séricos significativamente mayores de anticuerpos específicos dirigidos a los
epítopesdelosVPH16y18,locualtieneunpapeldirectoenlaprevencióndelainfecciónviral(Figura2.4).
La inducción de anticuerpos séricos persistentes después de la vacunación no sólo requiere la generación de
plasmocitosproductoresdeanticuerposconlargasobrevida,sinotambiéndelainduccióndecélulasBdememoria
específicasparaelantígeno.TantoenanimalescomoenhumanossehanobservadounmayornúmerodecélulasB
dememoria,específicasparaelVPH-16yVPH-18,despuésdelavacunaciónconunavacunaformuladaconAS04en
comparaciónconlamismavacunaformuladasolamenteconhidróxidodealuminio(Figura2.5).
Ya que el VPH infecta la capa basal del epitelio que recubre el cuello uterino (cervix) una respuesta inmune
protectorarequierelapresenciadeanticuerposanti-VPHenelsitiodelainfección.Datosprovenientesdeestudios
clínicos realizados por GlaxoSmithKline han mostrado que la mayoría de mujeres evaluadas tenían anticuerpos
tipoinmunoglobulinaG(IgG)contraVPH-16yVPH-18enlassecrecionescervicovaginalesyqueestosnivelesse
correlacionaban fuertementecon losnivelesséricosdeestosanticuerpos.Secreeque lamayorpartede la IgG
presenteeneltractogenitalprovienedelatransudacióndeanticuerposséricos;porlotanto,losmayoresniveles
de anticuerpos en las secreciones cervicales son probablemente una consecuencia directa de la vacunación con la
vacunaconSistemaAdyuvanteAS04.Estos anticuerpos pueden actuar como una primera línea de defensa para
eliminarlaposibilidaddeunainfecciónoreducirlacargaviral.
Figura 2.5: Frecuencia de células B de memoria específicas para el VPH-16 y VPH-18 en humanos después de la
vacunación con Cervarix® y otra vacuna idéntica sólo con hidróxido de aluminio.3
Adaptado de: Giannini S, et al., 2006.
2: Cervarix
® - perfil del producto
Monografía de Producto 15
Antígeno
Respuestainmune fuerte
y sostenida
Cervarix®
Experiencia clínica previa con el Sistema Adyuvante AS04GlaxoSmithKlinedesarrollóotravacunaconteniendoelSistemaAdyuvanteAS04–unavacunacontraelvirusde
lahepatitisB(VHB)–Fendrix™, lacualestáaprobadaen laUniónEuropeapara la inmunizaciónactivacontra la
infecciónconelVHBenpacientesconinsuficienciarenal.CuatrodiferentesformulacionesdeFendrix™conteniendo
AS04, fueroncomparadasendosestudiosabiertosaleatorizados.Sin importar ladosis, lostítulosdeanticuerpos
fueronalmenoseldoblequelosobservadosconunavacunabasadaúnicamenteenhidróxidodealuminio.
Resumen de Cervarix®
Cervarix®esunainnovacióneneldesarrollodenuevasvacunas. Cervarix® contiene antígenos purificados en forma
deVLPs(partículassimilaresalvirus), loscualessonaltamente inmunogénicos,yunsistemaadyuvante innovador
conocidocomoAS04,queproporcionaunarespuestainmunefuerteysostenidacontralosVPHoncogénicos16y
18,loqueesesencialparaunaprotecciónparaprevenirelcáncercérvicouterino(Figura2.6).
Datos provenientes de estudios clínicos han demostrado alta eficacia profiláctica de Cervarix® y han confirmado una
fuerterespuestainmunecontralosVPH16y18quesemantienealmenos5.5años.*
Figura 2.6: Composición de Cervarix®
Monografía de Producto16
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Eficacia de Cervarix®
Di NO al cáncercérvico uterino
CAPÍTULO3:
Introducción a los estudios clínicos para aprobación de Cervarix®
EnunestudioFaseIIbentre2001y2003,seevaluólaeficaciadeCervarix® en mujeres con edades entre 15 y 25
años.Esteestudio inicialdeeficacia fue luegoextendidoconelfinderealizarunseguimientoa largoplazopara
evaluarlaeficacia,inmunogenicidadyseguridaddelavacuna.
EldesarrollodelaFaseIIIcomenzóenel2004coneliniciodelestudiocentraldeaprobación,conocidocomoPATRICIA
(PApillomaTRIalagainstCancerInyoungAdults),enunapoblacióngeneraldemujeresconedadesentre15y25añospara
evaluarlainmunogenicidad,seguridadyeficaciadeCervarix® y con otros tres estudios de Fase III para evaluar la seguridad
e inmunogenicidad de Cervarix® en diferentes grupos de edad: niñas con edades entre 10 y 14 años y mujeres con edades
entre15y55años. EnlaFigura3.1seobservauncuadrogeneralconlosestudiosdeaprobaciónparaCervarix®.Endos
de estos estudios se utilizó una metodología de“puenteinmunológico”.El puente inmunológico describe el proceso por el
cualsemidelarespuestainmunealavacunaciónyseutilizaindirectamenteparainferirlaeficaciadelavacuna,basándose
en una comparación con la respuesta inmune a la vacunación en un grupo para el cual se ha determinado la eficacia de la
vacuna(enestecaso,mujeresconedadesentre15y25años).
Los datos de inmunogenicidad y seguridad se describirán en capítulos posteriores mientras que en este capítulo se
presentanlosdatosdeeficaciaparalosestudiosFaseIIbyFaseIIIenmujeresconedadesentre15y25años.
*Enalgunasregiones,estapoblaciónesreferidacomo“mujeresconinfecciónactualoprevia”.
Figura 3.1: Visión general de los estudios clínicos de aprobación de Cervarix®
VPH001=Harper,etal.2004;VPH007=Harper,etal.2006; VPH008=Paavonen,etal.2007;
VPH012=Pedersen,etal.2007;VPH013=Rombo,etal.2006; VPH014=Schwarz,etal.2007;
VPH 015 = en curso
Programa de desarrollo ClíniCo: Fases iib & iii
Mujeres10-14 años
Estudio VPH-012 n = 770
Estudio VPH-14n = 626
Estudio VPH-013n = 2,067
Estudios VPH-001/007n = 1,113 (VPH001)n = 776 (VPH007)
Población “no expuesta”
Estudio VPH-008n = 18,644
Población “general”*Estudio VPH-015
n = 5,700
Puente inmunológico Puente inmunológico
Estudio de seguridad
Estudio de eficacia
Estudio de EficaciaEstudio de eficacia
Puntos clavede valoración:
• Inmunogenicidad• Seguridad
Puntos clave de valoración:
• Inmunogenicidad• Seguridad
Puntos clave de valoración:
• Seguridad• Inmunogenicidad
Puntos clave de valoración:
• Eficacia para VPH-16/18 • Eficacia para otros tipos de
• VPH oncogénicos• Inmunogenicidad
Mujeres15-25 años
Mujeres26-55 años
Monografía de Producto18
Diseño de los estudios clínicos clave de Cervarix®
Estudios Fase IIb
El estudio de aprobación Fase IIb sobre la eficacia y seguridad de Cervarix®fueunestudiodobleciego,aleatorizado
ycontroladoquefuerealizadoenAméricadelNorteyenAméricaLatina.Esteestudio involucró1,113mujeres
conedadesentre15y25años,lascualesfueronaleatorizadaspararecibirtresdosisdelavacunaoplacebo(sólo
adyuvantedehidróxidodealuminio)unesquemaalos0,1y6meses,yevaluadashastapor27meses.
Alentraralestudio,lasmujeresteníanunacitologíacervicalnormalyeranseronegativasparalostipos16y18de
VPHynegativaspara14tiposdeADNdeVPHoncogénico.Estegrupodepacientesfuedesignadocomo“población
noexpuesta”.
De las 1,113 mujeres que entraron al estudio inicial Fase IIb, 776 mujeres fueron enroladas en el estudio de
seguimiento.Seplaneóunseguimientoadicionalporuntotalde36meses; losdatosa largoplazodeunanálisis
provisionalproporcionaronunconjuntoconfiableyrobustodedatosdeeficaciahastapor5.5años*despuésdela
primeravacunación,conelseguimientoencursoa9años.
Estudio Fase III – PATRICIA
PATRICIAesunestudiodobleciego,aleatorizado,controlado,queestásiendorealizadoenNorteamérica,Europa,
Latinoamérica,AsiayAustralia.Enesteestudioseutilizalamismavacunayelmismoesquemadeinmunizaciónquese
usóenelestudioFaseIIbdescritoanteriormente,aunquecomoplaceboseutilizalavacunacontralahepatitisA(una
fórmulaparainvestigaciónbasadaenlavacunaHavrix™deGlaxoSmithKline).Enesteestudiohansidoenroladas
18,644mujeresconedadesentre15y25añosdelascuales18,525estánsiendoevaluadasparaeficacia.Esteestudio
incorporómujeressintamizaje,incluyendoporlotantolasqueteníaninfeccionesgenitalesconlosVPHprevalentes
yanormalidadescitológicasdebajogrado.Estapoblaciónfuedesignadacomo“poblacióngeneral”. En esta población
generaldeestudiohaylaposibilidaddequeexistaninfeccionesquehayansidoadquiridaspreviamentealavacunación.
Las mujeres con resultados de citología de alto grado y aquellas en las cuales faltaron los resultados de la citología
fueronexcluidasparaelanálisis.Paralasevaluacionesdeeficacia,fueronconsideradasenelanálisislasmujeresque
erannegativasparaelADNdelVPHyseronegativasalentrarelestudioparaeltipodeVPHcorrespondiente.
En este estudio se efectuó un análisis interino (provisional) de los datos de eficacia obtenidos tras un periodo de
aproximadamente15mesesdespuésdeiniciadalavacunación.
