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1
Tratamiento Antipsicótico
Prof. Julio Bobes
bobes@uniovi.es
Aspectos clave del tratamiento
Selección del antipsicótico apropiadosegún el perfil del paciente
Manejo terapéutico adecuado
Tolerabilidad a largo plazo
BUEN RESULTADO TERAPÉUTICO
+
+
2
Tratamiento
Tratamientos biológicos
Fármacos antipsicóticos
Otros fármacos
Terapia electroconvulsiva (TEC)
Estimulación magnética transcraneal
(EMTC)
Tratamiento
Tratamiento psicosocial
Cognitivo
Orientado a la adherencia
Actividades básicas de la vida diaria
Dirigido a modificar el estilo de vida
ETAC (cuidados intensivos)
3
Tratamiento Biológicos
Históricos:Choques de Insulina (Cura de Sakel)PsicocirugíaMedicamentos: Reserpina, opiáceos, etc.
Actuales:Medicamentos: Neurolépticos y nuevos Antipsicóticos. Otros (TEC, Estimulación Magnética Transcraneal, etc.).
Fármacos Antipsicóticos
Típicos, neurolépticos (NLPs)Antagonismo de los receptores D2Unión duradera al receptor D2
4
APS típicos (comercializados en España)
Fenotiacinas:
Derivados alifáticos: clorpromacina, levomepromacina
Derivados piperidínicos: tioridacina
Derivados piperacínicos: flufenacina, perfenacina,
trifluoperacina
Tioxantenos: zuclopentixol
Butirofenonas: haloperidol
Difenilbutilpiperidinas: pimocida
Dibenzotiepina: clotiapina
APS atípicos o nuevos
Antagonistas 5HT2/D2AsenapinaClozapinaLurasidona OlanzapinaPaliperidonaQuetiapinaRisperidonaSertindolZiprasidona
Antagonistas D2/D3Benzamidas: Amisulpride, sulpiride y tiapride
Agonistas parcialesAripiprazol
5
Fármacos Antipsicóticos
Atípicos o nuevos o de 2ª generación 1. Antagonistas D2 y 5HT2A
Receptor 5HT2A: inhibe la liberación DA y estimula la del glutamato
2. Disociación rápida del receptor D23. Agonismo parcial receptor D24. Agonismo parcial 5HT1A
Receptor 5HT 1A: Acelera la liberación DA (a través de la inhibición del 5HT2A: inhibe “la inhibición”: desinhibe) e inhibe la de glutamato
Características de los antipsicóticos
CLASICOS:Bloqueo receptor D2Eficacia síntomas (+)Efectos 2º de tipo Extrapiramidal (SEP)Riesgo de discinesia tardíaHiperprolactinemia
NUEVOS (ATÍPICOS):Bloqueo D2 y 5HT-2Modulación receptor D2Eficacia síntomas (+), (-), cognitivos y afectivosBajo perfil SEPBajo riesgo de discinesia t.No hiperprolactinemia.
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¿Como se caracterizan los APS clásicos?
fundamentalmente, antagonistas competitivos de los receptores dopaminérgicos D2 de todas las vías. También son antagonistas de receptores de otros neurotransmisores (adrenérgicos, muscarínicos, serotonérgicos, etc.)pero la relación antagonismo D2/5HT2A no siempre es claramente favorable a los receptores D2 como se creía hasta ahora y es el caso del haloperidol ya que en algunos casos esta muy igualada (perfenacina) y en otros casos es similar a los atípicos como la clopromacina en el que el antagonismo 5HT2A
supera al D2
Vías
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INCISIVOS:HaloperidolZuclopentixolTrifluoperazinaPerfenazinaPimozide
“ATIPICOS”:SulpirideLoxapinaAmisulprideClozapina
Antipsicóticos Clásicos ó Típicos
o SEDATIVOS:• Clorpromazina• Levomepromazina• Clotiapina• Tioridazina
o DEPOT:• Flufenazina• Zuclopentixol• Pipotiazina• Risperidona• Paliperidona• Aripiprazol
Nuevos antipsicóticos (Atípicos)
Bloqueo D2-5HT2
ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona
Modulación Dopaminérgica:
AmisulprideAripiprazol
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Antipsicóticos atípicos
Acción farmacológica Efecto neurotransmisor
1. Antagonismo 5HT2A Liberación DA en determinadas áreas:
• Estriado: - EPS
• Córtex prefrontal: - Síntomas negativos, cognitivos y
afectivos
Disminución liberación glutamato: - Síntomas positivos
2. Antagonismo D2 con
disociación rápida
No producción de EPS
3. Agonismo parcial D2 Estabiliza la neurotransmisión DA
4. Agonismo parcial 5HT1A Aumento liberación DA
Disminución liberación glutamato
Perfil del antipsicótico ideal
Detección Precoz Control Sínt. Prevención Recaídas
