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Opciones Terapéuticas en Opciones Terapéuticas en
Síndromes MielodisplásicoSíndromes Mielodisplásico
Pau MontesinosPau Montesinos
Hospital Universitario La Fe.Hospital Universitario La Fe.
ValenciaValencia
2
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía
• Qué tratamosQué tratamos
• Quién tratamosQuién tratamos
• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo
– QT intensivaQT intensiva
– Auto-TPHAuto-TPH
– Alo-TPHAlo-TPH
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo
– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte
– Factores de Factores de crecimientocrecimiento
– InmunosupresiónInmunosupresión
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
3
FisiopatologíaFisiopatología
With Permission of J Maciejewski,M.D. Taussig Cancer Center/ Cleveland Clinic Foundation
SMDLMA
Stem cell dysfunction
Stem cell dysfunction Célula madre
Apoptosis
Angigénesis
Cambios epigenéticos
Disfunción inmune
Environmentaldirect toxicity
Daño DNAMutaciones
4
• Grupo de enfermedades clonales Grupo de enfermedades clonales Citopenias Citopenias
• Diagnóstico y clasificación (FAB, WHO)Diagnóstico y clasificación (FAB, WHO)
• Historia natural de la enfermedad variableHistoria natural de la enfermedad variable
– Indolente (bajo riesgo) Indolente (bajo riesgo) muerte por otras causas (QoL) muerte por otras causas (QoL)
– Agresiva (alto riesgo) Agresiva (alto riesgo) muerte por SMD/LMA muerte por SMD/LMA
• Necesidad índices pronósticos (IPSS, IPE, WPSS)Necesidad índices pronósticos (IPSS, IPE, WPSS)
• Objetivos del tratamiento de la enfermedad variablesObjetivos del tratamiento de la enfermedad variables
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDQué tratamos?Qué tratamos?
5
Objetivos comunesObjetivos comunes
• Seleccionar el mejor tratamiento según el Seleccionar el mejor tratamiento según el pacientepaciente
• Minimizar la toxicidadMinimizar la toxicidad
• Mejorar las citopenias para disminuir:Mejorar las citopenias para disminuir:– TransfusionesTransfusiones– InfeccionesInfecciones
• Mejorar la calidad de vidaMejorar la calidad de vida
• Alargar la supervivenciaAlargar la supervivencia
6
From Greenberg P, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndrom Blood 1997:89:2079-88. Copyright American Society of Hematology, used with Permission.
Classificación FABClassificación FAB
years
per
cent
Survival
125 pts
294 pts
126 pts
208 pts
61 pts
RARS
RA
CMML
RAEB
RAEB-T
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
7
Clasificación IPSSClasificación IPSS
Low 267 pts
Int-1 314 pts
Int-2 179 pts
High 56 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
A
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
pe
rce
nt
Survival
Low 235 pts
Int-1 295 pts
Int-2 171 pts
High 58 pts
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718
years
pe
rce
nt
AML EvolutionB
From Greenberg P, et. al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndrome Blood 1997:89:2079-88. Copyright American Society of Hematology, used with Permission.
8
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
Transfusion-independent
Transfusion-dependent
*Excluding del 5q alone
1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1
0 20 40 60 80 100 120
Good*
Time (months)
Intermediate
20 40 60 80 100 120
Poor
0 20 40 60 80 100 120
Cu
mu
lati
ve s
urv
ival
0
Dependencia transfusional y SGDependencia transfusional y SG(según citogenética)(según citogenética)
9
• Mediana de edad a la presentación 70 añosMediana de edad a la presentación 70 años
• Neoplasia hematológica más frecuente en ancianosNeoplasia hematológica más frecuente en ancianos
• Pacientes “frágiles“:Pacientes “frágiles“:
– Estado general Estado general predice respuesta a la quimioterapia predice respuesta a la quimioterapia intensivaintensiva
– Diferentes “Scores” Diferentes “Scores” muerte por toxicidad muerte por toxicidad
• Objetivo = no ser peores que la enfermedadObjetivo = no ser peores que la enfermedad
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDA quién tratamos?A quién tratamos?