3: Eficacia de Cervarix
®
Monografía de Producto 19
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Tabla 3.1: Eficacia de la vacuna en estudios clínicos Fase IIb a 5.5 años.*
Criterio de valoración
Cervarix® n = 481
Control(hidróxido de aluminio)
n = 470% de eficacia
(IC 95%)Número de casos
*NIC2+ 0 7 100% (33, 100)†NIC1+ 0 11 100% (62, 100)
*Neoplasiaintraepitelialcervicalgrado2ysuperior,esdecir,NIC2,3,adenocarcinomain situ y carcinoma invasor asociadosconVPH16/18.†Neoplasiaintraepitelialcervicalgrado1ysuperior,esdecir,NIC1,2,3,adenocarcinomain situ y carcinoma invasor asociadosconVPH16/18.
Cervarix® alcanza y mantiene una alta eficacia profiláctica
Eficacia de la vacuna en estudios Fase IIb
Análisis combinados del estudio inicial Fase IIb y del estudio de seguimiento extendido indicaron que Cervarix®
alcanzaunaeficaciadel100%contralaslesionesNIC2+*asociadasconlosVPH16y/o18,lacualsemantuvoal
menospor5.5años*despuésdeiniciadalaseriedevacunación(100%[IC95%:33;100,0]).Cervarix® demostró una
eficaciasimilar(100%[IC95%:66;100,0])contralaslesionesNIC1+†asociadasconlosVPH16y/o18. Estos datos de la
eficaciadelavacunaseresumenenlaTabla3.1.
Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III-PATRICIA
EnlaTabla3.2sepresentaunanálisisprovisionaldelaeficaciadelavacuna.
Segúnelanálisisdefinidoenelprotocolo,Cervarix®demostróunaeficaciade90.4%contralasNIC2+atribuidasalosVPH
16ó18,condoscasosenelgrupodelavacunavs.21casosenelgrupocontrol.Sinembargo,esteanálisisfuecomplicado
porqueseencontróque lamayoríadeestas lesionesNIC2+(14/23)conteníanmúltiples tiposdeVPHoncogénicos,
ademásdelosVPH16y18.SerealizaronanálisisadicionalesconelfindedeterminarcuáldelostiposdeVPHpresentesen
lalesióneralaverdaderacausadelamisma.UntipodeVPHfueconsideradocomoelcausantedelalesiónsisedetectaba
tantoenlalesióncomoenunaomásmuestrascitológicaspreviasconsecutivas(infecciónpersistente).
Deacuerdoconestosanálisisadicionalesparaevaluarlacausalidad,doscasosdeNIC2+positivosparalosVPH16/18enel
grupodelavacunay1casoenelgrupocontrolfueronexcluidosparaelanálisis,yaqueseencontróqueestoscasoseran
causadosporotrostiposdeVPHdiferentesaltipodelavacunadetectadooriginalmenteenlalesión.Bajoesteanálisisde
causalidad,nohubocasosdeNIC2+quepudiesenatribuirsedirectamentealosVPH16ó18enelgrupodelavacunavs.
20casosenelgrupocontrol,resultandoenuneficaciadelavacunadel100%.
Demanerasimilar,laeficaciadelavacunacontralaslesionesNIC1+asociadasconlosVPH16/18fuede89.2%enelanálisis
definidoenelprotocoloy96.1%enelanálisisdecausalidaddespuésdelaexclusióndedoscasosdeNIC1+tantoenel
grupocontrolcomoenelgrupodelavacuna.
Monografía de Producto20
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Tabla 3.2: Eficacia de la vacuna en el estudio Fase III PATRICIA.*
Análisis definido en el protocolo
Criteriosde valoración
Cervarix®
n = 7,788
Control(vacuna contrala hepatitis A)
n = 7,838
% de Eficacia (IC 97,9%)
Número de casos
NIC2+ 2 21 90.4% (53.4, 99.3)
NIC1+ 3 28 89.2% (59.4, 98.5)
Análisis de causalidad
NIC2+ 0 20 100% (74.2, 100)
NIC1+ 1 26 96.1% (71.6, 100)
Cervarix® ha mostrado que también previene las infecciones causadas por otros tipos oncogénicos de VPH
Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección incidente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudios Fase IIb)
Los resultados de los estudios Fase IIb descritos anteriormente también proporcionan una fuerte evidencia de
que Cervarix® logra una protección adicional contra infecciones incidentes con tipos de VPH diferentes al 16 y
18,enparticularlostiposdeVPH31y45quesonlostiposmásestrechamenterelacionadosconlosVPH16y18,
respectivamente.Debidoasuestrecharelaciónfilogenética,losanticuerposdirigidoscontralosepítopesespecíficos
de los antígenos del VPH 16 en la vacuna Cervarix®protegendemaneracruzadacontrainfeccionesporelVPH-31,
mientras que los anticuerpos dirigidos contra los epítopes específicos del antígeno del VPH-18 protegen de manera
cruzadacontrainfeccionesporelVPH45.
Enestapoblación“noexpuesta”,laeficaciadelavacunadespuésde4.5añoscontralainfecciónincidenteporel
VPH31fue54.5%(ICdel95%:11.5;77.7)y94.2%(ICdel95%:63.3;99.9)paraelVPH45(véaseTabla3.3).Ahora
se sabe que esta protección cruzada se mantieneduranteunperiododealmenos5.5años*despuésdelaprimera
vacunación.Másespecíficamente,laeficaciadelavacunadespuésde5.5años*contralainfecciónincidenteconel
VPH31fuede53.5%(IC95%:14.8;75.6)y88%(IC95%:60.5;97.7)paraelVPH45.
Monografía de Producto 21
*CasosasociadosalosVPH16/18.
3: Eficacia de Cervarix
®
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Tabla 3.3: Protección adicional contra las infecciones incidentes en los estudios Fase IIb a 4.5 años
de seguimiento. *
Tipo de VPHGrupo de la vacuna
(casos/total)Grupo control (casos/total)
Eficacia de la vacuna (IC 95%)
VPH 45 1/528 17/518 94.2% (63.3, 99.9)
VPH 31 14/528 30/516 54.5% (11.5, 77.7)
Tabla 3.4: Protección adicional contra infecciones persistentes por 6 meses en el estudio
Fase III – PATRICIA*
Tipo de VPHGrupo de la vacuna
(casos/total)Grupo control (casos/total)
Eficacia de la vacuna (IC 97.9%)
p
VPH 45 10/6,724 25/6,747 59.9% (2.6, 85.2) 0.0165
VPH 31 47/6,615 74/6,667 36.1% (0.5, 59.5) 0.0173
Tabla 3.5: Amplia protección contra las infecciones persistentes por 12 meses en el estudio Fase
III – PATRICIA.*
Tipo de VPH Grupo de la vacuna (casos/total)
Grupo control (casos/total)
Eficacia de la vacuna (IC 97.9%) p
12 VPHoncogénicos
combinados #
(excluyendo los VPH 16/18)
100/3. 611 137/3. 632 27.1% (0.5, 46.8) 0.0174
* Análisis por intención de tratar.
* Eficacia en la cohorte total vacunada.
Cervarix® proporciona una protección adicional contra la infección persistente por los tipos de VPH 45 y 31 (estudio Fase III – PATRICIA)
El análisis provisional del estudio PATRICIA extendió los hallazgos sobre la protección adicional contra infección
incidente que se reportaron en los estudios Fase IIb mostrando que Cervarix® proporciona una alta eficacia
profilácticacontralainfecciónpersistentepor6meses.Enestapoblacióndelestudio,laeficaciadelavacunacontra
infecciónpersistente(definiciónde6meses)fue36.1%(IC97.9%:0.5;59.5)paraelVPH31y59.9%(IC97.9%:2.6;
85.2)paraelVPH45(véaselaTabla3.4).
Cervarix® proporciona una protección amplia contra las infecciones persistentes (12 meses) por tipos oncogénicos de VPH diferentes a los tipos 16 y 18 (estudio Fase III – PATRICIA)
En el estudio PATRICIA también se observó una protección amplia contra las infecciones persistentes por 12 meses con 12
tiposoncogénicoscombinadosdeVPHdiferentesalosVPH16y18(27.1%;IC97.9%:0.5;46.8[véaseTabla3.5]).
* Eficacia en la cohorte total vacunada.# Tipos de VPH 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68.
Monografía de Producto22
Inmunogenicidad de Cervarix®
Di NO al cáncercérvico uterino
CAPÍTULO4:
01
10
100
1000
10000
7 12 18 25 32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64
Seguimiento (meses)
MET LOG UE/ml VPH 16 lgG
seropositividad 98%
VPH - 001 VPH - 007
VPH
18
(UE/
ml)
0
10
100
1000
10000
7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64
VPH 18 lgG
Seguimiento (meses)
VPH - 001 VPH - 007
0 1 6
0 1 6
1
MET LOG UE/ml
11 vecesmayor quela infecciónnatural
11 vecesmayor quela infecciónnatural
seropositividad 98%
VPH
16
(UE/
ml)
Cervarix® produce una respuesta inmune fuerte y sostenidaen las mujeres con edades entre 15 y 25 años
Estudios Fase IIb
En los estudios Fase IIb realizados en mujeres con edades entre 15 y 25 años en el momento de la vacunación,se
evaluó la inmunogenicidad de Cervarix®contralosVPH16y18a5.5años*despuésdelaprimeravacunación.A
lo largo del periodo de estudio se mantuvieron altos niveles de anticuerpos por encima de aquellos que siguen a la
infecciónnatural(Figura4.1).
Figura 4.1: Cervarix® induce una respuesta inmune fuerte y sostenida contra los VPH 16 y 18.
Adaptado de: , et al., 2007; EMEA, 2007, Keam & Harper, 2008.
Monografía de Producto24
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Lamediageométricadelostítulosdeanticuerpos(MGT)IgGespecíficasinducidosporlavacunaparalosVPH16y
18,tuvounpicoenelmes7yluegodeclinó,alcanzandounamesetadesdeelmes18hastaelfinaldelseguimiento
reportadohastaahora(5.5años*).Enesemomento,lasMGTparalosVPH16y18aúneran≥ 11 veces superiores
que las observadas después de la infección natural (en mujeres del mismo estudio en el grupo control que habían
sidoinfectadas,perohabíaneliminadolainfecciónporelVPH).
