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Se revisa la eficacia de los diferentes abordajes biológicos en el tratamiento del Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad en niños.
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II Jornadas Internacionales de Actualización en Psicofarmacología
PhD. Guillermo Rivera A.Médico PsiquiatraHospital Universitario Japonés
AgendaAgenda
IntroducciónIntroducción Hallazgos neurobiologicosHallazgos neurobiologicos Revision estudios sobre atomoxetinaRevision estudios sobre atomoxetina Evaluación diferentes terapias biologicasEvaluación diferentes terapias biologicas ResuménResumén
IntroducciónIntroducción
Reconocido desde hace más de un siglo, con diferentes nombresReconocido desde hace más de un siglo, con diferentes nombres
Trastorno neurobiológico crónico.Trastorno neurobiológico crónico.
3 manifestaciones cardinales3 manifestaciones cardinales: : inatencion, inatencion, hiperactividad, impulsividad. hiperactividad, impulsividad.
Prevalencia 3-7% promedio mundialPrevalencia 3-7% promedio mundial
Altamente comórbido (70%)Altamente comórbido (70%)
Repercusiones, consecuencias en múltiples áreasRepercusiones, consecuencias en múltiples áreas
Rendimiento Académico de niños y Rendimiento Académico de niños y adolescentesadolescentes c/ TDAH c/ TDAH
Repiten al menos 1 año
1010
2020
3030
4040
00
5050
Son suspendidos
No completan la secundaria
% d
e n
iño
s co
n T
DA
H
Barkley RA. In Murphy KR, et al. 1998:197.
46.3% 29.3
%
10.6%
Riesgo de lesiones en niños con TDAH no tratadosRiesgo de lesiones en niños con TDAH no tratados
DiScala C, et al. Pediatrics 1998; 102:1415-1421.
Admitido en UCI
% d
e n
iño
s le
sio
nad
os
adm
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os
en e
l h
osp
ital
en
tre
Oct
ub
re 1
988
y A
bri
l 19
96
† p<.001‡ p=.05
TDAH n=240
No TDAH n=21,902
0
20
40
60
Lesiones siendo Peatón o montando en Bicicleta
Trauma en La cabeza
Múltiples lesiones
‡
††
†
Violaciones de tránsito y accidentes en Violaciones de tránsito y accidentes en adultosadultos con TDAH con TDAH que nunca han recibido tratamientoque nunca han recibido tratamiento
Barkley RA, et al. Pediatrics 1996;98:1089-1095.
* p=.004† p=.07
‡ p=.01
El conductor
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0
10
20
304050
60
708090
Infracciones detránsito
Exceso deVelocidad
Conducir
embriagado
Suspensión de licencia
Accidentes Causados por
TDAH n=25
Control n=23
*
†
‡
†
Biederman J, et al. Biol Psychiatry 1998;44:269-273.
0
10
20
30
40
50
60
Control n=268 TDAH n=239
Tas
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%)
de
Ad
ult
os
con
Ab
uso
de
sub
stac
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p=.001
55%
27%
Drogadicción en Drogadicción en adultosadultos con TDAH que con TDAH que nuncanunca han han recibido tratamiento recibido tratamiento
• Disfunción Neuroquímica.
