Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Estudios Experimentales: Ensayos Clínicos

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla.

Estudios Estudios Experimentales: Experimentales: Ensayos ClínicosEnsayos Clínicos

¡Sálvese quien pueda...!

“...Se propone un ensayo clínico controlado, con asignación aleatoria (randomized controlled clinical trial), de fase 4 y de tipo entrecruzado (cross-over design), con el método del doble ciego (double blinded) y siguiendo el principio de intención de tratar (intention to treat principle)...”

Estudios Experimentales

Tienen como objetivo:

Demostrar y cuantificar la eficacia e inocuidad de un nuevo procedimiento.

Estudios Experimentales Los procedimientos pueden ser:

– Preventivos (vacunas, programas de educación sanitaria).

– Diagnósticos (tests).– Terapéuticos (medicamento,

intervención quirúrgica).

En los estudios experimentales es el investigador quien decide el status de exposición de los participantes.

Esto los diferencia de los estudios observacionales en los que es la historia natural de cada participante la que determina su status de exposición.

En ellos se compara la eficacia e inocuidad del nuevo procedimiento, que se aplica al llamado Grupo de Estudio, con el procedimiento antiguo, un placebo o nada, que se aplica al llamado Grupo Control.

Si el Grupo de Estudio y el Grupo Control son dos áreas geográficas, y por lo tanto, no hay una asignación individual de los participantes a los grupos, se habla de Estudios Comunitarios.

Estudios Comunitarios

Si la asignación de los participantes al Grupo de Estudio y al Grupo Control es individual se habla de Ensayos Clínicos.

Ensayos clínicos

Grupo de Estudio Grupo Control

Ambroise Paré (1510-1590)

El gran cirujano que hizo el primer ensayo clínico controlado en la Historia de la Medicina.

Comparó dos tratamientos de las heridas de guerra.

Ambroise Paré (1510-1590)

Al grupo de estudio les aplicó en las heridas un ungüento con huevos, trementina y agua de rosas. Al grupo control se las cauterizó con aceite hirviendo (tratamiento estándar).

Ensayo clínico

G ru p o d e E s tu d io G ru p o d e C on tro l "H is tó rico"

P ob lac ió n d e es tu d io

Ensayo clínico controlado

G ru p o d e E s tu d io G ru p o C on tro l

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria

P ob lac ió n d e es tu d ioAsignación Aleatoria

Fase preclínica

Todo fármaco que se va a ensayar con seres humanos ha tenido que pasar previamente por una serie de pruebas realizadas in vitro (en el laboratorio) e in vivo (con animales).

Sólo si estos experimentos han confirmado la seguridad y eficacia de la molécula se empieza el resto de las fases.

Fase I En los Ensayos Clínicos de

Fase I el objetivo es la determinación en seres humanos de la eficacia, inocuidad, dosis óptima del fármaco y farmacocinética.

Se lleva a cabo en un número reducido de voluntarios sanos (alrededor de 20 personas).

Fase II

El fármaco se emplea con personas que padecen la enfermedad para la que está destinada el medicamento.

Una vez constituido un grupo de entre 60 y 100 pacientes se les administra el medicamento ensayado para determinar la eficacia, inocuidad, dosis óptima del fármaco y farmacocinética.

Fase III

El nuevo procedimiento se compara con el tratamiento estándar, un placebo o con nada.

Son ensayos clínicos controlados y, por lo general, ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria.

Fase IV

También llamados “De Vigilancia Post-Marketing”.

Fase IV

Objetivos:

Detección de efectos adversos poco frecuentes, los cuáles pueden no haberse evidenciado en una muestra relativamente pequeña de participantes como los de Fase III.

Nuevas aplicaciones del fármaco.

Diseño paralelo y entrecruzado.

Se habla de Diseño Paralelo cuando en un Ensayo Clínico Controlado con Asignación Aleatoria los participantes del Grupo de Estudio son distintos a los del Grupo Control (son poblaciones independientes).

Diseño paralelo y entrecruzado.

Se habla de Diseño Entrecruzado cuando en un Ensayo Clínico Controlado con Asignación Aleatoria los participantes del Grupo de Estudio son los mismos a los del Grupo Control (aunque en distinto momento).

Diseño paralelo

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoriasimple

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoriaestratificada

E s tra to P ron ó s tico 1

E s tra to P ron ó s tico 2

Asignación Aleatoria

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoriafactorial

P roced im ien to 1 P roced im ien to 2 P roced im ien tos 1 y 2 G ru p o C on tro l

Diseño entrecruzado

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoriaentrecruzada (“Cross-Over”)

P roced im ien to d eG ru p o C on tro l

P roced im ien to d e lG ru p o d e E s tu d io

P roced im ien to d e lG ru p o C on tro l

Requisitos de un diseño entrecruzado.