Todaslasvacunadashabíanseroconvertidocuandoselesevaluóenelmes7y98%omás,permanecieronseropositivasparalos
VPH16y18entodoslospuntosdemediciónquesellevaronacaboenelperiododeseguimientoa5.5años.*
Estudio Fase III – PATRICIAEnelestudioFaseIII, Cervarix® también fue altamente inmunogénica cuando se evaluó en una población general
demujeresenlascualesseevidencióclaramentequealgunasseencontrabanexpuestasainfeccionesporVPH,es
decir,representabanunescenariodel“mundoreal”.Enestapoblaciónseobservóquealmenosun99.5%delas
mujereshabíanseroconvertidoenelmes7,permaneciendoseropositivasalos12meses,alcanzandopicosaltosen
lasrespuestasdeanticuerposparalosVPH16y18.
Estudios de puente inmunológicoJustificación para el puente inmunológicoEstudios en mujeres con edades entre 15 y 25 años han demostrado que Cervarix® proporciona una protección fuerte y
sostenidacontrainfeccionespersistentesporlosVPH16/18ylesionesprecancerosasasociadas. Sinembargo,estosdatos
nonosdicensilavacunaseráefectivaenmujeresmenoresde15añosomayoresde25años.
Desde el punto de vista epidemiológico y ético se considera inaceptable el uso de criterios de valoración estándar para estudios
clínicos(comolaincidenciadeinfecciónporVPHodelesionesNIC)conelfindeevaluarlaeficaciadelavacunaenpoblaciones
másjóvenes,comoenadolescentesconedadesentre10y14años.Apesardeesto,seesperaqueCervarix® proporcione el
mayorbeneficiosilamujeresvacunadaantesdelaexposiciónalosVPH16/18,esdecir,antesdeliniciodelavidasexual.
La eficacia de Cervarix®nohasidotodavíaevaluadadirectamenteenmujeresmayores(>25años).Esprobableque
este grupo de edad se beneficie de la vacunación con Cervarix® ya que todas las mujeres permanecen en riesgo
de infección por VPH oncogénico durantetodasuvida.Las infecciones por VPH entre las mujeres mayores tienen
una mayor probabilidad de ser persistentes en comparación con las infecciones en las mujeres más jóvenes y por lo
tanto,suponenunmayorriesgoparaeldesarrollodecáncercérvicouterino.Lasmujeresmayorestambiéncontinúan
adquiriendonuevasinfeccionesporVPH–enunestudio,latasaanualdeinfecciónincidenteporVPHoncogénicoen
mujeresconedadesentre15y49añosfueaproximadamente11%.
Esimportantenotarque,ademásdeevaluarloscriteriosdevaloraciónclínicos,elestudiodeaprobaciónFaseIIbdeCervarix®
tambiénevaluólainmunogenicidaddelavacuna,mostrandoquela vacunación indujo altos títulos de anticuerpos contra los VPH
16y18,y una protección sostenidacontrainfecciónpersistentea6y12mesesporVPHoncogénicosylesionesprecancerosas.
DespuésdeestosdatosdelaFaseIIb,seiniciaronlosestudiosdeFaseIIIparaconfirmarlainmunogenicidadyseguridaddelavacuna
enotrosgruposdeedad,incluyendoadolescentesconedadesentre10y14añosymujeresmayoresconedadesentre26y55años.
Enestosgruposdeedad,lainmunogenicidadestásiendoutilizadacomocriteriodevaloraciónprimarioyseaplicóunametodología
depuenteinmunológicoparainferirindirectamentelaeficaciadelavacuna.Siseobservantítulosaltosdeanticuerposanti-VPH
16/18despuésdelavacunación,puedeinferirsequetambiénresultaránaltosnivelesdeinmunidadprotectora(Figura4.2).
4: Inmunogenicidad de C
ervarix®
Monografía de Producto 25
*Sepresentarondatosdeinmunogenicidadyeficaciaa6.4añosenloscongresosde(Tampa,EEUU)yESPID(Graz,Austria)pormediodeAbstracts.•WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.
Puente inmunológico Puente inmunológico
Mujeres10–14años
Pedersen, et al., 2007Rombo, et al., 2006
Harper, et al., 2004Harper, et al., 2006
Schwarz, et al., 2007
Mujeres26–55años
Mujeres15–25años
Eficacia
Estudios de puente inmunológico en niñas adolescentesPara evaluar la inmunogenicidad de Cervarix®enniñasde10a14años,GSKenrolóuntotalde2,225niñas en este
rangodeedadendosestudiosFaseIII,incluyendo1,193querecibieronCervarix®.
Estudios de inmunogenicidad y seguridad en niñas adolescentes y mujeres jóvenes
Este estudio Fase III fue realizado para evaluar la inmunogenicidad y seguridad de Cervarix® en niñas adolescentes
conedadesentre10y14añosencomparaciónconmujeresjóvenesconedadesentre15y25años.
Éstefueunestudiodobleciego,aleatorizado,realizadoenEuropa.Elestudioinvolucró773mujeres con edades entre
10y25años,616delascualesfueronvacunadasconCervarix®,incluyendo458participantesconedadesentre15
y25años,y158participantesconedadesentre10y14años.
Estudio de seguridad en niñas adolescentes
SediseñóunsegundoestudioFaseIII, encurso,paracompararlatolerabilidaddeCervarix® con la de la vacuna Havrix™
deGSK(contralahepatitisA)comoelprimerobjetivo,yevaluarsuinmunogenicidadcomounsegundoobjetivo.
Ésteesunestudiodobleciego,aleatorizadoycontrolado,queestásiendorealizadoenelPacíficoAsiático,Europay
enAméricaLatina.Involucra2,067mujeresconedadesentre10y14años,aleatorizadaspararecibirtresdosisde
Cervarix®oHavrix™enunesquemade3dosisadministradasalos0,1y6meses.EnlaFasedeextensióndeeste
estudio,lossujetosseránevaluadoshasta36mesesdespuésdelaadministracióndelaprimeradosis.
Cervarix® es inmunogénica en adolescentesA los7meses,esdecir,unmesdespuésdecompletar todoelcursodevacunación, se realizaronanálisisde los
datosprovenientesdelestudiodeFaseIIIsobreinmunogenicidadyseguridad. Enestepuntotemporal,100%delas
voluntarias que recibieron Cervarix®enambosestudiostuvieronanticuerposcontralosVPH16y18.
NosóloseprobóquelainmunogenicidaddeCervarix®noerainferiorenelgrupodeedadentre10y14años,sino
quetambiénlasMGTcontralosVPH16y18enlasniñasconedadesentre10y14añosfueronalmenosdos veces
mayoresqueenelgrupodeedadentre15y25añosenelmismoestudio(Figura4.3).
Figura 4.2: Principios de los estudios de puente inmunológico.
Monografía de Producto26
10000010–14 años. Pedersen, et al., 2007
10–14 años. Rombo, et al., 2006
15–25 años. Pedersen, et al., 2007
10000
1000
VPH 16
n = 158 1.035 458
VPH 18
158 1.035 458
100
10
1
MG
T lo
g 10 U
E/m
l
Demanerasimilar,elanálisisdelosdatosdelsegundoestudiodeFaseIIItambiénmostróunafuerterespuestainmune
a los7mesesde lavacunación,contítulosdeanticuerposanti-VPH16yanti-VPH18mayoresque losobservados
previamente en mujeres con edades entre 15 y 25 años (Figura 4.3). Este segundo estudio también mostró una
seroconversiónde100%paraambostiposdeVPHincluidosenlavacuna,reforzandoaúnmáslafuerteinmunogenicidad
de Cervarix®enmujeresadolescentes. Estos estudios se encuentran en curso para determinar si estos altos títulos de
anticuerpossemantienenduranteunperiododeseguimientomásprolongado.Unainmunidadfuerteysostenidaes
esencial para la protección a largo plazodelasmujeresadolescentescontralasinfeccionesconVPHoncogénicos.
Estudios de puente inmunológico en mujeres con edadesentre 26 y 55 años
Diseño del estudio de puente inmunológico en mujeres mayores
En este estudio clínico de Fase III,521mujeres de Alemania y Polonia con edades entre 15 y 55 años recibieron tres dosis de Cervarix®
alos0,1y6meses.Lasparticipantesenelestudiofueronestratificadasporedadengruposde15–25,26–35,36–45y46–55años
yfueronevaluadasparamedirlostítulosdeanticuerposespecíficoscontralosVPH16y18enlosmeses7,12,18y24.
Inmunogenicidad fuerte y sostenida en mujeres mayores, después de la vacunación con Cervarix®
Este estudio permitió efectuar una comparación de la respuesta de anticuerpos en mujeres mayores de 25 años
respecto a la observada en mujeres con edades entre 15 y 25 años en los estudios iniciales Fase IIb (para las cuales
se ha demostrado una eficacia sostenida) y respecto a los niveles de anticuerpos observados en mujeres después de
unainfecciónnaturalquehasidoeliminadaexitosamente(esdecir,negativaparaelADNdeuntipoespecíficode
VPHoncogénico,peroseropositivaparaesemismotipoespecíficodeVPH).
Igualqueconlasmujeresmásjóvenes,7mesesdespuésdelaprimeradosisdelavacunasedescribióunaseroconversiónde100%
paraanticuerposcontralosVPH16y18, yestarespuestainmunepositivasemantuvodurantealmenos24meses. También se
observaron títulos altos de anticuerpos en las mujeres de todas las edades; la respuesta inmune a Cervarix® declinó ligeramente
conlaedad,peroinclusoenlasmujeresconedadesentre46y55años,losnivelesdeanticuerpostodavíaeran≥ 8 veces mayores
alos24mesesquelosobservadospreviamenteenmujeresconedadesentre15y25añosdespuésdeunainfecciónnatural.