Performance status / ComorbilidadSuperv. Global
ECOG Baja
Charlson comorbidity index (CCI) Baja
Hematopoietic cell transplantation comorbidity index (HCT-CI) Baja
Estado general y Pronóstico tras QT intensiva Estado general y Pronóstico tras QT intensiva en pacientes mayores de 60-70 años con en pacientes mayores de 60-70 años con
SMD/LMASMD/LMA
Tasa de RC
Baja
Baja
ND
No. Ptes
998
133
177
Kantarjian H, et al. Cancer 2006; 106:1090-1198.Etienne A, et al. Cancer 2007; 109:1376-1383.Giles FJ, et al. Br J Haematol 2007; 136:624-627.
SG tras QT intensivaSG tras QT intensivaen LMA/SMD según HCT-CI en LMA/SMD según HCT-CI
GilesFJ, et al. Br J Haematol 2007; 136:624-627.
12
Algoritmo Terapéutico: No existeAlgoritmo Terapéutico: No existeBasado en riesgo (IPSS), cariotipo y edad/comorbilidadesBasado en riesgo (IPSS), cariotipo y edad/comorbilidades
you
ng
er
AG
E
old
erN
o
C
OM
OR
BID
ITIE
S
yes
Low int-1 int-2 high
A
B
C
D
A: Transfusion; growth factors;
immunosuppressionB: 5-Aza,decitabine;
As2O3C: ChemotherapyD: Transplantation 1. myeloablative 2. NMA
1
2
13
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía
• Qué tratamosQué tratamos
• Quién tratamosQuién tratamos
• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo
– QT intensivaQT intensiva
– Auto-TPHAuto-TPH
– Alo-TPHAlo-TPH
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo
– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte
– Factores de Factores de crecimientocrecimiento
– InmunosupresiónInmunosupresión
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
14
• SMD de alto riesgo LMA QT SMD de alto riesgo LMA QT
• Alcanzar una RC = mejoría en el pronósticoAlcanzar una RC = mejoría en el pronóstico
• Tratamiento intensivo = beneficios en SG solo en Tratamiento intensivo = beneficios en SG solo en pacientes de alto riesgo (sobre todo en “jóvenes”) pacientes de alto riesgo (sobre todo en “jóvenes”)
• En “jóvenes” con SMD de alto riesgo En “jóvenes” con SMD de alto riesgo Resultados Resultados similares a QT en LMA (teniendo en cuenta la similares a QT en LMA (teniendo en cuenta la citogenética)citogenética)
SMD-AR: Quimoterapia IntensivaSMD-AR: Quimoterapia IntensivaRazones y objetivosRazones y objetivos
Impacto de la RC sobre la SG tras QT Impacto de la RC sobre la SG tras QT intensiva en SMDintensiva en SMD
Beran M, et al. Cancer 2001; 92:1999-2015.
16
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Kuendgen, A. et al. J Clin Oncol; 24:5358-5365 2006
SG en pacientes con SMD según edadSG en pacientes con SMD según edad
Global
IPSS bajo-Int1
IPSS Int2-alto
IPSS Int2-alto (<50 años)
17
SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Agentes ClásicosResultados con Agentes Clásicos
18
SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Nuevos RegímenesResultados con Nuevos Regímenes
19
Supervivencia con diferentes regímenes de QTSupervivencia con diferentes regímenes de QT
Estey E, et al. Blood 2001. 98:3575-83.
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 50 100 150 200 260 310 360 410 460 520
Weeks
Sur
viva
l Pro
babi
lity
CR Rates in HR-MDS
Rx Pts CRIA 101 58%FA 116 48%TA 90 54%
P < 0.01
20
SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con PrimingResultados con Priming
21
FLAG-IDA: Duración de la remisión (No. = 66)FLAG-IDA: Duración de la remisión (No. = 66)
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72
Porb
abilit
y
Months
15% at 3 yr
Sanz GF, et al. ASH 2005 (abstract).
