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Nuevos retos en el manejo del paciente con SAF
CARLOS ARTEAGA UNIGARRO
Internista Reumatólogo
Jefe Unidad de Reumatología – HUM – Méderi
Universidad Del Rosario
CAYRE
Instituto de Reumatología e inmunología Fernando Chalem
Febrero 2018
SIN CONFLICTOS DE INTERES EN ESTA CHARLA
Síndrome Antifosfolípico
Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016 Feb;30(1):133-48.
Condición autoinmune
Anticuerpos
Trombosis
Venosa y arterial
Manifestaciones
No criterio
Morbilidad
obstétrica
13% de ACV11% IAM9.5% de TVP
5 nuevos caso /100.000Prevalencia 40-50/100.000
6% de morbilidad Obstétrica
Anticoagulante lupicoB2GP1 IgG e IgMaCL IgG e IgM
anti-D1 B2GP1
Livedo reticularisTrombocitopeniaNefropatiaValvulopatia
Caso Clínico No 1
Fecha Consulta junio 2017.
• Hombre de 42 años sin antecedentes médicos de importancia• IMC 26
• Ingresa a urgencias por dolor en pantorrilla izquierda con edema de pierna Izquierda, posterior viaje 5h de vuelo
• EcografÍa doppler evidencia trombosis extensa femoral e iliaca izquierda. • TAC de Abdomen, evidencia de trombosis cava con recanalización
• Se inicia busqueda de etiologia.• No evidencia Neoplasia
• AL ratio 2.3 aCL IgG 73 (<18) IgM 13 B2GP1 IgG 101 (<20 ) IgM 16
SAF
Tromboprofilaxis secundaria en SAF
14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task ForceReport on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends
Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96
Guías de evento trombótico •pacientes sin SAF
AC + sin criterios SAF
Con Evento trombótivo A o V
• Warfarina INR 2-3• Arthritis Rheum.57, 1487–1495 (2007)
• JAMA295, 1050–1057 (2006)
Paciente con SAF
Primer evento trombótico venoso
• Warfarina INR > 3
• Warfarina INR 2-3 + ASA bajas dosis
Pacientes con SAF
Primer evento tromboticoarterial
Duración
SAF Definido + trombosis
Indefinido
Bajo riesgo SAF + 1 primer evento trombótico
3 a 6 meses
Tromboprofilaxis secundaria en SAF
14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task ForceReport on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends
Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96
• Guías de evento trombótico pacientes sin SAF
AC + sin criterios SAF
Con Evento trombótivo A o V
• Warfarina INR 2-3• Arthritis Rheum.57, 1487–1495 (2007)
• JAMA295, 1050–1057 (2006)
Paciente con SAF
Primer evento trombótico venoso
• Warfarina INR > 3
• Warfarina INR 2-3 + ASA bajas dosis
Pacientes con SAF
Primer evento tromboticoarterial
Alternativas en tromboprofilaxis secundaria y SAF
Curr Opin Rheumatol. 2016 Jan;28(1):51-9Seminars in Thrombosis&Hemostasis Vol. 00 No. 00/2016
Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005
DOACs No estudios en vitro o modelo animal para SAF
Estudio RAPS Rivaroxabán
Lancet Haematol. 3, e426–
436(2016).
Estudio abierto prospectivo de no inferioridad en pacientes SAF (+/- LES)
primer episodio de TVP sin recurrencia
Comparó producción de trombina a 42 días
Redujo activación de complemento
Evidencia de Ribaroxabán
Día a Día
Mayor prevalencia de retrombosis
Thromb Haemost. 2014 Nov;112(5):947-50
Am JHematol 2014; 89:1017.
Clin Rheumatol 2015; Jul 30.
DOACs no son recomendados usualmente en SAF.
Alternativa en trombosis única o contraindicación para cumarínicos o INR pobre control
Thromb Res 2015; 135:1035 – 1036.
ASTRO ASP Estudio en curso a 18 meses seguimiento con apixabanClin Appl Thromb Hemost. 2016 Apr;22(3):239-47.
Caso Clínico No 1
• AGOSTO 2017 • Mejoría de edema y dolor
• Reducción de peso por dieta
• Anticoagulación con Warfarina INR 2.6
• Hidroxicloroquina 200mg día
• NOVIEMBRE 2017• Ingreso a urgencias dolor en pierna derecha con edema
• Trombosis venosa profunda aguda femoral derecha y sub aguda
• INR 2.7
Retrombosisanticoagulado
Interferencia de AL en la la prueba PT
Ann Hematol. 2015 Aug;94(8):1291-9.Br J Haematol 98:887–892
Clin Chem Lab Med. 2011 Mar;49(3):447-61
PT usa Factor tisular para desencadenar la coagulación.