• Alteración Metabolismo Catecolaminas• DOPAMINA• NORADRENALINA
LECC
Hallazgos NeurobiológicosHallazgos Neurobiológicos
Neurotransmisores involucrados en el TDAH
• Las regiones ricas en noradrenalina y dopamina estan consistentemente implicadas
SistemasAtencionales
NeurotransmisorImplicado
Actividad
Posterior Noradrenalina Desconexión con el estímulo
Cambio de foco a un nuevo estímulo
Prestar atención al nuevo estímulo
Posterior
Pliszka SR, McCracken IT, Maas JW. Catecholamines in Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Current Perspectives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(3):264-272; Mefford and Potter et. al Medical Hypotheses, 1989; Robbins & Everitt, 2000
Anterior Noradrenalina y Dopamina
Análisis de datosPreparación para la
respuesta
Anterior
TRANSMISION DE MENSAJES EN UNA NEURONA NORMAL
R
RR
E
E
Neurotrasmisor
Neurotrasmisor inactivo
R Receptor
E Enzima
Impulso
LECC
TRANSMISION DE MENSAJES TRANSMISION DE MENSAJES EN NIÑOS CON TDAHEN NIÑOS CON TDAH
R
RR
E
EE
E
Neurotrasmisor
Neurotrasmisor inactivo
R Receptor
E Enzima
Impulso
LECC
Areas cerebrales involucradas en TDAH y sus funcionesAreas cerebrales involucradas en TDAH y sus funciones
ORGANOS SENSORIALES Y LOBULO PARIETALPercepción y localización
LOCUS COERULEUS, SARAAtenciónEstado de alerta
SISTEMA LIMBICOMotivación y emoción
NUCLEO ACCUMBENS Y ESTRIADONUCLEO ACCUMBENS Y ESTRIADOIntegración sentimientos, pensamientos y Integración sentimientos, pensamientos y movimientos.movimientos.Función motoraFunción motora
CORTEZA PREFRONTALFunción ejecutiva, analiza, planea Manejo del tiempo, controla impulsosJuicio y pensamiento crítico
HIPOCAMPOAsociación, reconocimiento
Sistema atencional anterior y posteriorSistema atencional anterior y posterior
Sistema Atencional Anterior Mediado por DA y NE
•Analiza los datos•Prepara respuestas
Corteza Frontal Dorsolateral
Sistema Atencional Posterior Mediado por NE
•Libera de estímulos antiguos•Cambia el foco a nuevos est.•Se conecta con nuevos est..
Frontal Derecho
Parietal Posterior
Regiones Prefrontal (A), premotora (B) y motora (C); TDAH (n=12) vs controles (n=12)
Volumen Cerebral y Lobar en Controles y pacientes con TDAHVolumen Cerebral y Lobar en Controles y pacientes con TDAH
Mostofsky et al. Biol Psychiatry 2002;52: 785–794
240
220
200
180
160
140
TDAH Control
Te
jido
Pre
fro
nta
l 105
95
85
75
65
55TDAH Control
Te
jido
Pre
mo
tor
Reducción Anterior de la Actividad de Circunvolución Cingulada Reducción Anterior de la Actividad de Circunvolución Cingulada en TDAHen TDAH
MGH-NIMR Center & Harvard-MIT CITP
Controles NormalesControles NormalesTDAHTDAH
Fallas del cerebro en TDAH para utilizar una vía normal en el procesamiento de la información
TERAPIA COGNITIVA - COMPORTAMENTALTERAPIA COGNITIVA - COMPORTAMENTAL.
T. Comportamiento
Enseñanza correctiva
d T. del habla y del lenguaje
T. Ocupacional
i Control dietetico
METODOS DE INTERVENCIONMETODOS DE INTERVENCION
FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA
Psicoestimulantes No estimulantes ATC Otros
LECC
Sergio Halsband
FDA, 2002
IndicaciónIndicación
ATOMOXETINA esta indicada en el tratamiento del Trastorno de Déficit de
Atención / Hiperactividad en Niños mayores de 6 años, Adolescentes y Adultos
King, S et al, Health Technology Assesment, 2006.Banachewski, et al, European Child and Adolescent Psychiatry, 2006.Biutelaar JK, et al, Biol Psychiatry, 2007.