22
SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Moduladores de MDRResultados con Moduladores de MDR
SMD-AR: Quinina en combinación con QT SMD-AR: Quinina en combinación con QT intensivaintensiva
Wattel E, et al. Br J Haematol 1998; 102:1015-1024.
PGP-positivoPGP-positivo PGP-negativoPGP-negativo
24
• Tasas de RC con 3+7 solo superadas por QT con Tasas de RC con 3+7 solo superadas por QT con primingpriming
• A largo plazo los resultados son similares (pobres)A largo plazo los resultados son similares (pobres)
• Necesidad de una terapia post-remisión eficaz Necesidad de una terapia post-remisión eficaz papel del TPHpapel del TPH
• Alo-TPH: inmunoterapia. Muy pocos pacientes: Alo-TPH: inmunoterapia. Muy pocos pacientes: RIC?RIC?
SMD-AR: Quimoterapia IntensivaSMD-AR: Quimoterapia IntensivaResumenResumen
25
SMD-AR: SMD-AR: Alo-TPHAlo-TPH
26
SMD-AR: SMD-AR: Auto-TPHAuto-TPH
27
28
• <60-65 años<60-65 años
• Blastos >10%, IPSS int-2 y altoBlastos >10%, IPSS int-2 y alto
• Buen estado físico (HCT-CI bajo)Buen estado físico (HCT-CI bajo)
• Donante HLA-idénticoDonante HLA-idéntico
• Si mayores de 55-60 años y/o no donante de Si mayores de 55-60 años y/o no donante de progenitores adecuado progenitores adecuado QT+/- Auto-TPH solo si QT+/- Auto-TPH solo si cariotipo normal o intermediocariotipo normal o intermedio
SMD-AR: Terapias IntensivasSMD-AR: Terapias IntensivasPacientes candidatos
29
Supervivencia en SMD antes Supervivencia en SMD antes (1980s) y después (1990s) del uso (1980s) y después (1990s) del uso
de QT intensiva de QT intensiva
With Permission of E Estey, MD
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 50 100 150 200 260 310 360 410 460 520
Weeks
Su
rviv
al P
rob
abil
ity
Era Total Fail1980s 162 1551990s 307 246
30
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía
• Qué tratamosQué tratamos
• Quién tratamosQuién tratamos
• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo
– QT intensivaQT intensiva
– Auto-TPHAuto-TPH
– Alo-TPHAlo-TPH
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo
– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte
– Factores de Factores de crecimientocrecimiento
– InmunosupresiónInmunosupresión
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
31
• En pacientes no candidatos a QT intensiva y TPH En pacientes no candidatos a QT intensiva y TPH
• ENSAYOS CLÍNICOS+++ENSAYOS CLÍNICOS+++
• Agentes hipometilantes: azacitidina es el único Agentes hipometilantes: azacitidina es el único fármaco que ha demostrado una mejoría en la fármaco que ha demostrado una mejoría en la supervivenciasupervivencia
SMD-AR: Nuevos TratamientosSMD-AR: Nuevos Tratamientos
32
* Minimum duration of supportive care = 4 months unless transform to AML; death or pltsš 20 x 109/L at week 8 or later
QOL – Quality of Life AssessmentM = Bone Marrow Aza C – Azacitidine S.C.