La enfermedad debe ser de larga duración, con periodos sintomático y de remisión (leucemia).

La enfermedad debe ser grave (isquemia cardiaca).

Los efectos del procedimiento deben ser rápidos y de corta duración, o bien debe haber un periodo de “lavado” (“washout period”).

Población Diana

Población Experimental

Criterios de Elegibilidad

Consentimiento Informado

Participantes no adecuados

POBLACIÓN DE ESTUDIO

Grupo de estudio Grupo Control

Resultadoconocido

Resultadodesconocido

Resultadoconocido

Rechazos

Resultadoconocido

DIAGRAMA DE UNENSAYO CLÍNICO

Sesgos

Sesgo de selección

La autoselección (“sesgo del voluntario”) o la selección consciente/inconsciente por parte de los investigadores puede falsear los resultados.

Solución: Los procedimientos que evitan los voluntarios y los que impiden el direccionamiento voluntario de los participantes antes de la asignación aleatoria.

Sesgo de confusión

En los participantes puede haber variables de confusión, conocidas o desconocidas, que pueden distorsionar los resultados.

La asignación aleatoria las distribuye homogéneamente en el grupo de estudio y el grupo control.

Asignación aleatoria simple:Tirar una moneda al aire.

No se utiliza porque no se puede comprobar que la asignación ha sido correcta ya que no es reproducible.

Asignación aleatoria simple:Tabla de números aleatorios

16 22 77 94 39 49 54 43 23 82

84 42 17 53 31 57 24 55 06 88

63 01 63 78 59 16 95 55 67 19

33 21 12 34 29 78 64 56 07 82

57 60 86 32 44 09 47 27 96 54

Asignación aleatoria por bloques.

Garantiza que en el Grupo de Estudio y el Grupo Control haya el mismo número de participantes:

EECC. ECEC. ECCE. CCEE. CECE. CEEC.

Asignación aleatoria

Una vez hecha la asignación aleatoria, una manera sencilla de valorar su validez es comparar las características básicas (“base-line”) de los participantes del Grupo de estudio y del Grupo Control.

Si las diferencias no son notables es que la asignación aleatoria fue correcta.

Sesgo de sugestión.

La aplicación de un procedimiento puede tener efectos psicológicos en los pacientes y/o en los investigadores que pueden sobrevalorar su eficacia real.

Para evitarlo se emplean las técnicas de enmascaramiento, en las que los pacientes y/o los investigadores desconocen el status de exposición al procedimiento.

Técnicas de enmascaramiento

Único ciego. Doble ciego. Triple ciego. Cuádruple ciego.

Ensayo clínico controlado con asignación aleatoria de doble ciego

G ru p o d e E s tu d ioR ec ib e e l p roced im ien to d e es te g ru p o y

e l p laceb o d e l o tro p roced im ien to

G ru p o C on tro lR ec ib e e l p roced im ien to d e es te g ru p o y

e l p laceb o d e l o tro p roced im ien to

Sesgo de adhesión (“compliance”)

La adhesión (seguimiento, cumplimiento) del protocolo puede ser distinto en el Grupo de Estudio y en el Grupo Control.

Si sólo se analizan los resultados de los que completan el tratamiento se puede sobrevalorar o subestimar la eficacia del procedimiento del Grupo de Estudio.

Principio de “Intención de Tratar”

Para evitar el Sesgo de Adhesión se utiliza el Principio de Intención de Tratar (“Intention to Treat”):

Se incluyen en el análisis a todos los que se asignaron inicialmente a cada grupo, hayan completado o no el tratamiento en ese grupo.

Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas.Resultados en los pacientes que completaron el tratamiento.

TratamientoQuirúrgico

Tratamiento Médico Total

Recurrencias, AVC omuerte

43 53 96

Sin recurrencias,AVC ni muerte

36 19 55

Total 79 72 151

Riesgo Relativo=0,74

Límites deConfianza del RR=0,58-0,94

P=0,015

Estudio Mixto sobre Estenosis Bilateral de las Carótidas.Resultados en todos los pacientes (“Intention to Treat”).

TratamientoQuirúrgico

Tratamiento Médico Total

Recurrencias, AVC omuerte

58 54 112

Sin recurrencias,AVC ni muerte

36 19 55

Total 94 73 167

Riesgo Relativo=0,83

Límites deConfianza del RR=0,68-1,03

P=0,10 (N.S.)

Prof. Luis Mª Béjar. Universidad de Sevilla. Estudios Experimentales: Ensayos Clínicos

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