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Dr. Francisco J. Trigo Tavera
Patología generalUnidad 5
Reparación
Ciclo celularFase reposo
(G0)
• Mensajeros químicos
Fase presintética
(G1)
• Preparación para síntesis de DNA
Fase sintética (S)
• Síntesis y duplicación de DNA
Fase intermedia
(G2)
• Premitosis
Fase de mitosis (M)
• División en dos células hijas
Mecanismo mediante el cuál una célula progenitora se divide por mitosis para suministrar las células “hijas” necesarias para el proceso de reparación.
Crecimiento
y funciones
metabólicas
normales
Replicaciòn del ADN
Crecimiento y
preparación para la mitosis
G1G2
M
S
CICLO CELULAR
Ciclo celular puntos de control y restricción
CICLO CELULAR
Célula lábil
Célula
permanente
(neurona)
Célula estable
(hepatocito)
Mitosis
Interfase
CICLO
CELULAR
Células lábiles
Células en constante estado de división.
Pasan continuamente por las fases G1, S, G2, M, G0
Tienen gran capacidad de regeneración.
Células que continuamente se están destruyendo ypor lo tanto son continuamente sustituídas porcélulas iguales.
Células lábiles
Ejemplos:
Epitelios de revestimiento
Sangre (médula ósea)
Tejido linfoide
Células estables
Se encuentran generalmente en fase de descanso (G0)
Responden a estímulos inducidos por necrosis oapoptosis de células adyacentes.
Entran a G1, S , G2, M con el objetivo de proveer“células hijas” para la reparación.
No se multiplican cíclicamente pero tienen capacidadde regenerarse.
Células estables
Ejemplos: Hepatocitos Epitelio tubular renal Páncreas Glándulas salivales Fibroblastos Condroblastos Osteoblastos Músculo liso Endotelio
Células estables
Células permanentes
Carecen de capacidad de división (NO pueden entrar alciclo celular).
Tejidos constituídos por este tipo de células NO puedenser reparados por regeneración.
Pierden la capacidad de dividirse después delnacimiento, por lo que cuando sufren necrosis sonreparados por cicatrización (fibrosis).
Tienen gran capacidad de recuperación interna.
Células permanentes
• Ejemplos: • Neuronas (gliosis).• Músculo cardiaco (fibrosis).
Factores del crecimiento celular
División Celular:
Proceso complejo regulado por mensajerosquímicos (factores de crecimiento celular) que seencargan de la comunicación celular para regularla división y migración de las células hacia lossitios en reparación.
Estos factores de crecimiento también participanen los procesos de inflamación y coagulación.
Son factores producidos por las células adyacentes al tejido lesionado, que se comunican entre si para iniciar en forma ordenada el proceso de reparación
Señales autócrinas
Señales parácrinas
Señales endócrinas
Forma de enviar señales entre las células
Factores del crecimiento celular
Señales autócrinas: son mensajes enviados de unacélula a sí misma.
Señales parácrinas: una célula envía mensajes almismo u otro tipo de células cercanas al sitio dereparación.
Señales endócrinas: una célula envía mensajesdistantes a través de hormonas acarreadas por lasangre al sitio de reparación.
Factores del crecimiento celular
Miotubo
Célula grasa Osteoblastos
Condroblastos
Células endoteliales
Miogenin mio D y
otros
Células de estroma pluripotenciales
Factores de crecimiento, citocinas, matriz
Sangre
Linfa
Líquidos y proteínas
Monocitos
Neutrófilos
Tejido necrótico
Apoptosis de Neutrófilos
Maduración
Macrófago Residuos
Nuevos vasos sanguíneos
Factores de crecimiento
Fibroblastos
Reparación
Factores del crecimiento celular
• Factor epidermal de crecimiento (EGF) y factor decrecimiento transformante a y b (TGF): estimulan lamitosis y la migración de células epiteliales yfibroblastos. Importantes en reparación de mucosas,piel, pulmón, córnea, etc.