Estosdatosmuestranque,apesardeladisminuciónnaturaldelainmunidadconlaedad,Cervarix® induce títulos de
anticuerposquesonfuertesysostenidos.
Figura 4.3: La inmunogenicidad de Cervarix® no es inferior en adolescentes entre 10 y 14 años de edad.
(Los datos corresponden a las MGT obtenidas en el mes 7, mostradas sobre una escala logarítmica.)
n=tamañodelamuestraencadapoblaciónvacunadadelestudioenlacohortedeinmunogenicidad.
Monografía de Producto 27
4: Inmunogenicidad de C
ervarix®
01
10
100
1000
10000
7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64
Seguimiento (meses)
VPH
18
(UE/
ml)
VPH 18 lgG
15–25 años26–45 años46–55 años
Vacunación: 0, 1 y 6 meses
01
10
100
1000
10000
7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-64
Seguimiento (meses)
VPH
16
(UE/
ml)
VPH 16 lgG
15–25 años26–45 años46–55 años
Vacunación: 0, 1 y 6 meses
11 vecesmayor quela infecciónnatural
11 vecesmayor quela infecciónnatural
Figura 4.4: Cervarix® muestra una inmunogenicidad fuerte y sostenida en las mujeres de todas las edades, desde
15 hasta 55 años.
Los datos son MGT obtenidas a los 7, 12, 18 y 24 meses (gráficas lineales), en comparación con las MGT del estudio
Fase II en mujeres con edades entre 15 y 25 años (barras), mostradas sobre una escala logarítmica.
Monografía de Producto28
Cervarix® es generalmentesegura y bien tolerada
Di NO al cáncercérvico uterino
CAPÍTULO5:
Tabla 5.1: Resumen de los eventos adversos considerados al menos posiblemente relacionadoscon la vacunación.
Frecuencia del evento adverso:
Poco común(1/1,000 a < 1/100)
Común (1/100 a < 1/10)
Muy común (1/10)
Alteraciones del sistema nervioso
Mareos – Cefalea
Alteraciones gastrointestinales
–
Síntomas gastrointestinales
incluyendo: náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal
–
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo
–Comezón/prurito,
rash, urticaria–
Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo
– Artralgias Mialgias
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior
– –
Trastornos generalizados y condiciones en el sitio de la administración
Otras reacciones en el sitio de la
inyección: induración, parestesia local
Fiebre (38° C)
Reacciones en el sitio de la inyección,
incluyendo: dolor, enrojecimiento,
inflamación; síntomas
generales como fatiga
Resumen de los datos de seguridad de Cervarix® Hastalafecha,labasededatosdeseguridadparaCervarix® contiene información de másde16,000mujeres, las
cualesrecibieronalmenosunadosisdelavacuna.Deéstas,1,194mujerestenían10-14añosdeedad,11,591mujeres
tenían15-25añosdeedad(incluyendo6,316mujeresconedadesentre15y17añosdentrodeestegrupo)y3,357
mujerestenían26añosomás(hasta72añosdeedad).Enestudiosclínicossehanadministradoalmenos45,000
dosis de Cervarix®.Estapoblación,porlotanto,representaunaimportantebasededatosparalaevaluacióndela
seguridad y reactogenicidad de Cervarix®.
Los síntomas solicitados, reportados más frecuentemente después de la administración de Cervarix®, fueron
las reacciones en el sitio de la inyección incluyendo dolor, enrojecimiento e hinchazón, todos reportados más
frecuentementeenelgrupodelavacunaqueenlosgruposdecontrol(Tabla5.1). Entrelossíntomasgeneralescefalea,
fatigaymialgiafueronlosreportadosmásfrecuentemente,siendolamialgiareportadaapenasmásfrecuentemente
enelgrupodelavacunaqueenlosgruposcontrol.Noexistióunaumentoclínicamentesignificativodelossíntomas
conelaumentoenelnúmerodedosis.Lamayoríadelossíntomasreportados,tantolocalescomogenerales,tuvieron
unaintensidadleveamoderada.
Monografía de Producto30
Es importante resaltar que el cumplimiento de todo el curso de vacunación fue igualmente alto en mujeres que recibieron
Cervarix®ounavacunadecontrol, sugiriendo que las mayores tasas de síntomas que se presentaron después de la administración
de Cervarix®noafectaronsignificativamentelaculminacióndeloscursosdevacunaciónoelretirodelestudio.
No se presentaron tasas inusualmente altas de eventos adversos no previstos, nuevas enfermedades crónicas,
enfermedadesautoinmunesoeventosadversosmédicamentesignificativos,ynohuboevidenciaquealgunodeestos
eventos se presentara más frecuentemente en el grupo de Cervarix®queenlosgruposcontrol.
Las tasas de Eventos Adversos Serios (EAS) también fueron similares entre Cervarix®ylosgruposdecontrol.Las tasas de retiro
delestudioporeventosadversosfueronbajasysimilaresentreambosgrupos(vacunadoyplaceboocontrol).
Aunque no se han realizado estudios específicos de Cervarix® enmujeresembarazadas,durante el desarrollo de los
estudiosclínicospreviosalregistrosereportaronuntotalde1,737embarazosincluyendo870embarazosenmujeres
que habían recibido Cervarix®.Elnúmerodeembarazosquenoculminóenelpartodereciénnacidosnormales
ysanos(incluyendoreciénnacidosconanormalidadescongénitas,nacimientoprematuroyabortosespontáneos)
fue bajo y comparable entre el grupo de embarazadas que recibió Cervarix®ylosgruposcontrol.Ningunodelos
embarazosconundesenlacereportadocomoEASfueconsideradocomorelacionadoconlavacunación.
Estudiosenanimalesnoindicaronefectosnocivosdirectosoindirectosrespectoalafertilidad,embarazo,desarrollo
embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Estos datos, sin embargo, no son considerados suficientes para
recomendar el uso de Cervarix®duranteelembarazo. Porlotanto,enembarazadas,lavacunacióndebeposponerse
hastadespuésdeterminarelembarazo.
En estudios clínicos no se ha evaluado el efecto sobre los lactantes en cuyas madres se administra Cervarix®.
Lainformaciónsobreseguridad,disponibleapartirdeestegranconjuntodedatos,incluyendolosparámetrosde
seguridaddetodoslosestudiosclínicosrealizadoshastalafecha,nohareveladoningúnproblemadeseguridad
asociado con el uso general de Cervarix®,odentrodealgúngrupodeedadespecífico. También puede concluirse
que Cervarix® esgeneralmenteseguraybientolerada, y que su perfil de seguridad es comparable al de otras
vacunasaprobadasyenusogeneral, tantoenmujeres sinexposiciónprevia comoen lasquehan tenidouna
exposiciónalVPH.
5: Cervarix
® es generalmente segura y bien tolerada
Monografía de Producto 31
Consideraciones prácticas
para la administración de Cervarix®
Composición cualitativa y cuantitativa de Cervarix®
Unadosis(0.5ml)deCervarix® contiene:
•20μgdeVLPsdelaproteínaL1delVPH16*
•20μgdeVLPsdelaproteínaL1delVPH18*
ConSistemaAdyuvanteAS04,elcualcontiene:
•50μgde3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)
•adsorbidoenhidróxidodealuminiohidratado(0.5mgAl3+ en total)
*LaproteínaL1enformadeVLP(partículassimilaresalvirus)noinfecciosaesproducidaportecnologíadeADN
recombinanteutilizandounsistemadeexpresióndeBaculovirus.
Administración de Cervarix®
•Cervarix® es una vacuna que se administra por vía intramuscular en la región deltoidea (véase la guía
“Cómoutilizar”).
•Elesquemadevacunaciónrecomendadoesde3dosisadministradasa los0,1y6meses.Noseha
establecidolanecesidaddeunadosisderefuerzo.
Se recomienda que las mujeres que reciban una primera dosis de Cervarix® completen el curso de vacunación
de tres dosis con Cervarix®.Siserequiereflexibilidadenelesquemadevacunación, lasegundadosispuedeser
administradaentre1y2.5mesesdespuésdelaprimeradosis.
Cervarix® no está recomendada para el uso en niñas menores de 10 años debido a la falta de datos sobre seguridad
einmunogenicidadenestegrupodeedad.
Monografía de Producto32
CAPÍTULO6:
Figura 6.1: Cómo administrar Cervarix®
6: Consideraciones prácticas para la adm
inistración de Cervarix
®
Monografía de Producto 33
1. Cervarix® es una suspensión blanca turbia para ser inyectada.
2. Remover la tapa de la jeringa.
3. Enroscar la aguja en la jeringa hasta que la sienta segura, después remover la tapa de la aguja.
4. Preparar el sitio de inyección de acuerdo con las regulaciones locales y administrar Cervarix®.
5. Después de su uso, tire la jeringa en un lugar seguro.
1. Cuando se saca la jeringa del refrigerador puede ob-servarse un fino depósito blanco con un sobrenadante incoloro y transparente.Esto es normal y no constituye un signo de deterioro.El contenido de la jeringa deberá inspeccionarse vi-sualmente tanto antes como después de agitarse, para comprobar si hay presencia de partículas extrañas o un aspecto físico anormal antes de la administración. En caso de observar alguno de ellos, se deberá desechar la vacuna. Una vez que se retira la jeringa y la aguja del empaque, verificar el contenido de la jeringa y agitarla bien antes de su uso.
Sacar el aire residual de la jeringa.
Cervarix® debe aplicarse únicamente por inyección intramuscular, en la región deltoidea/parte superior del brazo.Inyectar todo el contenido (0.5 ml).No existen datos disponibles sobre la administración subcutánea de Cervarix®
Monografía de Producto34
ReferenciasBasemanJG&KoutskyLA.Theepidemiologyofhumanpapillomavirusinfections.JClinVirol2005;32Suppl1:S16–S24.•
BellS,PorterM,KitchenerH,etal.Psychologicalresponsetocervicalscreening.PrevMed1995;24:610–616.•
BoschFX,LorinczA,MunozN,etal.Thecausalrelationbetweenhumanpapillomavirusandcervicalcancer.JClinPathol2002;55:244–265.•
BoschFX,deSanjoseS.Chapter1:Humanpapillomavirusandcervicalcancer--burdenandassessmentofcausality.JNatlCancerInstMonogr2003;3–13.•
BrownDR,ShewML,QadadriB,etal.Alongitudinalstudyofgenitalhumanpapillomavirusinfectioninacohortofcloselyfollowedadolescentwomen.JInfectDis•
2005;191:182–192.