•Eficacia en todo tipo de síntomas•Prevención de recaídas y suicidio•Buena tolerancia -No toxicidad•Facilidad de administración (IM, depot, etc.) •Facilita la rehabilitación funcional •Bien aceptado por el paciente
Rehabilitación
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Antipsicóticos atípicosAcción receptorial Molécula
Antagonismo D2 y 5HT2A Clozapina
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Antagonismo D2 y 5HT2A
Disociación rápida D2
Clozapina
Quetiapina
Antagonismo D2 y 5HT2A
Agonismo parcial 5HT1A
Clozapina
Quetiapina
Ziprasidona
Antagonismo D2 y 5HT2A
Agonismo parcial D2
Agonismo parcial 5HT1A
Aripiprazol
Perfil receptorial de los APS
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Perfil receptorial de los APs atípicos
APS – afinidad para el receptor D2
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K-off (velocidad de disociación): característica esencial de
atipicidad de los APSs
% de ocupación de receptores D2, para la aparición del efecto APS y
de SEP
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Bloqueo de la despolarización de neuronas DA por los APS
Perfil de efectos secundarios de antipsicóticos atípicos
Efectos secundarios extrapiramidales
Efectos 2º vegetativos
Dosis bajas Dosis altas
Amisulpride - + ++
Clozapina + + +++
Olanzapina + + +++
Quetiapina + + ++
Risperidona + ++ ++
Sertindol - - ++
Ziprasidona + + ++
Zotepina + ++ ++
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Bases racionales del tratamiento
Locus Niger
A. TegmentalVentral
Estriado: Caudado,
Putamen y G. Pallidus Corteza Frontal
Accumbens
Vias dopaminérgicas y efectos clínicos de su bloqueo
Meso-Límbica (A-10): Su bloqueo disminuye los síntomas positivos y la hiperdopaminergia del accumbens.Meso-Cortical: Existe una hipodopaminergia que puede ser mejorada por algunos de los nuevos antipsicóticos, está asociada al déficit cognitivo.Nigro-Estriada: El bloqueo produce síntomas extrapiramidales, acatisia y parkinsonismo.Tubero-Infundibular: El bloqueo libera la secreción de prolactina.
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Vías dopaminérgicas, esquizofrenia y antagonismo
Via DA Esquizofrenia
estado
Síntomas
derivados
Antagonismo D2
Mesolímbica Hiperactiva Sínt. positivos Disminución sx positivos
Disminución del
placer/recompensa
Mesocortical Hipoactiva Sínt. negativos
(DL y VMPC)
Sínt. cognitivos
(DLPFC)
Sínt. afectivos
(VMPFC)
Producción sint. negativos 2º
No mejora/empeoramiento
sínt. cognitivos
No mejora/empeoramiento
sínt. afectivos
Nigroestriatal Normal Efectos extrapiramidales
(EPS)
Discinesia tardía
Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinemia
Efecto de los Nuevos APS y Perfil de Eficacia-Tolerancia
Selectividad vía Meso-Límbica (A-10):Menor nivel de EPS/Discinesia Tardía
Bloqueo antagonistas NMDA:Mejoría Psicosis, cognición y Sintomas (-)
Bloqueo del receptor 5HT-2:Mejora la tolerancia del bloqueo D2Mejoría de la función cognitiva.
Incremento de la Expresión C-FOS en C. Prefrontal:
Mejoría cognición y síntomas afectivos.
G. Maguire, A.P.A. 2002
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La ocupación de receptores D2predice la respuesta clínica
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
< 65 > 65
Porcentaje de ocupación de receptores D2
p = 0,07 en síntomas (+) del PANNS
Porc
enta
je d
e r
esp
ondedore
s IC
G (
p <
0,0
01)
Respuesta Ausencia de respuesta
La ocupación de receptores D2del estriado predice acatisia/SEP
Kapur y cols. Am J Psychiatry 2000
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Sujetos individuales
78%
Sujetos con acatisia/SEP
(%)
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El problema del incumplimiento
La necesidad de hospitalización se duplica en los que no toman bien el tratamiento (Curson, 85).
74 % de los pacientes abandonan el tratamiento en 2 años (Weiden, 91).
El abandono de los APS es la mayor causa de recaídas, y induce un riesgo seguro de reagudización y un deterioro en el funcionamiento social (Johnson, 83).
Consecuencias de la interrupción de los APS
Mayor gravedad clínica (Curson, 85)
Mayor duración del periodo de recuperación (Loebel, 95).