• Factores de crecimiento del endotelio vacular(VEGF) y angiopoietinas: involucrados en laformación de vasos sanguíneos, proceso esencial enla reparación de tejidos.
• Endotelinas: promotores del crecimiento celular y lareparación de tejidos.
Factores del crecimiento celular
Factores plaquetarios de crecimiento (PDGF):provocan proliferación y migración defibroblastos, monocitos y células de músculo liso.Son mitogénicos para células mesenquimales.
Factor fibroblástico de crecimiento (FGF):regula la proliferación celular durante lareparación. Favorece la angiogénesis y lamigración de fibroblastos, macrófagos y célulasepiteliales hacia el tejido en reparación.
Principales componentes de la matriz extracelular (MEC)
Matriz extracelularComposición química
La mayoría contienen proteoglicanos, glicoproteínasy glucosaminoglicanos.
Colágena: es una de las matrices extracelures másimportantes.
Es producida por los fibroblastos, osteoblastos ycondroblastos, en menor grado por los endoteliosy epitelios.
CÉLULAESPACIO EXTRACELULAR
PROCOLÁGENO
Fragmentación de péptidos
COLÁGENONÚCLEO
RETÍCULO ENDOPLÁSMICO
Síntesis de colágeno
Translación
Hidroxilación
Glicosilación
Selección de
cadenas
Formación de cadenas
Matriz extracelular
Membranas basales: actúan como uniónespecializada entre el tejido conectivo y las células.
Las membranas basales de los vasos sanguíneos,alvéolos y túbulos renales, son sintetizadas por lascélulas endoteliales, neumocitos y epitelio renal.
Cuando las membranas basales son dañadas, losórganos se reparan por cicatrización.
Matriz extracelular
Fibras elásticas: elastina (proporciona elasticidad alos alvéolos, arterias y tendones).
Moléculas de adhesión celular: fibronectina sirvede unión entre las células y el tejido intersticial.
Integrinas: facilitan la adhesión celular y promuevenla reparación tisular
ReparaciónRegeneración y cicatrización
Reparación
Proceso por el cual es reconstituída la continuidad, eincluso la morfología y la función de un tejido que hasido lesionado.
La reparación puede llevarse a cabo por medio de:
Regeneración
Cicatrización
Secuencia de eventos en el proceso de reparación
Agente etiológico
Daño tisular Necrosis celular
Remoción de células muertas
a través de la inflamación
Liberación factores de crecimiento
Proliferación celular
Reparación por:
Regeneración
Cicatrización
Regeneración
Restitución de células dañadas o muertas, porcélulas semejantes, con lo cual se reestablece lacontinuidad, la morfología y la función del tejidoque sufrió la agresión.
Ocurre únicamente en tejidos con capacidadregenerativa y solamente si el sostén de tejidoconectivo es conservado.
Cicatrización
Restitución de la integridad de un tejido mediante la proliferación de tejido conectivo.
Evolución depende: grado de daño, cantidad y velocidad a la que fue destruído el tejido, estado de asepsia, condición general del individuo.
Regeneración vs. Cicatrización
Factores que determinan:
Tipo de tejido involucrado.
Capacidad de mitosis.
Magnitud del daño.
Disponibilidad de células progenitoras.
Integridad de membranas basales.
Producción y regulación de mediadores químicos.
Disponibilidad de factores del crecimiento celular.
Disponibilidad de receptores.