BurdEM.Humanpapillomavirusandcervicalcancer.ClinMicrobiolRev2003;16:1–17.•
CancerResearchUK.UKcervicalcancermortalitystatistics.Availableat:ttp://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/mortality/siteandUKcountry/.AccessedJune26,2007.•
CastellsagueX,DiazM,deSanjoseS,etal.Worldwidehumanpapillomavirusetiologyofcervicaladenocarcinomaanditscofactors:implicationsforscreeningand•
prevention.JNatlCancerInst2006;98:303–315.
CastlePE,SchiffmanM,HerreroR,etal.AprospectivestudyofagetrendsincervicalhumanpapillomavirusacquisitionandpersistenceinGuanacaste,CostaRica.J•
InfectDis2005;191:1808–1816.
DeJongA,vanPoelgeestMI,vanderHulstJM,etal.Humanpapillomavirustype16-positivecervicalcancerisassociatedwithimpairedCD4+T-cellimmunityagainst•
earlyantigensE2andE6.CancerRes2004;64:5449–5455.
DeVilliersEM,FauquetC,BrokerTR,etal.Classificationofpapillomaviruses.Virology2004;324:17–27.•
EMEA.CervarixSummaryofProductCharacteristics.Availableat:http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cervarix/cervarix.htm.AccessedOctober25,2007.•
EMEA.EPARsforauthorisedmedicinalproductsforhumanuse:Cervarix.Availableat:http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/cervarix/H-721-en6.pdf.•
AccessedNovember21,2007.
FerlayJ,BrayF,PisaniP,etal.GLOBOCAN2002CancerIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwide.IARCCancerBase.Lyon;2004.•
FrancoEL,HarperDM.Vaccinationagainsthumanpapillomavirusinfection:anewparadigmincervicalcancercontrol.Vaccine2005;23:2388–2394.•
GallSA,TeixeiraJ,WheelerC,etal.SubstantialimpactonprecancerouslesionsandVPHinfectionsthrough5.5yearsinwomenvaccinatedwiththeVPH–16/18L1VLP•
AS04candidatevaccine.[Abstract]Proceedingsofthe98thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCancerResearch2007;Abstract4900.
Garcia-PineresAJ,HildesheimA,HerreroR,etal.Persistenthumanpapillomavirusinfectionisassociatedwithageneralizeddecreaseinimmuneresponsivenessin•
olderwomen.CancerRes2006;66:11070–11076.
GarsonN,MechelenMV,WettendorffM.DevelopmentandevaluationofAS04,anovelandimprovedimmunologicaladjuvantsystemcontainingMPLandaluminium•
salt.InImmunopotentiatorsinmodernvaccines,2006;pp.161–178.London:Elsevieracademicpress.
Garnett GP, Kim JJ, French K, et al. Chapter 21: Modelling the impact ofVPH vaccines on cervical cancer and screening programmes.Vaccine 2006; 24 Suppl•
3:S178–S186.
GianniniSL,HanonE,MorisP,etal.EnhancedhumoralandmemoryBcellularimmunityusingVPH16/18L1VLPvaccineformulatedwiththeMPL/aluminiumsalt•
combination(AS04)comparedtoaluminiumsaltonly.Vaccine2006;24:5937–5949.
Globaldatasheet(GDS).HumanPapillomavirusvaccinetypes16and18(Recombinant,AS04adjuvanted).Cervarix®.Versionnumber2,31-Jan-2007.•
GoldieSJ,GrimaD,KohliM,etal.AcomprehensivenaturalhistorymodelofVPHinfectionandcervicalcancertoestimatetheclinicalimpactofaprophylacticVPH-•
16/18vaccine.IntJCancer2003;106:896–904.
GoldieSJ,KohliM,GrimaD,etal.Projectedclinicalbenefitsandcost-effectivenessofahumanpapillomavirus16/18vaccine.JNatlCancerInst2004;96:604–615.•
GrayNM,SharpL,CottonSC,etal.Psychologicaleffectsofa low-gradeabnormalcervical smear test result: anxietyandassociated factors.Br JCancer2006;•
94:1253–1262.
HarperD.SocietyofGynecologicOncologists.39thAnnualMeetingonWomen’sCancers.Tampa,Florida,March9-122008.•
HarperDM,FrancoEL,WheelerC,etal.EfficacyofabivalentL1virus-likeparticlevaccineinpreventionofinfectionwithhumanpapillomavirustypes16and18in•
youngwomen:arandomisedcontrolledtrial.Lancet2004;364:1757–1765.
HarperDM,FrancoEL,WheelerCM,etal.Sustainedefficacyupto4.5yearsofabivalentL1virus-likeparticlevaccineagainsthumanpapillomavirustypes16and•
18:follow-upfromarandomisedcontroltrial.Lancet2006;367:1247–1255.
HarperDM&DubinG.SustainedVPH-16and18antibodylevelsthrough5.5yearsinwomenvaccinatedwiththeVPH-16/18L1VLPAS04candidatevaccine.15th•
InternationalMeetingoftheEuropeanSocietyofGynaecologicalOncology2007.
HoGY,BiermanR,BeardsleyL,etal.Naturalhistoryofcervicovaginalpapillomavirusinfectioninyoungwomen.NEnglJMed1998;338:423–428.•
HolowatyP,MillerAB,RohanT,etal.Naturalhistoryofdysplasiaoftheuterinecervix.JNatlCancerInst1999;91:252–258.•
KeamSJ,HarperD.HumanPapillomavirusTypes16and18Vaccine(Recombinant,AS04Adjuvanted,Adsorbed)[Cervarix®]Drugs2008;68(3):359-372.•
KoutskyL.Epidemiologyofgenitalhumanpapillomavirusinfection.AmJMed1997;102:3–8.•
KraneJF,GranterSR,TraskCE,etal.Papanicolaousmearsensitivityforthedetectionofadenocarcinomaofthecervix:astudyof49cases.Cancer2001;93:8–15.•
Referencias
Monografía de Producto 35
LehtinenM&PaavonenJ.Vaccinationagainsthumanpapillomavirusesshowsgreatpromise.Lancet2004;364:1731–1732.•
LehtinenM,KaasilaM,PasanenK,etal.Seroprevalenceatlasofinfectionswithoncogenicandnon-oncogenichumanpapillomavirusesinFinlandinthe1980sand•
1990s.IntJCancer2006;119:2612–2619.
LermanC,MillerSM,ScarboroughR,etal.Adversepsychologicconsequencesofpositivecytologiccervicalscreening.AmJObstetGynecol1991;165:658–662•
MuñozN,BoschFX,deSanjoseS,etal.Epidemiologicclassificationofhumanpapillomavirustypesassociatedwithcervicalcancer.NEnglJMed2003;348:518–527.•
MuñozN,BoschFX,CastellsagueX,etal.Againstwhichhumanpapillomavirustypesshallwevaccinateandscreen?Theinternationalperspective.IntJCancer2004;•
111:278–285.
MoscickiAB,ShiboskiS,BroeringJ,etal.ThenaturalhistoryofhumanpapillomavirusinfectionasmeasuredbyrepeatedDNAtestinginadolescentandyoungwomen.•
JPediatr1998;132:277–284.
Nardelli-HaefligerD,WirthnerD,SchillerJT,etal.Specificantibodylevelsatthecervixduringthemenstrualcycleofwomenvaccinatedwithhumanpapillomavirus•
16virus-likeparticles.JNatlCancerInst2003;95:1128–1137.
PaavonenJ,JenkinsD,BoschFX,etal.EfficacyofaprophylacticadjuvantedbivalentL1virus-like-particlevaccineagainstinfectionwithhumanpapillomavirustypes16•
and18inyoungwomen:aninterimanalysisofaphaseIIIdouble-blind,randomisedcontrolledtrial.Lancet2007;369:2161–2170.
PagliusiSR&TeresaAM.Efficacyandothermilestonesforhumanpapillomavirusvaccineintroduction.Vaccine2004;23:569–578.•
ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etal.Globalcancerstatistics,2002.CACancerJClin2005;55:74–108.•
ParkinDM&BrayF.Chapter2:TheburdenofVPH-relatedcancers.Vaccine2006;24Suppl3:S11–S25.•
PedersenC,PetajaT,StraussG,etal.Immunizationofearlyadolescentfemaleswithhumanpapillomavirustype16and18L1virus-likeparticlevaccinecontaining•
AS04adjuvant.JAdolescHealth2007;40:564–571.
RomboL,DubinG&VPHVaccineStudyInvestigators.AS04adjuvantedhumanpapillomavirus(VPH)16/18L1virus-likeparticle(VLP)vaccinefortheprevention•
ofcervicalcanceriswell-toleratedandimmunogenicin10-to14-year-oldadolescentgirls.EuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases24thAnnualMeeting
2006;Abstract.
SankaranarayananR,GaffikinL,JacobM,etal.Acriticalassessmentofscreeningmethodsforcervicalneoplasia.IntJGynaecolObstet2005;89Suppl2:S4–S12.•
SchiffmanM,KjaerSK.Chapter2:Naturalhistoryofanogenitalhumanpapillomavirusinfectionandneoplasia.JNatlCancerInstMonogr2003;14–19.•
SchillerJT,DaviesP.Deliveringonthepromise:VPHvaccinesandcervicalcancer.NatRevMicrobiol2004;2:343–347.•
SellorsJW,KarwalajtysTL,KaczorowskiJ,etal.Incidence,clearanceandpredictorsofhumanpapillomavirusinfectioninwomen.CMAJ2003;168:421–425.•
SchwarzTF,DubinGO&VPHVaccineStudy Investigators forAdultWomen.AnAS04-containinghumanpapillomavirus (VPH)16/18vaccine forpreventionof•
cervicalcancerisimmunogenicandwell-toleratedinwomen15-55yearsold.JClinOncol2006;24:Abstract1008.