ATOMOXETINA: Sitio de AcciónATOMOXETINA: Sitio de Acción
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Placebo ATMX 0.5 ATMX 1.2 ATMX 1.8
Mea
n R
educ
tion
from
Bas
elin
e to
End
poi
nt
* Pairwise test vs pbo p<.001; Test for linear dose response p<.001
Relación entre dosaje y modificación síntomatica durante el tratamiento
ADHD Rating Scale Total Score
* *
Michelson et al. PEDIATRICS Vol. 108 No. 5 November 2001, p. e83
-10
-8
-6
-4
-2
0
Mea
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-10
-8
-6
-4
-2
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Mea
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om B
asel
ine
to E
ndpo
int
ADHD Rating Scale: Puntajes de subescalas
Test for linear dose response p<.001 for both measures* Pairwise comparison vs placebo p<.001
Subescala Desatención Subescala Imp/Hiperact
* * * *
PlaceboATMX 0.5ATMX 1.2ATMX 1.8
Michelson et al. PEDIATRICS Vol. 108 No. 5 November 2001, p. e83
Impresion General de los Padres: Impresion General de los Padres: Alivio Continuo de los SíntomasAlivio Continuo de los Síntomas
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
Cam
bio
Prom
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en
la e
scal
a C
GI
-1.4
Kelsey D et al. Pediatrics 2004; 114: e1-8.
*p<.001Placebo (n=58)Atomoxetina (n=126)
Promedio Basal
Diario PM AM4.3 4.6 4.2 4.3 4.4 4.5
Efectividad clínicaEfectividad clínica
No existe evidencia de superioridad en relación a No existe evidencia de superioridad en relación a MTFMTF
Menor efectividad que MTF Menor efectividad que MTF (Faraone, 2006)(Faraone, 2006)
Una revisión sistemática de 5 estudios, encontró 2 Una revisión sistemática de 5 estudios, encontró 2 en los que la eficacia era similar a MTF en los que la eficacia era similar a MTF (Gibson, 2008)(Gibson, 2008)
NICE 2008: segunda líneaNICE 2008: segunda línea Eficacia similar Eficacia similar (Wang, 2007)(Wang, 2007)
MTF levemente superior MTF levemente superior (Newcorn, 2008)(Newcorn, 2008)
Comorbilidad en el estudio MTAMTA, Multimodal Treatment Study of Children with ADHD
ODDODD
ADHDADHDalonealone
TicsTics
ConductConductDisorderDisorder
AnxietyAnxietyDisordersDisorders
31%31%
4%4%
14%14%
40%40%11%11%
34%34%
MoodMoodDisordersDisorders
(n=579)(n=579)
Jensen et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001 Feb;40(2):147-58.
Atomoxetina y comorbilidadAtomoxetina y comorbilidad
Primera elección para pacientes con trastornos por Primera elección para pacientes con trastornos por tics, porque no sólo no los provoca o empeora, sino tics, porque no sólo no los provoca o empeora, sino que los disminuye que los disminuye (Kratochvil, 2007)(Kratochvil, 2007)
Bien tolerada y eficaz en niños c/TDAH y ansiedad Bien tolerada y eficaz en niños c/TDAH y ansiedad frente a placebo frente a placebo (Geller, 2007)(Geller, 2007)
También se ha recomendado su elección en casos También se ha recomendado su elección en casos de potencial abuso de fármacos, ya que no tiene de potencial abuso de fármacos, ya que no tiene riesgo en este sentido.riesgo en este sentido.
Útil en comorbilidad con trastornos del sueño Útil en comorbilidad con trastornos del sueño (Kratochvil, 2006)(Kratochvil, 2006)
Datos de archivo, Lilly Research Laboratories
Tolerabilidad en Estudios Combinados
en Niños y Adolescentes
Evento*
↓ Apetito
Cansancio
Dispepsia
Dermatitis
Constipación
Cambios del ánimoInfluenza
No ha habido evidencia de rebote de síntomas ni Sindrome de retiro de la medicación
Eventos reportados en los estudios de dosis diarias pero no en los de 2 dosis diarias incluyen: vómitos, náuseas, dispepsia y fatiga ( p< 0.05 vs Placebo )*Eventos reportados por al menos 2% de los pacientes tratados con Strattera y que al menos duplican la incidencia con placebo en estudios de
Registro. Los siguientes eventos fueron reportados por al menos el 2% de los pacientes tratados con Strattera y en la misma proporcion o menor que con placebo: Artralgia, gastroenteritis vira, insomnio, dolor de garganta, congestion nasal, nasofaringitis, prurito, congestion sinusal, infeccion del tracto respiratorio superior.