Regeneración vs. CicatrizaciónLesión
Respuesta vascular y leucocitaria
Destrucción del agente
Poca o no necrosis
Resoluciónexudado
Organizaciónexudado
Regeneración Fibrosis
Cicatrización
No destrucción del agente
Necrosis tisular
Célulaspermanentes
Células estableso lábiles
MembranaBasalintacta
MembranaBasal
destruída
Regeneración Cicatrización
Célulaspermanentes
Cicatrización
Membrana basal Capilar Neumocitos Fibroblastos
Intersticio
TEJIDO CON CÉLULAS LÁBILES O ESTABLES (pulmón normal)
Inflamación aguda con matriz extracelular intacta Matriz extracelular dañada Inflamación aguda
TEJIDO CON CÉLULAS PERMANENTES (corazón normal)
Regeneración
Pulmón normal
Fibrosis
Fibrosis intersticial
Fibrosis
Cicatriz en miocardio
LESIÓN EN TEJIDO
NECROSIS
Cronología de eventos
Cambios histológicos Tiempo
Hemorragia y coágulo
Edema e inflamación
Macrófagos y linfocitos
Angiogénesis y Neovascularización
Fibrosis
Reabsorción tejido fibrovascular
Primeras horas
A partir 3-4 horas
A partir 48-72 horas
A partir de 72 horas
A partir 3-4 día
A partir 2-3 semana
Cicatrización
CicatrizaciónFibrosis
Fibroblastos encargados de producir la fibrosis,sostener y dirigir el movimiento de otras células en lostejidos en reparación.
Activación por: PGF (Factor plaquetario de crecimiento),FGF ( Factor fibroblástico de crecimiento), IL-GF (Factorde crecimiento parecido a la insulina), EGF (Factorepidermal de crecimiento).
Activados proliferación y liberación de mediadorespara regular inflamación y reparación, síntesis decolágenos y de adhesinas.
Desaparecen progresivamente al concluir reparación.
CicatrizaciónAngiogénesis
Formación de vasos sanguíneos indispensable para lareparación.
Los nuevos capilares nacen y se extienden a partir de lasvénulas en respuesta a factores angiogénicos: heparina,TGF (Factor de crecimiento transformante), TNF (Factorde necrosis tumoral), prostaglandinas, etc. Tambiénestimulada por en la tensión de oxígeno.
Supresión angiogénesis impide o retrasa reparacióntisular.
Cicatrización Retracción
Reducir el tamaño de la lesión (hasta en un 70%), ydespués el tamaño de la cicatriz.
Miofibroblastos: 2-3 primeros días después daño,proliferan y migran al tejido dañado, eventualmentese contraen reducción tamaño lesión.
En condiciones normales favorece la cicatrización.
Cicatrización Factores desencadenantes
Rotura de vasos sanguíneos
Activación procesos de coagulación e inflamación
Liberación de factores de crecimiento
Promoción de diferenciación y proliferación de células endoteliales y tejido conectivo
Cicatrización
Zona de tejido conectivo maduro
Zona de proliferación capilar
Zona de brotes y arcos capilares
Zona de residuos necróticos
Cicatrización
Factores que retardan la cicatrización
Contaminación
Bacterias
Hongos
Cuerpos extraños
Flujo sanguíneo inadecuado
Desórdenes hormonales sistémicos
Diabetes mellitus
Hiperadrenocorticismo
Mala nutrición
Deficiencias proteínicas
Deficiencia de vitamina C
Movilización
Edad avanzada
Quimioterapia
Enfermedades inmunodeficientes
Factores que retardan la cicatrización
Tejido de granulación
Constituído porfibroblastos, vasos de neoformación y leucocitos.
Da lugar al tejidofibroso maduropropio de lascicatrices.
Tejido de granulación
Cicatrización por 1a. intención
Poca cantidad de tejido destruído.
No contaminación bacteriana.
formación de exudado inflamatorio.
Bordes adosados perfectamente.
Mínima sustitución por tejido conectivo fibroso
Cicatrización por 1a. intención
Cicatrización por 1a. intención
Cicatrización por 1a. intención
Cicatrización por 1a. intención
Cicatrización por 2a. intención
Daño más extenso.
Contaminación bacteriana y necrosis.
Mayor respuesta inflamatoria.
Mayor formación de tejido de granulación.
Mayor sustitución por tejido conectivo fibroso
Vasos
sanguíneos
Fibroblasto
necrosis
Cicatrización por 2a. intención
Cicatrización por 2a. intención
Vasos
sanguíneos
Fibroblasto
Cicatrización por 2a. intención
Cicatrización
Estímulo permanente
(inflamación crónica)
Activación de macrófagos y linfocitos
Factores de crecimiento
(PDGF,FGF,TGFβ)
Citocinas
(TNF, IL-1,IL-4,IL-13)Disminución de la actividad
metaloproteinasas
Proliferación de
fibroblastos, células
endoteliales y células
fibrogénicas especializadas
Incremento de la
síntesis de colágena
Reducción en la
degradación de
colágena
FIBROSIS
Factores que la propician:
Pérdida de continuidad de los tejidos lesionados (laceración).