SchwarzTF,DubinG&VPHVaccineStudyInvestigatorsforAdultWomen.Humanpapillomavirus(VPH)16/18l1AS04virus-likeparticle(VLP)cervicalcancervaccine•
isimmunogenicandwell-tolerated18monthsaftervaccinationinwomenuptoage55years.[Abstract]JClinOncol2007;25(18S):Abstract3007.
SchwarzT,DescampsD&VPHvaccinestudygroupforadultwomen.Immuneresponseinwomenupto55yearsofagevaccinatedwithCervarix,theVPH-16/18•
VLPvaccinecandidate.EUROGIN2007;AbstractSS2-3.
StanleyM.Immuneresponsestohumanpapillomavirus.Vaccine2006;24Suppl1:S16–S22.•
StanleyM,LowyDR,FrazerI.Chapter12:ProphylacticVPHvaccines:Underlyingmechanisms.Vaccine2006;24Suppl3:S106–S113.•
SyrjanenKJ.MorphologicalDiagnosis:Histology.InEmergingIssuesonVPHInfections:FromSciencetoPractice,2006;pp.157–164.EditedbyJMonsonego.Basel:•
KargerSG.
TrottierH&FrancoEL.Humanpapillomavirusandcervicalcancer:burdenofillnessandbasisforprevention.AmJManagCare2006;12:S462–S472.•
VillaLL,AultKA,GiulianoAR,etal.ImmunologicresponsesfollowingadministrationofavaccinetargetinghumanpapillomavirusTypes6,11,16,and18.Vaccine2006;•
24:5571–5583.
Vinh-HungV,BourgainC,VlastosG,etal.Prognosticvalueofhistopathologyandtrendsincervicalcancer:aSEERpopulationstudy.BMCCancer2007;7:164.•
ViscidiRP,SchiffmanM,HildesheimA,etal.Seroreactivitytohumanpapillomavirus(VPH)types16,18,or31andriskofsubsequentVPHinfection:resultsfroma•
population-basedstudyinCostaRica.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2004;13:324–327.
VizcainoAP,MorenoV,BoschFX,etal.Internationaltrendsintheincidenceofcervicalcancer:I.Adenocarcinomaandadenosquamouscellcarcinomas.IntJCancer•
1998;75:536–545.
WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.Humanpapillomavirusisanecessarycauseofinvasivecervicalcancerworldwide.JPathol1999;189:12–19.•
WenzelL,Dogan-AtesA,HabbalR,etal.Definingandmeasuringreproductiveconcernsoffemalecancersurvivors.JNatlCancerInstMonogr2005;94–98.•
WheelerCM.26thAnnualmeetingoftheEuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseases.Graz,Austria,May13-17,2008.•
ZhouF,SantoliJ,MessonnierML,etal.Economicevaluationofthe7-vaccineroutinechildhoodimmunizationscheduleintheUnitedStates,2001.ArchPediatrAdolesc•
Med2005;159:1136–1144.
Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04
Monografía de Producto36
Suspensión Inyectable
Apéndice
Vacuna contra VPH 16 y 18 con adyuvante AS04
Apéndice
Monografía de Producto 37
inFormación Para PrescriBir amPlia
DENOMINACIONDISTINTIVA. CERVARIX®.
DENOMINACIONGENERICA. Vacuna contra el virus del papiloma humano tipos 16 y 18 (recombinante con adyuvante AS04)
FORMAFARMACEUTICAYFORMULACION. FormaFarmacéutica:Suspensióninyectable.
Formulación:Elfrascoámpulaojeringaprellenadacon1dosisde0.5mLcontiene:
Proteína L1 del virus del papiloma humano tipo 161 20 μgProteína L1 del virus del papiloma humano tipo 181 20 μg3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)2 50 μgHidróxidodealuminiohidratado 0.5mgAl3+
Aguainyectablecbp 0.5mL
1Proteína L1 en la forma de partículas no infecciosas semejantes al virus (VLP) producida me-diantetecnologíadeADNrecombinanteusandounsistemadeexpresióndelbaculovirus2ElsistemaadyuvanteAS04,patentadoporGlaxoSmithKline,estácompuestodehidróxidodealuminio y 3-O-desacil-4’-monofosforillípidoA(MPL)(verFarmacodinamia).
INDICACIONESTERAPEUTICAS.CERVARIX®está indicadoenmujeres, apartirde los10añosdeedad,para laprevencióndelcáncercervicouterino(carcinomadecélulasescamosasyadenocarcinoma),mediante laprotección contra infecciones incidentes y persistentes; las anormalidades citológicas in-cluyendo células escamosas atípicas de significado indeterminado (CEASI, por sus siglas eninglésASC-US)ylaneoplasiaintraepitelialcervical(NIC),NIC1ylaslesionesprecancerosas(NIC2yNIC3)causadasporelvirusdelpapilomahumano(VPH)oncogénicoTipos16y18(verpropiedadesfarmacodinámicas).
Además,sehademostradolaeficaciadeCERVARIX® contra las infecciones persistentes causa-dasporotros tiposoncogénicosdelVPH,distintos alVPH-16 yVPH-18 (verpropiedadesfarmacodinámicas).
FARMACOCINETICAYFARMACODINAMIA.5.1Propiedadesfarmacodinámicas.Mecanismo de acciónSe ha demostrado que la infección persistente con tipos oncogénicos de VPH es responsable decasitodosloscasosdecáncercervicouterinoenelmundo.CERVARIX® es una vacuna recombinante no infecciosa preparada usando las partículas simi-laresalvirus(VLP,virus-likeparticles)muypurificadasde laproteínaprincipalde lacápsideL1delosVPHoncogénicostipos16y18.YaquelasVLPnocontienenADNviral,nopuedeninfectarlascélulas,reproducirseuocasionarenfermedades.Enestudiosanimalessehademostrado que la eficacia de las vacunas L1 VLP está mediada principalmente por el de-sarrollodeunarespuestainmunehumoralymemoriainmunemediadaporcélulas.CERVARIX®tieneunadyuvanteAS04,elqueenestudiosclínicoshademostradoqueinduceuna respuesta inmune superior y de mayor duración que la inducida por los mismos antígenos administradosúnicamenteconadyuvantedesaldealuminio[Al(OH)
3].
Con base en una opinión generalizada entre expertos (“HPV vaccines and screening in the pre-vention of Cervical Cancer”,Vaccine24,suplemento3,31Agosto2006),lostiposmáscomunesdeVPH identificadosenel cáncer cervicouterino, enordendecrecientede frecuencia, son:VPH-16,-18,-45,-31,-33,-52,-58,-35,-59,-56,-39,-51,-73,-68y-66.Las tasas de prevalencia de los eventos clínicos relacionados con VPH-16 y VPH-18 se dan en la siguiente tabla:
GeneralAméricadelSuryCentralAsia ÁfricaCáncer cervicouterino invasivo 65-77% 65% 67% 72%NIC2/3(*)41-57% 48% 41% 48%NIC1(**)15-32% 21% 32% 15%CEASI(***)8-19% 8% ND ND
(*)correspondienteaLEIA,lesiónintraepitelialdealtogradodelascélulasescamosas,porsussiglaseninglésHSIL.(**)correspondienteaLEIB,lesiónintraepitelialdebajogradodelascélulasescamosas,porsussiglaseninglésLSIL.(***)célulasescamosasatípicasdesignificadoindeterminado(porsussiglaseninglés,ASC-US)ND:nodisponible
Eficacia profiláctica SeevaluólaeficaciadeCERVARIX®en2estudiosclínicoscontrolados,dobleciego,aleatorizadosdeFaseIIyIII(HPV-001/007yHPV-008)dondeseincluyóuntotalde19,778mujeresentrelos15ylos25años.El estudio clínico HPV-001/007 se hizo enNorteamérica y Latinoamérica. Los criterios deinclusiónenelestudiofueron:negativoalADNdelVPHoncogénico(VPH-16,18,31,33,35,39,
45,51,52,56,58,59,66y68)enlasmuestrasdelcuellouterino,seronegativoalosanticuerposcontraVPH-16yVPH-18ycitologíanormal.Estascaracterísticassonrepresentativasdeunapoblación que es poco probable que haya estado expuesta a los tipos oncogénicos del VPH antesdelavacunación(“poblaciónnoexpuesta”).ElestudioclínicoHPV-008serealizóenNorteamérica,Latinoamérica,Europa,AsiaPacíficoyAustralia.SeobtuvieronmuestrasantesdelavacunaciónparalaspruebasdeADNdeVPHoncogénicos(VPH-16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66y68)ypruebasserológicasdelosanticuerposaVPH-16yVPH-18.SevacunaronalasmujeressinimportarlacitologíadebasenilasituacióndelVPH.Estascaracterísticassonrepresentativasdeuna“poblacióngeneral”,incluyendomujeresexpuestasalainfecciónconVPHantesdelavacunación.Comoeselcasoencualquierestudiodeeficaciaprofiláctica, laspacientes infectadas inicial-mente con un tipo particular de VPH no fueron elegibles para la evaluación de eficacia contra esetipo.