MM M
0 5729 113
1) Supportive Care*
QOL QOL QOL
+RA
RARS
RAEB
RAEB-T
CMML
Stratify
Randomize
2) Aza C75mg/m2/d x 7 days q28 x 4
ExitCriteria
No Continue untilEndpoint +
Yes Aza C(dose as per arm #2)
ASSESS
Response- Continue Rx
No Response- Off Study
Day
CALGB 9221CALGB 9221A Randomized Phase III Controlled Trial of SubcutaneousA Randomized Phase III Controlled Trial of Subcutaneous
Azacitidine in Myelodysplastic SyndromesAzacitidine in Myelodysplastic Syndromes
Silverman L. The Oncologist 2001. 6 (S5): 8-14.Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002. 18:2414-26.Kornblith AB, et al. J Clin Oncol 2002. 18:2427-39
33
Respuestas a 5-AZARespuestas a 5-AZA
SCSC AZAAZA CrossoverCrossover
No. EvaluadosNo. Evaluados 9292 9999 4949
RC 0 (0%) 7 (7%)* 5 (10%)
RP 0 (0%) 15 (16%) ** 2 ( 4%)
Mejoría 5 (5%) 38 (37%) ** 16 (36%)
Total 5 (5%) 60 (60%) ** 23 (47%)
P - valueP - value * < 0.01* < 0.01 **<0.001**<0.001
Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
34
Tiempo a Transformación en LMATiempo a Transformación en LMA
P=.001P=.001
Pro
bab
ilit
y o
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rob
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ity
of
Rem
ain
ing
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t-F
ree
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454
AzacitidinaAzacitidinaSoporteSoporte
MonthsMonths
++++++
++
++
++++
++++++ ++ ++ ++++
++++++
++++
++++++++++++
++
++++ ++++++ ++++++++++++++++++
++++++++++
++++++++
++++++
p=0.007Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
35
SupervivenciaSupervivencia
0 12 24 30 42 546 18 36 48
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ival
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
AzacitidinaSoporte
p=0.1
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ival
Months from 6-month Landmark
AzacitidinaCrossed before 6 monthsDid not cross before 6 months
0 10 20 30 40 505 15 25 35 45
p=0.03
Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
36
Supervivencia según FABSupervivencia según FAB
0 10 20 30 40 50
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ival
Months
Aza/blastos<10%Soporte/blastos<10%Aza/Blastos>10%Soporte/blastos>10%
Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
37
* Higher Scores = Better Functioning
** Lower Scores = Symptom Improvement
Impacto en Calidad de VidaEORTC Fatigue, Dyspnea & Physical Functioning of Crossover
Pacientes en Rama de Soporte con Crossover a AZA (N=30)
Kornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS TreatedKornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS Treatedin a Randomized Phase III Trial: a CALGB Studyin a Randomized Phase III Trial: a CALGB StudyJ Clin Oncol 2002; 20: 2441-52. 2002; 20: 2441-52.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
Physical Function*p = .018
Supportive Care Crossover AZATime (days)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 107 250
Fatigue **p = .0031
Dyspnea **p = .0003
EO
RT
C
38
0.0090.009
0.020.02
0.00010.0001
P-ValueP-ValueAZA vs AZA vs
CCRCCR
4444441212PRPR
363688111717CRCR
40401212552929Overall Overall (CR+PR)(CR+PR)
Std Std Chemo Chemo
N=25N=25 (%) (%)
LDAC LDAC N=49N=49 (%) (%)
Best Best SC SC
Only Only N=105N=105
(%)(%)
AZA AZA N=17N=17
99 (%) (%)ResponseResponse
CCR RegimensCCR Regimens
Azacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients
Compared with Conventional Care Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study
Azacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients
Compared with Conventional Care Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study
39
Median Overall Survival Time Median Overall Survival Time AZA vs CCR Regimens – ITT PopulationAZA vs CCR Regimens – ITT Population
0.690.69
0.600.60
0.550.55
Hazard Hazard RatioRatio
24.424.4AzacitidineAzacitidineN=179N=179
0.190.198.78.715.715.7Std ChemoStd ChemoN=25N=25
0.020.029.19.115.315.3LDACLDACN=49N=49
0.00030.000312.912.911.511.5BSC OnlyBSC OnlyN=105N=105
Log-Log-rank P rank P
K-M OS K-M OS Time mosTime mos
K-M OS K-M OS Time mosTime mosTreatmentTreatment
DifferencesDifferences
40Supervivencia: Azacitidina vs Mejor tratamiento Supervivencia: Azacitidina vs Mejor tratamiento
estándar estándar Análisis por ITAnálisis por IT
Log-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
gP
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
CCRCCRAZAAZA
Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months
24.4 months24.4 months
15 months15 months
50.8%50.8%
26.2%26.2%
41
• Manejo ambulatorio (inyecciones SC, ciclos Manejo ambulatorio (inyecciones SC, ciclos semanales cada 28 días) semanales cada 28 días)
• Mejor pauta terapéutica: indicios de que 75 mg/m2 Mejor pauta terapéutica: indicios de que 75 mg/m2 cada 5 días = cada 7 días (mejor manejo)cada 5 días = cada 7 días (mejor manejo)
• Duración del tratamiento: mínimo 6 ciclos, Duración del tratamiento: mínimo 6 ciclos, máximo???máximo???