Mayor índice de refractariedad (Loebel, 95)
Mayor riesgo de suicidio (Cohen, 64)
Mas conductas violentas (Virkunen, 74; Tanay, 87)
Peor pronóstico a largo plazo (Wyatt, 95)
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APS de liberación prolongada
Haloperidol (Haldol)Flufenacina (Modecate)Pipotiazina (Lonseren, Piportil)Zuclopentixol (Clopixol)Risperidona (Risperdal Consta)Olanzapina (Zypadhera)Paliperidona (Xeplion)Aripiprazol (Sustena)Flupentixol -no comercializado en España- (Fluanxol)
Efectos secundarios posibles
SNC:Sedación-Agitación.Extrapiramidales:
Temblor, distonías, akatisia, parkinsonismo
Discinesia tardíaConvulsionesSdr. neuroléptico maligno
Anticolinérgicos:Sequedad de mucosasEstreñimiento, reten. orinaVista borrosa
Cardiovascular:Hipotensión ortostáticaAlteraciones ECGAumento del QTFibrilación ventricular
Endocrino:HiperprolactinemiaAmenorrea-impotenciaGalactorrea, ginecomastiaAumento de pesoResistencia a la insulina
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Consecuencias potenciales de la elevación de prolactina
Amenorrea
GalactorreaAumento del pecho
Impotencia
Ginecomastia
Elevación deProlactina
Disfunciónsexual
Osteoporosis
Efectos Secundarios Posibles
Hematológicos:LeucopeniaAgranulocitosis
Dermatológicos:FotosensibilidadAlergias
Oftálmicos:Retinopatía pigmentaria¿Cataratas?
Hepáticos:transaminasas
Hepatitis colestásica
Otros:Enlentecimiento motorAfectación cognitivaAlteración concienciaDisminución de la expresividad emocional
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Contraindicaciones (relativas)
Enf. de ParkinsonArterioesclerosisAlt. del QT en ECGEpilepsiaInsuficiencia hepáticaInsuficiencia renal
HemiplejiaGlaucoma ángulo agudoTumor cerebralHipertrofia prostáticaGestaciónAlt. hematológicas
Tratamiento de los SEP
Hipertonía, Rigidez, Parkinsonismo:
Anticolinérgicos.Benzodiacepinas...
Temblor:AnticolinérgicosBetabloqueantes
Discinesia Tardía:TetrabenacinaVit. E, MelatoninaMUY RESISTENTE
Acatisia:TetrabenacinaBetabloqueantesBZDsAnticolinérgicosAntidepresivosReducir dosis...
MEJOR:Usar APS con bajo perfil de EPS
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Bajo riesgo de efectos 2º extrapiramidales: ventajas de los APs atípicos
Menos riesgo dediscinesia tardía
Menos efectos motores-estigma
Menos disforia
Mejoría cognitiva
Menos síntomas negativos
secundarios
Ventajas de
ausencia de SEP
Mejoradherencia
Jibson & Tandon 1998
El estigma puede ser debido a efectos secundarios neurolépticos
Los signos más evidentes de la enfermedad pueden estar debidos a los efectos
secundarios de la medicación neuroléptica
ESTIGMA
ALTERACIÓN DE LA FUNCIONALIDAD
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Efectos secundarios cognitivos
Disminución de la capacidad de aprendizaje/estudio
Dificultades para leer y memorizar
• Disminución de las posibilidades de empleo• Disminución del desarrollo social/laboral
Los efectos secundarios ylas relaciones sociales
Dificultades para establecer relaciones personales
Dificultades para participar en actos públicos (sequedad de boca)
Alteraciones de la esfera sexual
• Aislamiento•Disminución de la autoestima
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Los efectos secundarios ylas habilidades / aspecto físico
Torpeza motoraLentitud
Falta de expresión facial
• Rechazo social• Pobre integración en la sociedad
Posibles estrategias a seguir
Escalada progresivade dosis
Ventajas-Mejor tolerabilidad-Mínima dosis eficaz
Inconvenientes-Tardanza eficacia
Dosis de choque
Ventajas- Rapidez de eficacia
Inconvenientes- ¿Peor tolerabilidad?
¿Qué dosis es la ideal ?
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Dosis idónea de antipsicóticos
EFICACIA: La que garantice un bloqueo suficiente de los receptores D2 en S. límbico:
APS con K-off rápida: Dosis Altas
APS con Selectividad Límbica: Dosis Altas
APS con riesgo de SEP: Dosis Medias/Bajas
TOLERANCIA: La que evite una ocupación excesiva en el estriado/cortex frontal.
Risperidona, Haloperidol, etc. Dosis medias/bajas
Olanzapina, Ziprasidona, Amysulpride: Medias-Altas
Clozapina, Quetiapina, Aripiprazol: Altas.
Mantenimiento de los APS
APS con riesgo ALTO de SEP:
Ajustar la dosis a la mínima posible para el
control de los síntomas positivos
APS con riesgo BAJO de SEP:
Mantener dosis altas, que garantizan la
estabilidad y minimizan las recaídas
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Factores que afectan al cumplimiento-adherencia terapéutica
Gravedad de la enfermedadInducción de síntomas colaterales, especialmente extrapiramidales (SEP)Estigmatización tempranaPrimer contacto adecuadoRecuperación cognitivaContacto familiarContacto con la comunidadMomento de reintegraciónOpinión de la poblaciónFactores profesionalesCausas estructurales
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