En los dos estudios, se evaluaron los siguientes objetivos finales: -NIC2+(neoplasiaintraepitelialdelcuellouterinogrado2ylesionesdealtogrado)-NIC1+(neoplasiainterepitelialdelcuellouterinogrado1ylesionesdealtogrado)-anormalidadescitológicas,incluyendocélulasescamosasatípicasdesignificadoindeterminado(CEASI, por sus siglas en inglésASC-US), lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado(LEIB,porsussiglaseninglésLSIL),lesionesescamosasintraepitelialesdealtogrado(LEIA,porsussiglaseninglésHSIL)yCEASIdealtogradodesospecha(porsussiglaseninglésASC-H).-infección persistente durante 12 meses (esto es, al menos 2 muestras positivas para elmismotipodeVPHduranteunintervalodeaproximadamente12meses,perosinmuestranegativa intermedia)-infecciónpersistentedurante6meses(estoes,almenos2muestraspositivasparaelmismotipodeVPHduranteunintervalodeaproximadamente6meses,perosinmuestranegativaintermedia)
EficaciacontraVPH-16/18enla“poblaciónnoexpuesta”alostiposoncogénicosdelVPH En la tabla dada a continuación se dan los resultados de eficacia en la “población no expuesta” paralosobjetivosfinaleshistológicosenelestudioHPV-001/007(cohortetotal,estoes,mu-jeresquerecibieronalmenosunadosisdelavacuna).
Puntofinal CERVARIX® Control %Eficacia N=481(saldealuminio) (95%IC) N=470 Númerodecasos NIC2+ 0 7 100%(IC:32.7;100)NIC1+ 0 11 100%(IC:61.5;100)
LaeficaciacontralasanormalidadescitológicascausadasporVPH-16/18fue96.4%(IC:86.3;99.6).LaeficaciacontralainfecciónpersistenteconVPH-16/18fue97.9%(IC:87.8;99.9)y95.9%(IC:74.7;99.9)paraladefiniciónde6mesesy12meses,respectivamente.EnelestudioHPV-001/007,seestudiaronlasmujeresencuantoalaeficaciadurantealmenos64mesesdespuésde laprimeradosis. Apesarde laevidenciadeexposicióncontinuaainfeccionesporVPHcomoseobservaenelgrupocontrol,nosetuvoevidenciadeunadismi-nuciónenlaproteccióndelasmujeresvacunadas.
EficaciacontraVPH-16/18enla“poblacióngeneral”incluyendomujeresconinfecciónoncogé-nica actual o previa con VPH Untotalde22%delaspacientesincluidosenelanálisispresentabancitologíaanormaldebajogradoy/oevidenciadeinfecciónconuntipooncogénicodeVPHenlalíneabase.En la siguiente tabla se dan los resultados de eficacia en la “población general” para los obje-tivosfinaleshistológicosenelestudioHPV-008(cohortetotalvacunada,estoes,mujeresquerecibieronalmenosunadosisdelavacuna).
PuntofinalCERVARIX® Control %Eficacia N=7788(vacunacontra (95%IC) la hepatitis A) N=7838 Númerodecasos NIC2+ 0* 20* 100%(IC:74.2;100)NIC1+ 1* 26* 96.1%(IC:71.6;100)
*En1casoadicionaldeNIC1(enelgrupocontrol)y3casosadicionalesdeNIC2+(2enelgrupotratadoconCERVARIX®y1enelgrupocontrol),seencontróenlalesiónuntipooncogénicodeVPHsimultáneamenteconVPH-16oVPH-18.Conbaseenladistribucióndecasos considerando que el tipo VPH que causa la lesión debe detectarse tanto en la lesión y al menosunadelasdosmuestrasinmediatamenteanteriores,estoscuatrocasosseexcluyerondelanálisisdelaeficaciadelavacuna.YaquelamayoríadeloscasosNIC2+enelgrupodecontrol(14/20)proveníandeinfeccionesadquiridas inicialmentedespuésde laprimeradosisperoantesde latercera, laausenciadecasos en el grupo vacunado refleja el inicio de un efecto por parte de la vacuna antes de terminarseelcursocompletodevacunación.LaeficaciacontralasanormalidadescitológicascausadasporVPH-16/18fue82.2%(IC:72.0;89.2).En51%deloscasosCEASI,porsussiglaseninglésASC-US,eliniciodelainfecciónocurrióantesdeterminarseelcursodevacunación.LaeficaciacontralainfecciónpersistenteconVPH-16/18fue75.9%(IC:47.7;90.2)paraunadefiniciónde12meses.En93%deloscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantesdetermi-narseelcursodevacunacióncompleto.
Eficacia contra la infección por tipos oncogénicos de VPH distintos al VPH-16 y VPH-18VPH-16yVPH-18nosonresponsablesdetodosloscáncerescervicouterinos.TambiénotrostiposoncogénicosdeVPHpuedencausarestetipodecáncer.Deéstos,VPH-45yVPH-31sonlossiguientesmáspredominantesentodoelmundo.Enla“poblaciónnoexpuesta”(estudioHPV-001/007),laeficaciadelavacunacontralainfec-ción incidente fue53.5%(IC:14.8;75.6)paraelVPHtipo31y88%(IC:60.5;97.7)paraelVPHtipo45.Enla“poblacióngeneral”(estudioHPV-008), laeficaciadelavacunacontralainfecciónper-sistente(definiciónde6meses)fue36.1%(IC:0.5;59.5)paraelVPHtipo31,59.9%(IC:2.6;85.2)paraelVPHtipo45.Enlamayoríadeestoscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantes
determinarseelcursodevacunación(vacunaocontrol).EnelestudioHPV-008,laeficaciadelavacunacontralainfecciónpersistente(definiciónde12meses)paratodoslostiposoncogénicosdeVPH,excluyendoVPH-16yVPH-18fue27.1%(IC:0.5;46.8).Enlamayoría(92%)deloscasos,eliniciodelainfecciónocurrióantesdeterminarseelcursodevacunación.Seobservóunatendenciahaciaunaeficaciamayorenmujerestratadasconelcursocompletodevacunaciónantesdelainfección(65.1%,IC:<0.0;92.3).EstosdatosindicanqueCERVARIX® induce la protección contra los tipos oncogénicos del VPH más allá deVPH-16yVPH-18.
Inmunogenicidad inducida por la vacunaLa respuesta de anticuerpos a VPH-16 y VPH-18 se determinó usando un ELISA de tipo es-pecífico que se ha demostrado está correlacionado estrechamente con los análisis de neu-tralización (incluyendo un análisis con pseudoviriones desarrollado por el National CancerInstituteenEE.UU.).Enestudiosclínicossehademostradolatrasudacióndeanticuerposdelsueroalamucosadelcervixdelútero.SehaevaluadolainmunogenicidadinducidaporlastresdosisdeCERVARIX®en5,303mujeresentrelos10y55años.Enestudiosclínicos,99.9%depacientesinicialmenteseronegativoshabíansero-convertidoalosVPHtipo16y18unmesdespuésdelaterceradosis.Lostítulosdeacuerdoalamediageométrica (TMG) de IgG inducidos por la vacuna están muy por encima de los títulosobservadosenmujeres infectadaspreviamente,peroquehabíandepurado la infecciónconVPH(infecciónnatural).Lospacientesqueeraninicialmenteseropositivosylosseronegativosalcanzarontítulossimilaresdespuésdelavacunación.
Inmunogenicidad en mujeres entre 15 y 25 años Se evaluó la respuesta inmune contra VPH-16 y VPH-18 hasta 64 meses después de la primera dosis,enelestudioHPV-001/007enmujeresde15a25añosalservacunadas.Enlasgráficasdadasacontinuaciónsedanlosresultados.
Lostítulosdeacuerdoa lamediageométrica(TMG)de IgG inducidospor lavacunaparaVPH-16yVPH-18llegaronalmáximoduranteelmes7ydespuésdisminuyeronhastaalcanzarunamesetaapartirdelmes18hastaelfinaldelperíododeseguimiento(mes64).Alfinaldelperíododeseguimiento,losTMGparaVPH-16yVPH-18continúansiendoalmenos11vecesmás altos que los títulos observados en mujeres infectadas previamente, pero que habíandepuradolainfecciónconVPH(infecciónnatural).EnelestudioHPV-008(“poblacióngeneral”),lainmunogenicidadenelmes7fuesimilaralarespuestaobservadaenelestudioHPV-001/007(“poblaciónnoexpuesta”).
Seextiende lademostraciónde laeficaciadeCERVARIX® en pacientes de 15 a 25 años a otros grupos de edad Endosestudiosclínicoshechosconniñasyadolescentesentre10yl4años,todaslaspacientesseroconvirtieronaVPHtipos16y18despuésdelaterceradosis(almes7)conTMGalmenos2vecesmásaltosquelosdemujeresentrelos15y25años.Enunestudioclínicohechoenmujeresentre26y55años,todaslaspacientesfueronsero-positivasaVPHtipos16y18despuésde la terceradosis (elmes7)ycontinuaronsiendoseropositivasalosdostiposhastaelmes18conTMGqueseguíanestandoalmenosenlosmismos límites que los observados en la meseta del seguimiento a largo plazo en el estudio deeficaciaHPV-001/007.Conbaseenlosdatosdeinmunogenicidadobservadosenmujeresde10a14y26a55años,seinfierelaeficaciadeCERVARIX®delos10añosenadelante.
5.2Propiedadesfarmacocinéticas.Noserequierelaevaluacióndelaspropiedadesfarmacocinéticasdelasvacunas.
Monografía de Producto38
5.3Datosdeseguridadpreclínica.Toxicologíaofarmacologíaenanimales.Losdatosnoclínicosrevelanlaausenciadepeligrosespecialesparalossereshumanos,basa-dosenestudiosconvencionalesde farmacologíadeseguridad, toxicidadcondosisagudasyrepetidas,tolerabilidadlocal,ytoxicidadembriónica,fetalypostnatal(hastaelfinaldelperíododelactancia).
CONTRAINDICACIONES.Hipersensibilidadalosprincipiosactivosoacualquieradelosexcipientes.Hipersensibilidad después de la administración previa de vacunas contra el virus del papiloma humano(verSeccióndeFormaFarmacéuticayFormulación).