• Toxicidad: neutropenia, trombopenia (ajustar dosis, Toxicidad: neutropenia, trombopenia (ajustar dosis, espaciar ciclos), estreñimiento, eritema…espaciar ciclos), estreñimiento, eritema…
SMD-AR: AzacitidinaSMD-AR: AzacitidinaToxicidad y ManejoToxicidad y Manejo
42
Médula ósea (MGG)Médula ósea (MGG)
43
Evolución: primeros 4 ciclosEvolución: primeros 4 ciclos
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Día0
7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112
Leucocitos (x109/L) Neutrófilos (x109/L) Blastos SP (%)
Hemoglobina (g/dL) Plaquetas x 10 (x109/L) VCM (x10fL)
C1 C2 C3 C4 C5
Neutropenia grado IV
44
SMD-AR: SMD-AR: Otras terapiasOtras terapias
45
SMD-AR: SMD-AR: Otras terapiasOtras terapias
46
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía
• Qué tratamosQué tratamos
• Quién tratamosQuién tratamos
• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo
– QT intensivaQT intensiva
– Auto-TPHAuto-TPH
– Alo-TPHAlo-TPH
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo
– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte
– Factores de Factores de crecimientocrecimiento
– InmunosupresiónInmunosupresión
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
47
• Es todavía el estándar en los SMD de bajo riesgo Es todavía el estándar en los SMD de bajo riesgo
• Transfusiones a demanda (intentar mantener Hb Transfusiones a demanda (intentar mantener Hb >9-10 gr/dL)>9-10 gr/dL)
• Quelación de hierro (¿indicación?)Quelación de hierro (¿indicación?)
• AntibióticosAntibióticos
• Observación / Cuidados (importante!!)Observación / Cuidados (importante!!)
Tratamiento en SMD de bajo riesgoTratamiento en SMD de bajo riesgoSoporteSoporte
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoEPO +/- G-CSF
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoEPO +/- G-CSF
• Indicación según factores de respuesta:Indicación según factores de respuesta:
• Niveles de EPO < 200 – 500 U/L, bajos requerimientos Niveles de EPO < 200 – 500 U/L, bajos requerimientos transfusionales (< 2 por mes)transfusionales (< 2 por mes)
• Blastos <5%Blastos <5%
• Citogenética normalCitogenética normal
• Tasa de respuestas eritroides:Tasa de respuestas eritroides:
• EPO: 20%EPO: 20%
• EPO + G-CSF: 40% (sinergia en ARS)EPO + G-CSF: 40% (sinergia en ARS)
• Duración de la respuesta: 20 – 50% al añoDuración de la respuesta: 20 – 50% al año
• Disfunción inmunológica como patogenia de los Disfunción inmunológica como patogenia de los SMD: (clon HPN, oligoclonalidad de Linfocitos T, SMD: (clon HPN, oligoclonalidad de Linfocitos T, autoreactividad y apoptosis, bajo nº de NK)autoreactividad y apoptosis, bajo nº de NK)
• Tratamiento según factores de respuesta:Tratamiento según factores de respuesta:
• Blastos<5%, AMO/BMO hipocelularBlastos<5%, AMO/BMO hipocelular
• Edad < 60 añosEdad < 60 años
• Citogenética normalCitogenética normal
• DR15?DR15?