Destrucción total de las células propias del tejido (quemaduras profundas).
Infección o contaminación de la herida.
Reducción del flujo sanguíneo (isquemia e infartos).
Cicatrización por 2a. intención
Factores que la propician:
Daño físico de los tejidos en animales postrados.
Inhibición de factores sistémicos por:
Sépsis
Malnutrición
Alteraciones hormonales
Administración excesiva de corticoesteroides
Cicatrización por 2a. intención
Cicatrización patológica
Hipertrófica
Resulta de la destrucción tisular repetida en elmismo sitio donde se está desarrollando el procesode reparación, lo que provoca nuevamenteinflamación y proliferación de tejido de granulación,que empieza a disponerse de manera desorganizada.
Carnosidad
Cicatrización hipertrófica
Cicatrización patológica
Queloide
Término que se emplea para describir unacicatrización hipertrófica, con crecimientoabundante, que tiende a recurrir después de laextirpación quirúrgica.
Alteración en el balance de la síntesis y degradaciónde colágena.
Asociada a factores genéticos.
Cicatrización queloide
Cicatrización patológica
Cicatriz hipertrófica Cicatriz queloideMás frecuente en superficies de flexión, articulaciones, abdomen.
Más frecuente en orejas, hombros, región preesternal, etc.
Casi siempre en zonas de tensión. No se relaciona directamente con tensión cutánea.
Aparece precozmente después de la lesión.
Tamaño desproporcionado respecto a la lesión.
Límites dentro de la cicatriz inicial. Límites sobrepasan la cicatriz inicial.
Tendencia a mejorar espontáneamente con el tiempo.
No mejora con tiempo de evolución.
Desaparece con terapia compresiva.
No desaparece con terapia compresiva.
Recidiva rara después de cirugía. Recidiva frecuente postcirugía.
Reparación en algunos órganos
Fracturas
Reparación ósea
Fracturas
Reparación ósea
Osteoblasto osteoide (proteína fibrilar de colágeno tipo I calcificación hueso).
Osteocito: osteoblastos dentro de lagunas óseas regulación del movimiento del calcio entre el hueso y la sangre.
Osteoclasto reabsorción de hueso remodelación del hueso normal o patológica (necrosis, enfermedades metabólicas e inflamación).
Reparación ósea
OSTEOCLASTO
Reparación ósea de 1a. intención
Hemorragia.
Remoción del tejido necrótico.
Descalcificación por fosfatasas ácidas.
Osteoblastos de neoformación.
Producción de osteoide que se calcifica rápidamente callo óseo.
Inflamación.
Remodelación.
Curación de las fracturas óseas
Plaquetas
Inflamación/formación de coágulo sanguíneo
Depósito de matriz ósea y mineralización
Hueso después de la “remodelación”
Callo óseo:
Puente de unión entre los bordes de la fractura.
Constituído por hueso inmaduro mezclado con cartílago.
Remodelación y reemplazo por tejido óseo maduro.
Reparación ósea
Reparación ósea de 2a. intención
Hipoxia (baja tensión de oxígeno y pocavascularización) diferenciación a condroblastos,condrocitos, fibroblastos y fibrocitos.
Callo óseo de poca solidez y estabilidad.
Estrés mecánico tejido de granulación ycartilaginoso articulación falsa o pseudoartrosis.
Infecciones secundarias osteomielitis fracturaspatológicas osteofitos.
Reparación ósea de 2a. intención
Reparación del pulmón
Superficie alveolar cubierta principalmente porneumocitos tipo I, muy susceptibles a degeneración ynecrosis, pero con alta capacidad de regeneración.
