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Coloquio de supercómputo 2020
Análisis de los perfiles proteómicos mitocondriales de los subtipos moleculares de cáncer de mama
1Ortega-Lozano Ariadna J, 2Gómez-Caudillo Leopoldo,1Briones-Herrera Alfredo, 1Aparicio-Trejo Omar E, 2Minauro-
Sanmiguel Fernando, 1Pedraza-Chaverri José.1Departamento de Biología, Facultad de Química, Universidad
Nacional Autónoma de México (UNAM), Mexico City, 04510,
Mexico. 2Unidad de Investigación Médica en Genética Humana,
UMAE Pediatría CMNSXXI.
Licencia creative commons
Introducción
El cáncer de mama es la neoplasia con mayor incidencia y mortalidad
entre las mujeres del mundo. Para el 2018, se estimó que hubo 2.1
millones casos en todo el mundo y 626,679 muertes (Bray et al. 2018).
Clasificación molecular del cáncer de mama
• Refleja la heterogeneidad biológica• Mejor diagnóstico• Predicción de respuesta terapéutica• Predicción riesgo de recurrencia
La clasificación molecular ha redefinido la
clasificación del cáncer de mama en cuatro
subtipos moleculares: luminal A, luminal B,
basal-like y Her-2 (Perou et al. 2000)
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Uno de los “hallmarks” del cáncer es la reprogramación de metabolismo energético (efecto
Warburg) en el cual hay un cambio de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) a un aumento de la
glicólisis, para respaldar los requisitos biosintéticos para una alta proliferación celular y para la
adaptación de ambiente celular (Hanahan and Weinberg 2011)
Fig. 4 Con las 1,394 proteínas mitocondriales identificadas por LC-MS/MS (cromatografía líquida acoplada a masas
en tándem), se realizó un análisis de componentes principales para explicar y resumir la dimensionalidad de la
abundancia de las proteínas de forma conjunta para las cuatro líneas celulares. Los tres primeros componentes
explican el 82% de la variación total. Con las proteínas de los tres componentes se seleccionaron 41 proteínas que
presentaron una expresión diferencial entre las cuatro líneas celulares para realizar la propuesta de la firma
mitocondrial.
Las pruebas de respirometría, potencial de membrana mitocondrial y LC-MS/MS han reflejado las
diferencias de metabolismo energético mitocondrial en las líneas celulares de cáncer de mama.
Encontrando que en los subtipos moleculares Her-2 y basal-like presentan una disminución de los
complejos OXPHOS, lo que podría explicar su baja respiración y menor producción de ATP en
comparación a los subtipos luminales.
Con los avances logrados mediante la ayuda de supercómputo se han identificado 5 posibles proteínas
para la validación de la firma mitocondrial
Conclusiones
Fig.5 Con el apoyo de la supercomputadora Miztli de la UNAM se comenzó con la validación de la firma
mitocondrial propuesta con las líneas celulares de cáncer de mama. Con el software Maxquant se ha reanalizado
una cuarta parte de la base de datos de proteoma total generado por Mertins et al. 2016 a partir de 105 biopsias
de mujeres con cáncer de mama que fueron diagnosticadas con base a la clasificación molecular.
a) Se identificaron 1201 proteínas mitocondriales de las cuales 39 tienen patrones de expresión característico para
cada uno de los subtipos moleculares, b) y 5 fueron comunes con la firma mitocondrial propuesta con las líneas
celulares, SDHB,UQCRC1, UQCRQ,UQCRH y NDUFA8, que permiten distinguir entre los distintos subtipos
moleculares de cáncer de mama.
Fig. 3 La línea control tiene mayor potencial mitocondrial seguido de la línea
MCF-7, MDA-MB-231, BT-474 y SKBR-3
DesarrolloA pesar de la gran cantidad de estudios histológicos, bioquímicos y moleculares que se han realizado para
la comprensión y diagnóstico del cáncer de mama, aún se continua con la búsqueda de más elementos que
ayuden a su comprensión, y búsqueda de biomarcadores de diagnóstico y tratamiento.
En consecuencia, la mitocondria se ha convertido en un orgánulo clave en el estudio de la carcinogénesis.
Por otra parte, la proteómica ha sido de gran utilidad para la caracterización detallada de los procesos
moleculares alterados en el cáncer que pueden resultar en biomarcadores de uso diagnóstico y tratamiento
del cáncer.
Objetivo: Definir firmas proteómicas mitocondriales funcionales para cada uno de los subtipos moleculares
de cáncer de mama.
P: Respiración directamente atribuible a la OXPHOSCR: Control respiratorio indica la eficiencia de la mitocondria para producir ATP.
Fig. 2 En conjunto los datos de respirometría muestran que la línea control pose
un metabolismo mitocondrial mayor, mayor capacidad de producción de ATP
mitocondrial, seguida de la línea MCF7, yMDA-MB-231.
Bibliografía-Fray, Freddie, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, Rebecca L. Siegel, Lindsey A. Torre, and Ahmedin Jemal. 2018. “Global Cancer Statistics 2018:
GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.” CA: A Cancer Journal for Clinicians 68 (6): 394–424.
https://doi.org/10.3322/caac.21492.
-Hanahan, Douglas, and Robert A. Weinberg. 2011. “Hallmarks of Cancer: The next Generation.” Cell 144 (5): 646–74.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013.
-Mertins, Philipp, D. R. Mani, Kelly V. Ruggles, Michael A. Gillette, Karl R. Clauser, Pei Wang, Xianlong Wang, et al. 2016. “Proteogenomics Connects
Somatic Mutations to Signalling in Breast Cancer.” Nature 534 (7605): 55–62. https://doi.org/10.1038/nature18003.
-Perou, Charles M, Therese Sorlie, Michael B Eisen, Matt Van De Rijn, Stefanie S Jeffrey, Christian A Rees, Jonathan R Pollack, et al. 2000. “Molecular
Portraits Breast Cancer.” Nature 406 (May): 747–52. https://doi.org/10.1038/35021093.
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