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Genética do Câncer
Professora Ediane Caires
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Epidemiologia
• Principal causa de morte entre 45-60 anos
• Incidência no Brasil em 2003 (IN!"
• #26$2%0 mortes
• 402$#%0 casos no&os
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DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
'ncer
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'ncer
Fatores genéticosFatores epigenéticos
Fatores ambientais
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atores am)ientais
• *umo + 50 carcin,genos
• ! tire,ide acidenteradioati&o em .erno)/l
• ! c,lonreto gordurasaturada e carne &ermel.a
• rutas&egetais + agentes protetores
• ! mama estr,genos
e1,genos ou end,genos
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ausas do c'ncer
Desenvolvimento
MUTAÇÃO
Regulação
Proliferação
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udana da programao gentica celular
• !lterao do crescimento e proli*erao
• esdi*erenciao celular
• Insta)ilidade cromoss7mica
• lonagem celular
• utao-agentes cancer8genos
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10/48Erlane Ribeiro - FMJ
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Identi*icao de genes do c'ncer
• !n9lise de ligao de
*am8lias
• Perdas
cromoss7micas
associadas a genes
supressores detumores
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:ipos de genes ;ue causam c'ncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
do DA
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Proto!Oncogenes"rescimento e
proliferação celular
Transformação
Maligna
Perda ou mutação
em gene de supressão
tumoral
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PROT#$A
"%TOP&ASM'T%"A
D# TRASDUÇÃO D# S%A%S
(ras) a*l) src+
R#"#PTOR
,ATOR D#
"R#S"%M#TO
PROT#$AS
U"AR#S
(m-c+
.##S D#,ATOR D#
"R#S"%M#TO
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ecanismo de ati&ao de proto-oncogenes
Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado
utao reguladora atores de crescimento !umento da e1presso
ou secreo
utao estrutural @eceptores de *ator decrescimentoA prote8nas de
transduo de sinal
!utonomia de e1presso
:ranslocaoA inseroretro&iralA
ampli*icao do gene
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enes de supresso tumoral
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Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico
@B# #3;#4 @etino)lastoma @etino)lastomaA carcinoma de )e1igaA mamaAes7*agoA pulmoA osteossarcoma
!P 5;2# Polipose adenomatosa *amiliar arcinoma de c,lonA retoA p'ncreas e est7mago
N# #C;## Neuro*i)romatose tipo I arcinoma de c,lon e astrocinoma
N2 22;#2 Neuro*i)romatose tipo II eningiomaA sc.Danoma
p53 #Cp#3 >$ i-raumeni arcinoma de )e1igaA mamaA c,lon e retoAes7*agoA *8gadoA pulmoA o&9rioA cre)roA
li*omas e leucemiasA osteossarcoma
FG 3p25 $ Fon-Gippel indau c'ncer renal
H:# ##p#3 :umor de Hilms :umor de Hilms
p#6 ou :># %p2# elanoma *amiliar elanomaA tumor cere)ralA leucemiaA carcinomade )e1igaA mamaA rinsA pulmoA o&9rioA
sarcomas
enes de supresso tumoral
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elanoma *amiliar
• mutaes de perda de *uno no gene supressor
de tumor p#6• mutaes de gan.o de *uno no al&o de p#6
• proto-oncogene cd?4
• perda do controle do ciclo celular (&ia @)"$
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enes do c'ncer de mama
B@!# #C;2# 'ncer de mama e o&9rio*amiliar
B@!2 #3;#2 'ncer de mama *amiliar
P:EN ou!#
#0;23 oena de oDden (c'ncerde mama e tire,ide"
!: ##;22 !ta1ia - telangiectasia
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enes de reparo do N!
• insta)ilidade gen7mica
• mutaes podem a*etar as &ias de regulao do
crescimento e di*erenciao celular
• suscepti)ilidade a ;ue)ras cromoss7micasinduJidas por raios =A luJ ultra&ioleta e certos
agentes ;u8micos$
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etilao e c'ncer
• enes supressores de tumores silenciados pela.ipermetilao da regio promotora
•
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• >ilêncio transcricional de genes supressores tumorais pela
.ipermetilao e desacetilao de .istonas na regio promotora
• Gipometilao gen7mica glo)al
• Perda de e&entos imprintados
• alta epigentica da regresso de parasitas imtragen7micos
• !parente de*eito gentico nos genes relacionados com a
cromatina
!lteraes epigenticas e c'ncer
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:riagem de pessoas com predisposio
gentica para o c'ncer
• importante para a pre&eno da doena
• de&em ser realiJados por la)orat,rio especialiJado
• o mdico ;ue solicita o e1ame de&e sa)er interpret9-lo• de&e ser realiJado ap,s in*ormao e con.ecimento pr&io do
paciente
• o teste de&e ser seguido de aconsel.amento
•o paciente no de&e tirar suas pr,prias concluses so)re oe1ame
• o resultado do e1ame de&e ser sigiloso$
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Genética do Câncer
- Seleção natural “celular” e or!anisos ulticelulares Clone "ue #rolifera ais r$#ido tende a toar conta do or!aniso %ransforação é de #ra&o lon!o %ransforação não é #assada #ara a #role do or!aniso
- Seleção de ecanisos contra a #roliferação celular indiscriinada Re#rodução do or!aniso é #reser'ada (o ecaniso anti-tuor é #assado ) #role
*
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Genética do Câncer
- Câncer de#endente da idade + a , utaçes. e édia %a/a de utação #or 'olta de 01-, #or !ene #or célula Por"ue não são raros então2
3l!uas utaçes auenta a #roliferação celular
3l!uas utaçes afeta a estabilidade do !enoa inteiro.