Los reactivos de • tromblastina
Factor tisular recombinante •
factor tisular • extraído del cerebro y fuentes placentarias.
La Cantidad y tipo fosfolípido influyen en los resultados de las pruebas de PT•
Presencia de APL en la muestra puede llevar a una sobreestimación del INR.•
Factor X cromogénico
Manejo de anticoagulación en SAF refractario
J Immunol Res. 2015;2015:951424
• Estudio WAPS• Terapia anticoagulante oral de alta intensidad vs convencional ( INR >3 vs <3)• No aumento en beneficio y si incremento en reacciones adversas de sangrado
• J Thromb Haemost 3:848
• Hidroxicloroquina• Inhibe agregación y adhesión plaquetaria • Revierte la formación de complejo aCL- B2GP1-AL• Bloqueo de producción de anticuerpos anti fosfolípido • Reduce el bloqueo de AL a Anexina A5
Curr Opin Rheumatol. 2014 May;26(3):269-75.Rheumatology (Oxford). 2005;44;10;1303-1307.
Lupus. 1993; 2 Suppl 1:S13-15.Blood. 2010; 115;11;2292-2299.
Manejo de anticoagulación en SAF refractario
Heparinas de bajo peso Molecular
Ann Rheum Dis. 2011 Sep;70(9):1652-4Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:874-86..
Ventajas de la HBPM sobre la warfarina
• Respuesta anticoagulante predecible debido a una buena biodisponibilidad.
• Depuración independiente de la dosis
• Afinidad disminuida por la proteína que se une a la heparina.
Inmunomodulación
Inhibición del sistema del complemento •
Reduccion de microvesiculacion y reducion de activiacion • β-2GP1
Reducción de retrombosis hasta 87%
• Riesgo de osteoporosis en uso crónico hasta 23%
Manejo de anticoagulación en SAF refractario
Autoimmun Rev. 2014 Jun;13(6):685-96Nat Rev Dis Primers. 2018 Jan 25;4:18005
FondaparinoxNo Hay evidencia
Reporte de casoJ Thromb Haemost. 2006 Jul;4(7):1632-4
Pacientes con Trombocitopeni
inducida por Heparinas
Caso Clínico No 1
Noviembre • 2017Cambio a • enoxaparina 80mg/12h
Enero • 2018Edema en pierna izquierda con dolor leve y disnea, durante vuelo de • 3 horas
TEP y Ultrasonografía • doppler de pierna izquierda con trombosis aguda y subaguda de femoral ?
Manejo inmunosupresor en SAF con trombosis recurrente.
J Immunol Res. 2015;2015:951424Rheumatology (Oxford). 2000 Apr;39(4):421-6.
Clin Exp Rheumatol. 2013 Nov-Dec;31(6):877-82
• Inhibe Anticuerpos antifosfolipidos
• Neutraliza activad de AL, previniendo la unión de aCL a CL.
• Modulación activa del complemento
• Reduccion a la baja de inflamación
• Bloquea rectores Fc𝛾 en macrofagos
• Inhibicion de efecto trombogenico de SAF con reducción aCL circulante
Inmunoglobulina endovenosa
3 • días de IGIV 400 mg / kg / día cada mes durante 3 meses
• Seguidas de IGIV 400 mg / kg / día mensuales durante 9 meses.
Autoimmun• Rev. 2016 Mar;15(3):226-35Protocolo
Manejo inmunosupresor en SAF con trombosis recurrente.
J Immunol Res. 2015;2015:951424
Linfocito B fundamental en la patogénesis de SAF
Bloqueo CTLA4
• Belimumab y abatacept
• No previene el desarrollo de aCL pero previene de vasculopatia trombotica y desarrollo de SAF
Autoimmunity, vol. 37, no. 6-7, pp. 445–451,2004.
Rituximab- registro BIOGAS y estudio RITAPS
• Reduccion titulos Ac antifosfolipidos, reduccion de Eventos tromboticos recurrentes
Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):464-71.
Autoimmun Rev. 2012 Aug;11(10):717-22.
Agentes ante Célula B
Caso clínico No 2
• Mujer 24 años antecedente de SAF por 2 perdida obstétricas. • AL ratio 1.7 aCL IgG 56 (<18) IgM 42 B2GP1 IgM 73 (<20) IgG 32
• Ingresa a urgencias por dolor abdominal hipogastrio que no mejora con analgesicos y fiebre.