Manejo de los efectos adversosManejo de los efectos adversos
Efectos colaterales Opciones de manejo
Náuseas, epigastralgia e hiporexia.
Esperar, reducir la dosis, administrar después de la comida, incrementar las calorías, controlar peso-talla
Obstrucción hepática o biliar Suspender y derivar
Autoagresión o ideación suicida Monitorear y/o suspender
Somnolencia Administrar en la noche o dividir la dosis
Disforia, agitación Reducir dosis y monitorear
Taquicardia, hiperrtensión Investigar y/o reducir o suspender
PosologíaPosología
Dosis única con o sin alimentos, según peso:Dosis única con o sin alimentos, según peso:
– – En pacientes de menos de 70 kg de peso: la dosis es En pacientes de menos de 70 kg de peso: la dosis es de de 0,5 0,5 mg/kg/24 h; mg/kg/24 h; la dosis aumenta progresivamente la dosis aumenta progresivamente en una semana hasta 1,2 mg/kg/24 h.en una semana hasta 1,2 mg/kg/24 h.
– – En pacientes de más de 70 kg de peso: la dosis inicial En pacientes de más de 70 kg de peso: la dosis inicial es de es de 40 mg/24 h, y puede aumentarse en una 40 mg/24 h, y puede aumentarse en una semana hasta 80 mg/semana hasta 80 mg/
24 h, hasta un máximo de 100 mg.24 h, hasta un máximo de 100 mg.
Kelsey DK, et al. Pediatrics 2004; 114: e1-8.
VentajasVentajas
Eficacia las 24 horasEficacia las 24 horas sobre los síntomas principales (Inatención, sobre los síntomas principales (Inatención, Impulsividad e HiperactividadImpulsividad e Hiperactividad))
No es estimulanteNo es estimulante ni está controlado (fácil acceso)ni está controlado (fácil acceso) Se toma una vez al díaSe toma una vez al día No hay necesidad de administrarlo en horas de escuela No hay necesidad de administrarlo en horas de escuela No exacerba ticsNo exacerba tics Aumenta la calidad de sueño Aumenta la calidad de sueño No efecto sobre peso y tallaNo efecto sobre peso y talla No requiere de suspensiones temporalesNo requiere de suspensiones temporales
DesventajasDesventajas
Menor cantidad de estudios y experiencia en relación Menor cantidad de estudios y experiencia en relación a los psicoestimulantes.a los psicoestimulantes.
Menor eficacia clínica.Menor eficacia clínica. Inicio de acción no tan inmediato: mejoría Inicio de acción no tan inmediato: mejoría
significativa entre 3 a 4 semanassignificativa entre 3 a 4 semanas
BupropionBupropion
Dos estudios antiguos compararon BP c/ placebo y Dos estudios antiguos compararon BP c/ placebo y MTF. Se observo una reducción síntomática MTF. Se observo una reducción síntomática comparable a MTF.comparable a MTF.
No existe evidencia contemporaneaNo existe evidencia contemporanea
Barrickman, J Am Adolesc Child Psych, 1995Conners, J Am Adolesc Child Psych, 1996
ModafiniloModafinilo
Una revisión sistemática mostro resultados positivos Una revisión sistemática mostro resultados positivos en población adulta, no así en niños. en población adulta, no así en niños.
Tres estudios aleatorizados posteriores confirmaron Tres estudios aleatorizados posteriores confirmaron su eficacia en el manejo de los síntomas del TDAHsu eficacia en el manejo de los síntomas del TDAH
Entre los efectos adversos, se reporto Stevens Entre los efectos adversos, se reporto Stevens Jhonson como una reacción rara e idiosincrática, Jhonson como una reacción rara e idiosincrática, razón por la que la FDA negó su aprobaciónrazón por la que la FDA negó su aprobación
Lindsay, Annals of Pharmacotherapy, 2006.Greenhill, J Am Adolesc Child Psych, 2006FDA, 2006
Omega 3 y Omega 6Omega 3 y Omega 6
Tres revisiones sistemáticas reportaron fallas Tres revisiones sistemáticas reportaron fallas metodológicas en los estudios revisados metodológicas en los estudios revisados (Rojas, 2005; (Rojas, 2005; Mc Cann, 2007; Clayton, 2007).Mc Cann, 2007; Clayton, 2007).