• Tasa de respuesta: 30 – 40%Tasa de respuesta: 30 – 40%
• Duración de la respuesta: 75% al añoDuración de la respuesta: 75% al año
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoATG / CsA
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoATG / CsA
50
Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía
• Qué tratamosQué tratamos
• Quién tratamosQuién tratamos
• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo
– QT intensivaQT intensiva
– Auto-TPHAuto-TPH
– Alo-TPHAlo-TPH
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo
– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte
– Factores de Factores de crecimientocrecimiento
– InmunosupresiónInmunosupresión
– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos
51
Objetivo principal: respuesta hematológica (criterios del IWG)Objetivos secundarios: seguridad, respuesta citogenética, correlaciones biológicas
MDS-001: estudio fase I/II de lenalidomida MDS-001: estudio fase I/II de lenalidomida en SMDen SMD
List A, et al. N Engl J Med. 2005;352:549-57.
Elegibilidad• Todas las clases FAB • Hb < 10 g/dl o
transfusión de hematíes
≥ 4 U/8 semanas• RAN > 500/l• Plaquetas > 10.000/l
Elegibilidad• Todas las clases FAB • Hb < 10 g/dl o
transfusión de hematíes
≥ 4 U/8 semanas• RAN > 500/l• Plaquetas > 10.000/l
Semana 0 4 8 12 16
Sí Continuar
No Abandonarel estudio
RREEGG IISSTTRROO
RREEGG IISSTTRROO
RREESSPPUUEESSTTAA
RREESSPPUUEESSTTAA
Lenalidomida, oral• 25 mg una vez al día• 10 mg una vez al día• 10 mg durante 21 días
de cada ciclo de 28 días
Lenalidomida, oral• 25 mg una vez al día• 10 mg una vez al día• 10 mg durante 21 días
de cada ciclo de 28 días
FAB = French-American-British; IWG = International Working Group; RAN = recuento absoluto de neutrófilos.
Reducción de dosis10 mg al día 5 mg al día
5 mg a días alternos
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Ensayo MDS-001: ResultadosEnsayo MDS-001: Resultados
• Alta tasa de respuesta eritroide mayor Alta tasa de respuesta eritroide mayor (independencia transfusional, 83%) y citogenética (independencia transfusional, 83%) y citogenética (completa, 75%) en pacientes con deleción 5q(completa, 75%) en pacientes con deleción 5q
• Menor tasa de respuesta eritroide mayor y Menor tasa de respuesta eritroide mayor y citogenética en otros SMDcitogenética en otros SMD
• Toxicidad más frecuente: neutropenia y Toxicidad más frecuente: neutropenia y trombopeniatrombopenia
• Diferente mecanismo de acción:Diferente mecanismo de acción:
– Del 5q: citotoxicidad/supresión clonalDel 5q: citotoxicidad/supresión clonal
– No del 5q: estimulación eritropoyesisNo del 5q: estimulación eritropoyesis
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Desarrollo de Ensayos clínicos con Desarrollo de Ensayos clínicos con LenalidomidaLenalidomida
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MDS-003: tasa de independencia MDS-003: tasa de independencia transfusional según citogenéticatransfusional según citogenética
Complejidad*Complejidad* nn
(N = 147)(N = 147)††
Pacientes con Pacientes con independencia independencia transfusionaltransfusional
n (%)n (%)
del 5q aisladadel 5q aislada
del 5q + 1 anomalíadel 5q + 1 anomalía
Cariotipo de alto Cariotipo de alto riesgo riesgo
110110
2525
1212
79 (72)79 (72)
12 (48)12 (48)
8 (67)8 (67)
*p = 0,068.†Excluyendo 1 paciente cuyas características citogenéticas se definieron solamente mediante FISH.
List A, et al. NEJM. 2006;355:1456-65.
55
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tiempo (semanas)
Pac
ien
tes
sin
tra
nsf
usi
on
es (
%)
Mediana de seguimiento: 104 semanasMediana de duración de
independencia transfusional: > 74 semanasLímites: 8,6–89+ semanasEn curso: 53 pacientes
*Pacientes que continuaban con la independencia transfusional en la fecha de corte o en el momento de abandonar el estudio.
Censurado*
MDS-003: MDS-003: duración del periodo sin transfusionesduración del periodo sin transfusiones
n = 99
Fecha de corte: 15 julio 2005.