Lesión pulmonar proliferación de neumocitos tipoII migración y diferenciación a neumocitos tipo I(epitelización alveolar).
Daño crónico flujo de macrófagos
proliferación de fibroblastos y mioblastos fibrosisalveolar.
Reparación del pulmón
Reparación del pulmón
Reparación del hígado
El hígado tiene una gran capacidad de regeneración75% del parénquima puede ser removido y en unassemanas el órgano retorna a su volumen original.
Lesiones discretas: aparecen rápidamente hepatocitosnuevos, sin alteración de la arquitectura.
Re
par
ació
n d
el h
ígad
o
Hepatectomia
parcial
Regeneración
Niv
el de t
ranscrip
ció
n
Horas
ciclinas
Replicación de
ADN
Replic
ació
n d
e A
DN
y m
itosis
Citocinas
Factores de crecimiento
Hepatectomia parcial
Proliferación
Inhibición del
crecimiento
Citocinas
TNF
IL-6
Otras
Factores de
crecimiento
HGF
TGFβ
Otros
Inhibidores del
crecimiento
TGFβ
Activina
Otros
Adyuvantes
Norepinefrina Insulina
Hormona Tiroidea
Hormona
del
crecimiento
Inhibidores de ciclo celular
Factores de crecimiento
Demanda metabólica
Inicio
Inicio
Disminución
Reparación del hígado
Lesiones extensas con inflamación crónica: alteración de matriz extracelular fibrosis, pérdida de la arquitectura con regeneración en nódulos.
Cirrosis hepática: daño y reparación por eventos repetidos de necrosis, fibrosis e hiperplasia nodular.
Reparación del hígado
Reparación del hígado
Reparación de riñón
Regeneración de células epiteliales en túbulosrenales, sólo con membrana basal intacta.
Glomérulos no se regeneran.
Inflamación crónica se repara con nefritis intersticialcrónica.
Reparación de riñón
Reparación del músculo esquelético
Las células del músculo esquelético son multinucleadas,están formadas por numerosos sarcómeros, y son muyalargadas.
Lesión discreta: sarcómeros son reemplazados pornuevos, producidos por células satélite, localizadas en lamembrana basal y celular (sarcolema), se transforman enmioblastos y elaboran nuevos sarcómeros.
Lesión extensa: con lesión de membrana basal, lossarcómeros perdidos son reemplazados por tejidofibroso.
Reparación del músculo esquelético
Reparación del músculo esquelético
Reparación del músculo esquelético
Reparación del músculo esquelético
Reparación del músculo esquelético
Constituido por células permanentes que nopueden dividirse en la vida posnatal.
Daño reparación por fibrosis.
Reparación del músculo cardíaco
Reparación del músculo cardíaco
Reparación del músculo cardíaco
Reparación del músculo cardíaco
Reparación del sistema nervioso central
Las neuronas carecen totalmente de capacidad demitosis.
Neuronas muertas son eliminadas por neuronofagia.
SNC no posee tejido conectivo NO fibrosis.
Proliferación de microglia y astrocitos (gliosis).
Puede desarrollarse reconexión axonal en nervios(oligodendrocitos), regulado por NGF (factor decrecimiento de nervios).
Reparación del sistema nervioso central
Lesión
Respuesta celular y vascular
Retiro del estímulo
(lesión aguda)
Muerte de células del parénquima
(tejido intacto en el marco)
Heridas superficiales
Poco proceso inflamatorio
Regeneración
Restitución de la
estructura normal
Muerte de células del parénquima
(tejido dañado en el marco)
Heridas profundas
Tejido dañado persistente
Reparación
Formación de costra
Organización de exudado
Fibrosis
Tejido cicatricial
Ejemplos:
- Regeneración hepática después
de hepatectomía parcial.
- Heridas superficiales de la piel.
- Reabsorción de exudado en
neumonía lobular.
Ejemplos:
- Heridas excisionales
profundas.
- Infarto al miocardio
Ejemplos:
Enfermedades inflamatorias crónicas
- Cirrosis
- Pancreatitis crónica
- Fibrosis pulmonar
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