No existe evidencia disponibleNo existe evidencia disponible
Suplementación de FeSuplementación de Fe
En un pequeño estudio bien diseñado se encontró En un pequeño estudio bien diseñado se encontró buena respuesta entre niños con bajos niveles de Fe buena respuesta entre niños con bajos niveles de Fe y sin síntomas de anemia y sin síntomas de anemia (Konofal, 2008)(Konofal, 2008)
Se recomienda determinar el hierro sérico y la Se recomienda determinar el hierro sérico y la ferritina y tratar, si es el caso.ferritina y tratar, si es el caso.
Suplementación de ZincSuplementación de Zinc
Un par de pequeños estudios reportan resultados Un par de pequeños estudios reportan resultados positivos positivos (Bilici, 2004; Akhonzadek, 2004)(Bilici, 2004; Akhonzadek, 2004)
Sin embargo no existe evidencia suficiente.Sin embargo no existe evidencia suficiente.
AntioxidantesAntioxidantes
Resultados positivos de tipo anecdótico, utilizando Resultados positivos de tipo anecdótico, utilizando un producto de origen marino llamado Pycnogenol un producto de origen marino llamado Pycnogenol (Trebaticka, 2006).(Trebaticka, 2006).
No se han realizado estudios controlados.No se han realizado estudios controlados.
Flores de BachFlores de Bach
Un ensayo pequeño obtuvo resultados negativos Un ensayo pequeño obtuvo resultados negativos (Pintov, 2005)(Pintov, 2005)
HomeopatíaHomeopatía
Un metaanálisis COCHRANE identifico cuatro Un metaanálisis COCHRANE identifico cuatro estudios aleatorizados, encontró una pequeña estudios aleatorizados, encontró una pequeña evidencia de eficacia. evidencia de eficacia. (Coulter, 2007)(Coulter, 2007)
Terapia de masajesTerapia de masajes
Un pequeño estudio aleatorizado, concluyo que una Un pequeño estudio aleatorizado, concluyo que una par de sesiones semanales mejoraron el estado de par de sesiones semanales mejoraron el estado de humor y el comportamiento en clase por corto tiempo humor y el comportamiento en clase por corto tiempo (Khilnani, 2003)(Khilnani, 2003)
NeurofeedbackNeurofeedback
El Neurofeedback es considerado como un método El Neurofeedback es considerado como un método experimental, no existen intervenciones experimental, no existen intervenciones estandarizadas estandarizadas (Baydala, 2001; Ghuman, 2008(Baydala, 2001; Ghuman, 2008))
La eficacia del neurofeedback no se ha demostrado La eficacia del neurofeedback no se ha demostrado de forma concluyente, a través de estudios clínicos de forma concluyente, a través de estudios clínicos controlados cuidados.amente controlados cuidados.amente (Fuchs, 2003)(Fuchs, 2003)
En resuménEn resumén
La atomoxetina es un fármaco seguro y eficaz para elLa atomoxetina es un fármaco seguro y eficaz para el
tratamiento del TDAH, especialmente indicado entratamiento del TDAH, especialmente indicado en
pacientes con riesgo de abuso, tics, ansiedadpacientes con riesgo de abuso, tics, ansiedad
comórbida o trastornos del sueño, con la ventaja,comórbida o trastornos del sueño, con la ventaja,
además, de presentar un efecto continuo en el tiempo,además, de presentar un efecto continuo en el tiempo,
a diferencia de los psicoestimulantes.a diferencia de los psicoestimulantes. Otros productos no han logrado evidencia concluyente Otros productos no han logrado evidencia concluyente
como para ser recomendados en la práctica diaria y como para ser recomendados en la práctica diaria y deben ser objeto de mas investigación.deben ser objeto de mas investigación.
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