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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes. ANTICOAGULANTE. Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: Antitrombina Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: Heparinas no fraccionadas - PowerPoint PPT Presentation
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Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes
ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la
coagulación de la sangre.
Sustancias endógenas:
• Antitrombina
• Inhibidores de factores de coagulación
sustancias exógenas:
• Heparinas no fraccionadas
• Heparinas de bajo peso molecular
• Anticoagulantes orales
Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs)
EnoxaparinaNadroparinaDalteparinaBemiparinaTinzaparina
Inyectables
Inhibidores Indirectos del
FXa
Orales
AntagonistasVitamina K
warfarinaAcenocumarol
(sintrom)Inhibidores
Directos de la Trombina
(IDTs)
XimelagatránDabigatran
Inhibidores Directos del FXa
RivaroxabánApixaban
Anticoagulantes
Clasificación de los Anticoagulantes
FondaparinuxIdrabiotaparinux
ATIII + Xa + IIa
Heparina
1930s
ATIII + Xa
Inhibidor indirecto Xa
2002
IIa
Inhibidores directos de trombina
orales
2004
ATIII + Xa + IIa
Heparina de bajo peso molecular
1980s
II, VII, IX, X
Antagonistasvitamina K
1940s
Xa
Inhibidor directoXa oral
20082008
La evolución de las drogas anticoagulantes
IIa
Inhibidores directos de la
trombina
1990s
…un anticoagulante ideal debe ser aquel que….
Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensiónPredecible
Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos
No necesidad de monitoreo de la coagulación , disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no
desplazamiento del paciente y su familia
Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis
Margen de seguridad amplio
Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no
ajuste de la dieta
No monitoreo
Dosis fija
Amplia ventana terapéutica
Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizadoAdministración oral
Oral Respuesta predecible
Dosis Fija
No Monitoreo Coagula-
ción
No interaccio
nes significativas con
alimento/ drogas
rápido inico de acción
No HIT
IDEAL
HBPM
Heparina
Fondaparinux
Warfarina
Anticoagulante Ideal versus terapia actual
McLean – Descubridor de la Heparina
• 1916
• Extracción del hígado
• Experimentos en perros
• Inhibición de la coagulación sanguínea
• 1928 primer uso clínico en humanos
Indicaciones principales de la heparina
• Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos
• Tratamiento inicial de TEV
• Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer
• Síndromes isquémicos coronarios agudos
Hirsh et al. Chest 2004
HNF 15 kDa
HBPM4-6 kDa
Ultra HBPM2-4 kDa
Pentasacáridos1-7 kDa
Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química
1960
1980
2002
Administración parenteral
Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado
Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas
Limitación consecuencias clínicas
Puede producir osteoporosis en Tx prolongado
Influencia negativa en el metabolismo óseo
… pero las heparinas tienen sus limitaciones
Hirsh et al. Chest 2004
Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas
Desventajas Inyección subcutánea
Ventajas Inhibición indirecta del
FXa
Antagonistas de la Vitamina Kmecanismo de acción
Antagonistas de la vitamina K dependientes de la -carboxilación:
Factores dependientes de la Vitamina K:
II, VII, IX y X
Inicio de acción lento
Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux
Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual
Ventana terapéutica estrecha
Interacción con fármacos y alimentos
Fluctuaciones no predecibles del INR
Limitación consecuencias clínicas
… pero los AVK tienen limitaciones
Ansell et al. Chest 2004
Nuevos AnticoagulantesNuevos Anticoagulantes
, J Thromb Haemost 2005
TFPI (tifacogin)
FondaparinuxIdraparinuxIdrabiotaparinux
Rivaroxaban ApixabanYM150DU-176b Betrixaban LY517717
DabigatranXimelagatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)
TTP889
ATAT
ATAT XaXaATAT ATAT IIaIIa
ATAT ATAT XaXa
ATAT ATAT ATAT XaXa
XaXa
Heparina No Fraccionada
Heparina de Bajo Peso Molecular
Fondaparinux, Idraparinux
Rivaroxabán
Anticoagulantes
IIaIIa
Dabigatrán IIaIIa
Xa
IIa
AT
AT
Inhibición Indirecta
Fibrina
Inhibición Directa Fxa• Rivaroxabán• Apixabán
Inhibición Directa FIIa
Iniciación de la Hemostasia HeparinasFondaparinux
HNF > HBPM
• Dabigatrán
Inhibidores Directos de la TrombinaFunciones de la Trombina
IIa
Fibrinógeno Fibrina
VIIIFvW
VIIIaVIIIa
VVa
plaquetas
TAFITAFITAFIa
XIIIXIIIa
TM
PC PCa
TM
XIXIa
IDT
• Características de los IDT VO– Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la
trombina (heparina)
• Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina
• Los IDT no se unen a las proteínas del plasma
– Son independientes de la antitrombina
– Tienen una respuesta predecible
Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28:380-386
Fármaco Vía Administración
Inhibición
Del F.Xa
Frecuencia Administración
Fondaparinux SC Indirecta 18 – 24 hrs
Idrabiotaparinux SC Indirecta 7 díasRivaroxabán Oral Directa DiariaApixabán Oral Directa Diaria 2 x díaLY 517717 Oral Directa Diaria
Inhibidores del Factor XaInhibidores del Factor Xa
Comparación de los inhibidores del FXa• Indirectos:
– Mecanismo Inhibitorio
• a través de la AT
– Mecanismo de Acción
• Fxa libre
– Unión
• Reversible
• Directos
– Mecanismo Inhibitorio
• Independiente de la AT, es directo
– Mecanismo de Acción
• Fxa libre y el unido a la fibrina
– Unión
• Reversible
Sem Thromb Haemost 2008; 20;39
Importancia de inhibir al Factor Xa
• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina
Xa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIa
IIaIIa
IIa
X
X
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
Importancia de inhibir al Factor Xa
• Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina
Xa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIa
IIaIIa
IIa
IIa = Trombina
X
X
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIaIIa
IIa
R
• Una vez al día
• Vía Oral
• Farmacocinética y farmacodinamia predecible
• Rápido inicio de acción
• Bajo potencial interacción con drogas
• No requiere monitoreo
• Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa
• Inhibe la generación de trombina
• No efecto directo sobre la agregación plaquetaria
Rivaroxabán: inhibidor directo del Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oralfactor Xa por vía oral
Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007
Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa
EnoxaparinaEnoxaparina
Rivaroxabán 10 mg/díaRivaroxabán 10 mg/día
RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios
Venografia bilateral obligatoriaR
SURGERY
FOLLOWUP
6–8 horas post-cirugía
Día 1
Doble ciego
Ultima dosis, un día antes de la venografía
EstudioRivaroxabán duración Tx
(semanas)
Enoxaparina duración Tx (mg);
(semanas)
RTC 5 40 /día
RTC 5 40 /día
RTR 2 40 /día
RTR 2 30 c/12 hrs
*RECORD1, 2 and 3, #RECORD4 12-24 horas post-cirugía; ‡seguido de placebo oral por 3 sem
Tarde antes de la cirugía*
O 12–24 horas post-cirugía#
Estudios RECORD 1-4Resultados de Eficacia: TEV TotalTEV TotalEstudio Pacientes Rivaroxabán Enoxaparina RRR % Valor p
RECORD 1 4,541 1.1 3.7 70 <0.001
RECORD 2 2,509 2.0 9.3 79 <0.001
RECORD 3 2,531 9.6 18.9 49 <0.001
RECORD 4 3,148 6.9 10.1 31 0.012
Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos• Hemorragia
• Hepatotoxicidad
• Eventos cardiovasculares
Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen• No hubo diferencias estadísticamente significativas
en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación
• Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.
Rivaroxabán, Eventos CardiovascularesRECORD 1-4
Número de sujetos en riesgoRivaroxaban 6,183 5,986 5,850 5,828 5,582 3,321 3,118 712Enoxaparin 6,200 5,960 5,825 5,790 5,567 3,307 3,116 771
Tiempo cirugía (días)
Frec
uenc
ia d
e ev
ento
s ac
umul
ativ
os (%
)
Day
1 =
day
of
surg
ery
0
0.25
0.5
1.0
0.75
0 10 20 30 40 50 60 70
1.25
Enoxaparina 39 eventos
Rivaroxaban 30 eventos
Safety population, n=12,383
Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor
Número de sujetos en riesgoRivaroxaban 6,183 5,959 5,813 5,788 5,545 3,304 3,103 704Enoxaparin 6,200 5,915 5,774 5,735 5,512 3,277 3,089 764
HR=0.69(95% CI 0.53–0.89)p=0.004
Duración total del estudio RECORD 1-4 (tratamiento y seguimiento)
Frec
uenc
ia d
e ev
ento
s ac
umul
ativ
o (%
)
tiempo posterior cirugía (días)0 10 20 30 40 50 60 70
0
0.5
1.0
2.0
1.5
2.5
3.0D
ay 1
= d
ay o
f sur
gery
Enoxaparina 139 eventos
Rivaroxaban 96 eventos
Medicina Basada en Evidencias
Inhibir Xa versus inhibir IIa¿Qué es mejor?
¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante?
• Estrategia anticoagulante
– Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación
– Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina
• Previene la “Bomba de Trombina”
• Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols)
• Reduce la generación de trombina
• La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico
• No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa
• ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa?
Nuevos anticoagulantes• El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la
coagulación más que la trombina El FXa tiene menos funciones que la trombina
Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro
Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa
– La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux
– HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM
– HBPM inhibe Xa>IIa (4:1) HBPM<Fondaparinux
– Fondaparinux inhibe ind Xa
– Rivaroxabán inhibe dir Xa Rivaroxabán > HBPM
– Dabigatrán inhibe dir IIa Dabigatrán = HBPM
Dabigatrán < HBPM con dosis más altas
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