auentando a ta/a !eral de utaçes
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Genética do Câncer
- Mutaçes carcin4!enas afeta5 Genes "ue controla nasciento celular 6ciclo celular7 Genes "ue controla orte celular 6a#o#tose7
- 8uas cate!orias de !enes5
09 :;C:GE;ES
- #roo'e #roliferação celular
nibe e'entos "ue direciona #ara câncer
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Genética do Câncer
?@rus de tuores aniais A B classes
?@rus de 8;3- Causa lise celular - >#lanta sinais de ati'ação de transcrição ou re#licação- 8esencadeia #roliferação celular
Retro'@rus- ?@rus de R;3- =sa transcri#tase 'iral- ;oralente não ata a célula 6e/ceção5 >?7- B !enes5 gag . pol e env
Retro'@rus de %ransforação 3!uda- Part@culas retro'irais- %ransforadores eficientes- %e !ene adicional5 onco!ene
- Precisa de u '@rus noral Dunto
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Genética do Câncer
Retro'@rus
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Genética do Câncer
Retro'@rus de %ranforação 3!uda
/ /
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18 Genética do Câncer
09B9 :;C:GE;ES
%ransfecção in 'i'o confirou "ue células
cancerosas cont onco!enes ati'ados
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Genética do Câncer
Proto-onco!enes são 'erses não utantes dos onco!enes
- 3ti'ação de#ende de !ano de função Huantitati'o
Hualitati'o
- Mutaçes doinantes. noralente e etero&i!ose
- Mutaçes5 e'entos so$ticos
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Genética do Câncer
3ti'ação de #roto-onco!enes e a#lificação
6auento do nIero de c4#ias7
“8ouble inutes”
8iinutos 8u#los
“SR”
Re!ião de coloração oo!nea
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Genética do Câncer
3ti'ação de #roto-onco!enes e a#lificação
6auento do nIero de c4#ias7
ibridação co#arati'a de !enoas 6CG7
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Genética do Câncer
3ti'ação de onco!enes #or utaçes de #onto
- -R3S0 %ransdução de sinal de rece#tores aco#lados a #rote@na G Sinal li!ação G%P-R3S G%P te ati'idade G%Pase5 G%P-R3S G8P-R3S 6inati'o7
G%P-R3S G8P-R3S
Ca de colo. #ulão. aa e be/i!a5 Mutaçes de #onto
diinue a ati'idade G%Pase9
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Genética do Câncer
3ti'ação de onco!enes #or translocaçes 6!enes "uiéricos7
t6KL
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Genética do Câncer
Mutaçes recessi'as #ode causar câncer
- Genes Su#ressores de %uor 8escobertos5
09 Clona!e #osicional de !enes "ue causa cânceres failiares
raros
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Genética do Câncer
3 i#4tese de Nnudson
RetinoblastomaRetinoblastoma
Célula somática de uma
pessoa normal
Células somáticas raras de
pessoas normais; todas as
células em pessoas com
retinoblastoma familial
Células fundadoras de tumor
Mutação Mutação
G éti d Câ
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Genética do Câncer
3 Célula #ode999
09 Peranecer est$tica
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Genética do Câncer
p53 e sua #rote@na. %PB
9 Funçes do p53 Fator de transcrição >#edir células
danificadas de
continuare o ciclo
celular Pa#el i#ortante na
a#o#tose
9 0,#0< Perda de etero&i!ose
cou e tuores
9 Mutaçes constitucionais S@nd9 de Qi-Fraueni
Cecar
inte!ridade
do 8;3
Pausa
#ara
re#aro
8ano2
>rre#ar$'el
2
G éti d Câ
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Genética do Câncer
>nstabilidade nuclet@dica anifesta-se #or eio de
defeitos de re#licação e de re#aro do 8;3
- 8efeitos no re#aro de
nucleot@deos #or e/cisão
Re#aro #or e/cisão é
i#ortante #ara defeitos
causados #or =?. radiação
ioni&ante e a!entes "u@icos E/95 *erodera Pi!entoso
- 8efeitos no re#aro de erros de
re#licação
>nstabilidade de
icrossatélites E/95 câncer de colon não
#oli#oatoso autossico
doinante
G éti d Câ
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Genética do Câncer
%eloerase. estabilidade croossica e iortalidade celular
- senescência em células humanas é causada por mudanças na estrutura
dos telômeros
-a maioria das células humanas não expressam telomerase
-quando os telômeros encurtam ocorre parada de proliferação celular
-células que não respondem a este bloqueio têm !anta"ens sobre as outras
-telômeros mais curtos e mutaç#es em p53
-ausência de telomerase e p$% "eração de carcinomas em camundon"os ao
contrário de sarcomas e leucemias
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:ratamento
?acina cancer de Itero
>uno'acina
Prote@na "ue
cresce no câncer
cura lesão deedula es#inal
Erlane Ribeiro - FMJ
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Erlane Ribeiro - FMJ
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ilemas ticos
• :odas os indi&8duos de&em ser testadosK
• Lual a percentagem de erro do testeK
• < teste positi&o signi*ica ;ue o indi&8duo desen&ol&er9 adoenaK Em ;ue idadeK
• Luais as repercusses psicol,gicas do testeK
• !s cirurgias mutilantes pro*il9ticas de&em ser realiJadasK
• Essas cirurgias reduJem a pro)a)ilidade de desen&ol&er a
doenaK• Lual a conse;Mência de um teste positi&o para os *amiliares doindi&8duo testadoK
•
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