• Leucos 13600 N 12100 L 1400 Hb 12.3 Hto 37 PLT 112.000
• Creatinina 1.3 bun 32
• Uroanalisis: piuria, Bacteriuria, nitritos positivos • Urocultivo E Coli patron usual, hemocultivos Negativos.
• Bilirrubina total 1.5 Directa 0.9 indirecta 0.6
• Ecografia abdominal. Lesiones Nodulares
Infección Urinaria
Cefepipme
Caso clínico No 2
• 4 día. Paciente Persiste con Dolor abdominal, localizado en Hipocondrio derecho.• Leucos 4400 N 2930 L 1050 Hb 11.6 Hto 36.2
PLT 56.000
• PTT >200/ 32 PT 34/18
• Ecografía: lesiones nodulares difusas en parénquima hepático
• TAC de abdomen: multiples imágenes hipodensas, en parenquima hepatico , compatibles con infartos isquémicos en el hígado
MICROTROMBOSIS
CID?PTT?
SAF CATASTROFICO?
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
SAF CASTASTRÓFICO
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
Factores Precipitantes
Infectiones (46.7%)
Malignidad (17.6%)
Cirugia (16.8%),
Cambios o falla en
anticoagulación (10.9%
Complicaciones obstetricas y
ACO (7%)
Trauma o Flare lupico (6%)
CAPS Registry
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374J Autoimmun. 2009 May-Jun;32(3-4):240-5
Autoimmun Rev. 2014;13(7):699–707.
Heparina
• Es la piedra angular en el tratamiento de SAF
• Fase aguda anticoagulación endovenosa, Chest.2004;126(3Suppl):265S–86S.
Nat Med.2004;10(11):1222–1226
• No diferencia en uso de Heparina, HBPM o Warfarina .
• No uso de DOCs
Corticoides
• Inhibición de citoquinas proinflamatorias sobre todo NF-κB
• Mediados de SIRS y trombosis mediante Ac fosfoplipidos
• No guías
• Recomendado 1g /día por 3 a 5 días
• Intensive Care Med 1998, 24:1131–1138.
Inmunoterapia primera Línea
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
Plasmaféresis
•Remoción de anticuerpos circulantes de aPL, complejos inmunes, citoquinas, TNF-α, productos de complemento
•Registro de combinación plasmaféresis, esteroides y anticoagulación sobre vida de 77.8% a 9.5 años
•Algunos reportan mejor rendimiento cuando se usa albumina al4% (57%)J. Intern. Med.2008;264(2):201–203.
Transfus Apher Sci 2005, 33:11–17
IVIG
•Disminuir la síntesis de anticuerpos patológicos y aumentando su aclaramiento
•Supresión de citoquinas, Modulación de actividad Linfocito T, Inhibición de activación de sistema de complemento
• 0.4g/día/Kg por 5 días •Cuando se usa con plasmaféresis debe esperarse al ultimo día.
•Algunos Reporte de falla renal y eventos tromboembólicos
• Infusiones rápidas y altas dosisClin Rev Allergy Immunol.2005;29(3):173–184.
Inmunoterapia segunda línea
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
Ciclofosfamida
• Recomendada en SAFC y LES pero no con SAF solo
• Dosis de 0.5-1g/m2J Rheumatol.2007;34:346–352.
Rituximab
• Terapia de Segunda línea ( deterior o pobre respuesta inicial)
• Logro un sobre vida de 75% a 1.8 meses
• No hay claridad en dosis Lupus.2008;17(1):50–55
Autoimmun Rev.2013;12(11):1085–1090.
Eculizumab
• Anticuerpo monoclonal Agonista de C5 ( bloquea activación de moléculas proinflamatorias de C5a y el complejo de ataque a membrana
• Hemoglobinuria paroxística nocturna
• SHUa
• Se considera que el complemento sea el causante de activación de SAFC
• Activación de células endoteliales, expresión de factor tisular monocítico, agregación plaquetaria
• Evidencia muy limitada Arthritis Rheum.2012;64(8):2719–2723.
Hematol.2014;7043-71
J Clin Invest.2003;112(11):1644–1654.
Curr Rheumatol Rep (2010) 12:70–76Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
Comentarios de expertos
Expert Review of Hematology 2017, 10:4, 365-374
• El tratamiento aceptado es la "terapia múltiple", que incluye anticoagulantes,corticoesteroides, plasmaféresis y / o IGIV.
• Las nuevas modalidades terapéuticas como el rituximab y el eculizumab pueden tenerun papel como terapia de segunda y tercera línea en el tratamiento de pacientes CAPScomplicados, refractarios / recurrentes.
• De hecho, aceptamos el concepto de "terapia múltiple", recomendado por la mayoríade los expertos, aunque entendemos que no siempre es suficiente
.
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