PRECAUCIONESGENERALES.Es buena práctica clínica que la vacunación sea precedida por una revisión de la historia médica (especialmente en cuanto a la vacunación previa y la ocurrencia posible de eventos adversos) yunexamenclínico.Comocontodaslasvacunasinyectables,deberácontarseconeltratamientomédicoysuper-visiónapropiadosencasodequeocurraunareacciónanafiláctica,muyinfrecuente,despuésdeadministrarselavacuna.Como ocurre con otras vacunas, la administración de CERVARIX® deberá posponerse en lospacientesquepadecenunaafecciónfebrilgraveyaguda.Sinembargo,lapresenciadeunainfecciónmenor,porejemplounresfriadonodeberíasermotivoparaaplazar laaplicacióndelavacuna.EnningúncasodeberáadministrarseCERVARIX®porvíaintravascularointradérmica.NosetienendatossobrelaadministraciónsubcutáneadeCERVARIX®.Comoocurreconotrasvacunasadministradasporvíaintramuscular,CERVARIX® deberá ad-ministrarse con precaución a las personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación,puestoqueenestospacientespuedeproducirseunahemorragiadespuésdelaadministraciónintramuscular.Comoconcualquiervacuna,esposiblequenosepresenterespuestainmunoprotectoraentodaslaspersonasvacunadas.CERVARIX®esunavacunaprofiláctica.NobuscaprevenirelavancedelaslesionesdebidasalVPHpresentesalmomentodelavacunación.LostiposVPH-16yVPH-18nosonresponsablesentodosloscasosdecáncercervicouterino(verpropiedadesfarmacodinámicas).OtrostiposdeVPHoncogénicostambiénpuedencausarestetipodecáncer.Esposiblequelas infecciones por el VPH y los desenlaces clínicos relacionados causados por otros tipos oncogénicosnoseprevenganporlavacunación.La vacunación es una prevención primaria y no es un substituto de los programas de detección tempranadeanormalidadesdelcuellodelútero,(prevenciónsecundaria)odelaadopcióndeprecaucionescontralaexposiciónalVPHylasenfermedadesdetransmisiónsexual.NosetieneinformaciónsobreelusodeCERVARIX® en pacientes con una respuesta inmune reducidacomopacientesconVIHobajotratamientoinmunosupresor.Esposiblequeenestospacientesnoseobtengalarespuestainmuneadecuada.Nosehaestablecidoladuracióndelaprotección.Sehaobservadounaeficaciaprotectorasostenidadurantealmenos5.5añosdespués de la primera dosis. Se están realizando estudios a largo plazo para establecer laduracióndelaprotección(verpropiedadesfarmacodinámicas).
•Efectossobrelacapacidadparaconduciryoperarmaquinaria.Nosehanestudiadolosefectossobrelacapacidadparaconduciryutilizarmáquinas.
RESTRICCIONESDEUSODURANTEELEMBARAZOYLALACTANCIA.EmbarazoNosehanhechoestudiosespecíficosde lavacunaconmujeresembarazadas. Duranteelprogramadedesarrolloclínicopre-licencia,sereportaronembarazos.Estosdatossoninsufi-cientespararecomendarelempleodeCERVARIX®duranteelembarazo.Porlotanto,deberáposponerselavacunaciónhastadespuésdelaterminacióndelembarazo.SehaevaluadoenrataselefectodeCERVARIX®enlasupervivenciayeneldesarrollodelembrión-feto,enefectosperinatalesypostnatales.Dichosestudiosenanimalesnoindicanningúnefectoperju-dicialdirectooindirectoconrespectoalafertilidad,elembarazo,eldesarrolloembrionarioofetal,elpartooeldesarrollopostnatal.
LactanciaNosehaevaluado, enestudios clínicos, el efectoen los lactantes cuyasmadres recibieronCERVARIX®duranteelperiododelactancia.CERVARIX®podráemplearseduranteelperíododelactanciaúnicamentecuandolasposiblesventajassuperenalosposiblesriesgosparaelreciénnacido.Los datos serológicos sugieren la transferencia de anticuerpos anti-VPH16 y anti-VPH18 a travésdelalecheduranteelperíododelactanciaenratas.Sinembargo,sedesconocesilosanticuerposinducidosporlavacunaseexcretanenlalechematernahumana.
REACCIONESSECUNDARIASYADVERSAS. Enestudiosclínicos,seadministróuntotaldeaproximadamente45,000dosisdeCERVARIX® aaproximadamente16,000pacientesde10-68años.Secontinuóestudiandoaestospacientesparaevaluarlaseguridaddelavacuna.La reacción observada con mayor frecuencia después de la administración de la vacuna fue dolorenelsitiodelainyección,queseprodujodespuésdel78%detodaslasdosis.Lamayoríadeestasreaccionestuvieronunaintensidadleveomoderada,ynofuerondelargaduración.Las reacciones adversas que se consideraron por lo menos posiblemente relacionadas con la vacunaciónsehanclasificadoporsufrecuencia.Las frecuencias notificadas son las siguientes:Muy frecuentes (≥1/10)Frecuentes (≥1/100a<1/10)Infrecuentes (≥1/1,000a<1/100)Muy infrecuentes (≥1/10,000a<1/1,000)
Infecciones e infestaciones:Infrecuentes:infeccióndelasvíasrespiratoriasaltas.Trastornos del sistema nervioso:Muyfrecuentes:cefalea.Infrecuentes:mareos.Trastornos digestivos:
Monografía de Producto 39
Apéndice
Información destinada exclusivamente a los profesionales de la salud habilitados para prescribir o administrar medicamentos.Se recomienda la lectura de la información para prescribir y de la monografia del producto antes de la prescripción de cualquier medicamento.Mayor información está disponible mediante solicitud al Servicio de Información Médica.
Frecuentes:gastrointestinales,incluidaslasnáuseas,vómitos,diarreaydolorabdominal.Trastornos de la piel y de los tejidos blandos:Frecuentes:comezón/prurito,erupción,urticaria.Trastornosmúsculo-esqueléticosydeltejidoconjuntivo,yóseos:Muyfrecuentes:mialgia.Frecuentes:artralgia.Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Muyfrecuentes:reaccionesenelsitiodelainyección,comodolor,rubor,tumefacciónyfatiga.Frecuentes: fiebre (≥38°C)Infrecuentes:otrasreaccionesenelsitiodelainyección,comoinduración,parestesialocal.
INTERACCIONESMEDICAMENTOSASYDEOTROGENERO.Uso con otras vacunas NosehanobtenidodatossobrelaadministraciónconcomitantedeCERVARIX®yotrasvacunas.SisevaadministrarCERVARIX®almismotiempoqueotrasvacunasinyectables,lasvacunasdeberánadministrarsesiempreendistintossitiosdeinyección.
Uso con anticonceptivos hormonalesEnestudiosdeeficaciaclínica,aproximadamente60%delasmujerestratadasconCERVARIX® usa-bananticonceptivoshormonales.NosetieneevidenciadequeelusodeanticonceptivoshormonalesafectelaeficaciadeCERVARIX®.
Uso con medicamentos inmunosupresores sistémicos Como ocurre con otras vacunas, puede esperarse que, en los pacientes que reciben tratamientoinmunosupresor,noseobtengaunarespuestaadecuada.
ALTERACIONESDELOSRESULTADOSDEPRUEBASDELABORATORIO.Nosehandescritohastaelmomento.
PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARNICOGENESIS, MUTAGENESIS,TERATOGENESISYSOBRELAFERTILIDAD.Nosehandescritoalafecha.
DOSISYVIADEADMINISTRACION.Dosis:Lavacunaciónprimariaconsisteentresdosisqueseadministraránconformeauncalendariode0,1y6meses.Sifuesenecesariotenerflexibilidadenelprogramadevacunación,lasegundadosispodríaadministrarseentre1mesy2.5mesesdespuésdelaprimeradosis.Nohasidoestablecidalanecesidaddeunadosisderefuerzodespuésdeestetiempo(verFarma-codinamia).
Vía de administración:CERVARIX®seaplicacomoinyecciónintramuscular,enlaregióndeltoidea(verPrecaucionesgeneraleseInteraccionesmedicamentosasydeotrogénero).
Instrucciones para uso y manejo:El contenidode la jeringaovialdeberá inspeccionarsevisualmente tantoantes, comodespuésdeagitarse,paracomprobarsihaypresenciadepartículasextrañasounaspecto físicoanormalantesdelaadministración.Encasodeobservaralgunodeéstos,elimíneselavacuna.Lavacunadeberáagitarsebienantesdesuuso.
MANIFESTACIONESYMANEJODELASOBREDOSIFICACIONOINGESTAACCIDENTAL.Noprocede.
PRESENTACIONES.Cajacon1,10ó100frasco(s)ámpulacon1dosisde0.5mL.Cajacon1ó10jeringa(s)prellenada(s)con1dosisde0.5mL.
RECOMENDACIONESSOBREALMACENAMIENTO.Conservarenrefrigeración(de+2a+8ºC).NOCONGELAR.Conservarenelenvaseoriginalafindeprotegerelproductodelaluz.
Informaciónadicionalsobrelaestabilidad.Encasodealmacenamientotemporaldelavacunafueradelrefrigerador,losdatosexperimentaleshandemostradoquelavacunapermaneceestablesiseconservaatemperaturasdehasta37ºCduranteunasemana.Estosdatosnosonrecomendacionesdeconservación.
Alalmacenarse,elcontenidopuedepresentarunfinodepósitoblancoconunsobrenadanteincoloroytransparente.Estonoconstituyeunsignodedeterioro.
LEYENDASDEPROTECCION.InformaciónexclusivaparaelMédico.Agíteseantesdeusarse.Desécheselajeringadespuésdesuuso.Léaseinstructivoanexo.Noseadministreestemedicamentoduranteelembarazoylalactancia.Suventarequiererecetamédica.Nosedejealalcancedelosniños.
NOMBREYDOMICILIODELLABORATORIO.HechoenBélgicapor:GlaxoSmithKlineBiologicalss.a.Ruedel´Institut89,B-1330Rixensart,Bélgica.Acondicionadoy/odistribuidoenMéxicopor:GlaxoSmithKlineMéxico,S.A.deC.V.Calz.México-XochimilcoNo.4900,Col.SanLorenzoHuipulco,C.P.14370,MéxicoD.F.
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Di NO al cáncer cérvico uterino
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