List A, et al. NEJM. 2006;355:1456-65.
• TalidomidaTalidomida Lenalidomida Lenalidomida efecto efecto inmunomodulador + antiangiogénicoinmunomodulador + antiangiogénico
• En SMD síndrome 5q- En SMD síndrome 5q- Tratamiento con Tratamiento con toxicidad, pero ratio riesgo/benefico muy ventajosatoxicidad, pero ratio riesgo/benefico muy ventajosa
• Acción sobre el resto de SMD?Acción sobre el resto de SMD?
• Del 5q- = alteración genética aislada o Del 5q- = alteración genética aislada o acompañada más frecuente en SMDacompañada más frecuente en SMD
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoNuevos tratamientos: IMIDs
Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoNuevos tratamientos: IMIDs
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Anomalías cromosómicas más frecuentes Anomalías cromosómicas más frecuentes en SMD en SMD
02468
10121416
n = 2,072 Buen pronóstico (SG ≥ 24 meses)Pronóstico intermedio (SG 12–24 meses)
Mal pronóstico (SG ≤ 12 meses)
Pac
ien
tes
(%)
Haase D, et al. Blood. 2005;106:232a.SG = supervivencia global.
Pronóstico intermedio o malo
58
• Manejo ambulatorio (vía oral, controles Manejo ambulatorio (vía oral, controles semanales/quincenales los primeros 2 meses) semanales/quincenales los primeros 2 meses)
• Mejor pauta terapéutica: iniciar con 10 mg, pero la Mejor pauta terapéutica: iniciar con 10 mg, pero la mayoría acaban con 5/24h o 5/48h por necesidad de mayoría acaban con 5/24h o 5/48h por necesidad de ajuste de dosisajuste de dosis
• Duración del tratamiento: mínimo 4-6 ciclos, Duración del tratamiento: mínimo 4-6 ciclos, ¿¿¿máximo???¿¿¿máximo???
• Toxicidad: neutropenia, trombopenia (interrumpir y Toxicidad: neutropenia, trombopenia (interrumpir y ajustar dosis, uso de G-CSF), estreñimiento/diarrea, ajustar dosis, uso de G-CSF), estreñimiento/diarrea, neuropatía, rash cutáneo, TVP (rara, asociar neuropatía, rash cutáneo, TVP (rara, asociar profilaxis si riesgo trombótico).profilaxis si riesgo trombótico).
SMD con del 5q31: LenalidomidaSMD con del 5q31: LenalidomidaToxicidad y ManejoToxicidad y Manejo
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Médula ósea (MGG)Médula ósea (MGG)
60
Embolia pulmonarEmbolia pulmonar
61
EvoluciónEvolución
0
5
10
15
20
25
30
Día0
7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112
Leucocitos (x109/L) Neutrófilos (x109/L)
Hemoglobina (g/dL) Plaquetas x 10 (x109/L)
Inicio de Lena
TEP y retirada de Lena
2 UCH 2 UCH
Independencia transfusional
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Ensayos Clínicos en La FeEnsayos Clínicos en La Fe
• SMDs/LMAs 5q- o -5SMDs/LMAs 5q- o -5
• LMA 5q- o -5LMA 5q- o -5
• AZA + EPO en SMD IPSS low-int-1AZA + EPO en SMD IPSS low-int-1
• ICL-670 en sobrecarga férrica asociada a ICL-670 en sobrecarga férrica asociada a transfusionestransfusiones
• Registro europeo de SMDRegistro europeo de SMD
• Registro español de SMDRegistro español de SMD
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Lena-LMA-5Lena-LMA-5
• Código de Protocolo: LENA-LMA-5 Código de Protocolo: LENA-LMA-5
• Título del estudio: Título del estudio: ESTUDIO PILOTO FASE ESTUDIO PILOTO FASE II, MULTICÉNTRICO, NO ALEATORIZADO, II, MULTICÉNTRICO, NO ALEATORIZADO, PARA VALORAR LA EFICACIA Y LA PARA VALORAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LENALIDOMIDA EN SEGURIDAD DE LENALIDOMIDA EN INDUCCIÓN Y POST-INDUCCIÓN EN INDUCCIÓN Y POST-INDUCCIÓN EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE NOVO (LMA) CON LA AGUDA DE NOVO (LMA) CON LA ANOMALÍA CITOGENÉTICA MONOSOMÍA ANOMALÍA CITOGENÉTICA MONOSOMÍA 5 O DELECIÓN 5q.5 O DELECIÓN 5q.
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INDUCCIÓNINDUCCIÓN
Visita 1: Día 1
Visita 2: Día 28
Visita 3: Día 56
Visita 4: Día 85
Visita 7: Día 169
Visita 6: Día 141
Visita 5: Día 113
HG + BQ semanal
HG + BQ bisemanal
AMO
AMO
AMO
AMO
Evaluación de la respuesta
Inicio de lenalidomida 10 mg/día
Discontinuación precoz del ensayo si:
•Progresión de la enfermedad (Tabla 6)
•Toxicidad intolerable / acontecimientos adversos graves
•Recaída hematológica (Tabla 6)
•Retirada del consentimiento
Criterios de respuesta para continuar en la fase de extensión
•Respuesta de algún tipo si LMA en actividad al inicio del ensayo (Tabla 6)
•Remisión completa mantenida si LMA en RC1 al inicio del ensayo (Tabla 6)
Aumento de dosis hasta 25 mg/día si:
•Progresión de la enfermedad si LMA en actividad al inicio del ensayo, o recaída si LMA en RC1 al inicio del ensayo (Tabla 6)
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• Estudio LENA-LMAs/SMDs-5 : estudio fase II, multicéntrico, no aleatorizado, para valorar la eficacia y la seguridad de lenalidomida en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria (LMAs) o síndrome mielodisplásico secundario (SMDs) con la anomalía citogenética monosomía 5 o deleción 5q.
En Fase de Diseño En Fase de Diseño
66
• Objetivo: Evaluar la eficacia de lenalidomida en pacientes con LMAs o SMDs con la anomalía citogenética deleción 5q (del(5q)) o monosomía 5 (-5).
• Diseño: Ensayo clínico fase II, no aleatorizado• Pacientes: 30 (15-20 centros)• Tratamiento: lenalidomida oral 10 mg/día/21 días
durante 6 meses fase de extensión de 12 meses si respuesta
• Promotor: PETHEMA (patrocinio: Celgene)
Estudio LENA-LMAs/SMDs-5Estudio LENA-LMAs/SMDs-5
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Visita 1: Día 1
Visita 2: Día 28
Visita 3: Día 56
Visita 4: Día 85
Visita 7: Día 169
Visita 6: Día 141
Visita 5: Día 113
HG + BQ semanal
HG + BQ bisemanal
AMO
AMO
AMO
AMO
Evaluación de la respuesta
Inicio de lenalidomida 10 mg/día/21 días
Discontinuación precoz del ensayo
•Progresión de la enfermedad (Tabla 5)
•Toxicidad intolerable / acontecimientos adversos graves
•Recaída eritroide (Tabla 5)
•Retirada del consentimiento
Criterios de respuesta para continuar en la fase de extensión
•Respuesta eritroide mayor o menor en SMDs (Tabla 5)
•Remisión completa o parcial, o mejoría hematológica en LMAs o AREB-t (Tabla 5)
•Remisión hematológica parcial o completa en SMDs (Tabla 5)
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SIMIDISSIMIDIS
• Código de Protocolo: SimidisCódigo de Protocolo: Simidis
• Título del estudio: Título del estudio: Estudio multicéntrico, no Estudio multicéntrico, no aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia y la seguridad de la combinación de y la seguridad de la combinación de azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMDs) con síndromes mielodisplásicos (SMDs) dependientes de transfusión de hematíes, de dependientes de transfusión de hematíes, de riesgo bajo o intermedio-1.riesgo bajo o intermedio-1.
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• Muchas gracias por su atención….Muchas gracias por su atención….
ConclusionesConclusiones
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