Química Matemática: aplicación de métodos matemáticos en la

Química Matemática: aplicación Química Matemática: aplicación

de métodos matemáticos en la de métodos matemáticos en la

químicaquímica

Prof. Isabel RozasSchool of Chemistry, University of Dublin, Trinity College, Ireland

� ¿Qué es la Química Matemática?

�Historia

�Definición

Química Matemática

� Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad: QSAR

� Teoría de grafos e índices topológicos

� Topología Molecular

• La Química es una de las tres ciencias naturales (junto

con Física y Biología).

• Sin procesos químicos no habría vida (ni muerte …).

• Las Matemáticas no se consideran en general como

Química Matemática

• Las Matemáticas no se consideran en general como

ciencias naturales sino como el producto de una menteinteligente.

• Los procesos naturales existieron antes que la

humanidad, pero la humanidad existió antes que las

matemáticas.

• Platón (428–347 A.C.) consideraba que las partículas de cada elemento tenían una forma determinada:

Fuego: tetraedro Aire: octaedro

Química Matemática: Historia

Agua: icosaedro Tierra: cubo

• Poliedros � objetos matemáticos: Primer modelo matemático usado en química

Química Matemática: Historia

Los alquimistas usaron las matemáticas solo con propósitos

mágicos; parece que nunca desarrollaron modelos matemáticos

para explicar fenómenos químicos.

Las únicas herramientas

matemáticas usadas por los

alquimistas fueron de tipo

CRUZANDO LA LINEA ENTRE ALQUIMIA Y QUIMICA

¿Has convertido plomo en oro? Bien.

Repítelo, escribe una descripción

detallada y envíalo para publicarlo.alquimistas fueron de tipo

aritmético y geométrico, únicos campos de las

matemáticas bien

desarrollados en aquellos

tiempos

detallada y envíalo para publicarlo.

Química Matemática: Historia

El primer intento de “matematizar” la química se debe a Alexander

Crum Brown (1838 –1922) un

químico orgánico escocés,

subestimado en la historia de la

química.

En un artículo (¡de 19 líneas!),

representaba:

compuestos químicos =‘operandos’ y los

procesos químicos = ‘operadores’

Química Matemática: Historia

Arthur Cayley (1821–1895) desarrolló las

matrices que más tarde han resultado

esenciales para el progreso de la química

cuántica y la química matemática.

Heisenberg redescubrió las matrices

cuando desarrollo la mecánica de matrices.

De los 342 artículos publicados por James Sylvester

(1814-1897) solo dos están dedicados a la química

(1878) y son fundamentales en química matemática

(’química algebraica’). En un artículo en Natureintrodujo el término chemicograph (graph=grafo) para la notación gráfica química.

La Química matemática es el área científica que se

encarga de las aplicaciones de las matemáticas en la

química.

Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a

Química Matemática: Definición

Se trata de usar instrumentos matemáticos que ayuden a

modelizar los procesos químicos y no se debe confundir

con la química computacional.

Relaciones cuantitativas estructura-actividad, Teoría de

grafos, Topología

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA ACTIVIDAD

(Quantitative Structure-Activity Relationships): QSARQSAR

Actividad biológica = f(parámetros fisicoquímicos y/o estructurales)

y = a + a x + a x + … + a x

Química Matemática: QSAR

• Las propiedades moleculares importantes para la actividad

biológica se pueden medir (número).

• La relación entre dichas propiedades y la actividad se puede

expresar mediante una ecuación matemática.

y = a0 + a1x1 + a2x2 + … + anxn

1) Elegir un conjunto de compuestos con actividad conocida

(conjunto de entrenamiento: training set).

2) Expresar matemáticamente la actividad biológica.

3) Buscar, calcular y/o medir los parámetros moleculares que mejor

definan la estructura de los compuestos elegidos.

4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo

Química Matemática: QSAR

4) Combinar parámetros y actividad biológica en un modelo

matemático, normalmente una regresión lineal múltiple.

5) Analizar estadísticamente dicha relación (r2, SD, F, p).

6) Ensayar el modelo en un conjunto diferente de moléculas (no

incluidas en el conjunto de entrenamiento): conjunto de ensayo

(test set).

7) Predecir y probar la actividad de un nuevo compuesto sintetizado.

• Parámetros fisicoquímicos:

° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)

° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa

° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π

• Parámetros Estructurales:

Química Matemática: QSAR

• Parámetros Estructurales:

° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &

Hall (hχR)

• Parámetros Teóricos:

° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,

cargas atómicas.

Variable dependiente � y Variables Independientes � x1 … xn

y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn

x1 = parámetro estérico, x2= parámetro electrónico,

x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico

Química Matemática: QSAR

x3= parámetro lipofílico, ... xn= parámetro topológico

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n

Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n

Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n

….

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Compuesto h: y(h) = a0 + a1x(h)1 + a2x(h)2 + a3x(h)3 + … + anx(h)n

Compuesto i: y(i) = a0 + a1x(i)1 + a2x(i)2 + a3x(i)3 + … + anx(i)n

Compuesto j: y(j) = a0 + a1x(j)1 + a2x(j)2 + a3x(j)3 + … + anx(j)n

….

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Química Matemática: QSAR

Compuesto w: y(w) = a0 + a1x(w)1 + a2x(w)2 + a3x(w)3 + …+ anx(w)n

Resultado:

y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + … + anxn

Por ejemplo: y = 3.0 + 4.2 MR – 4.7 σm + 10.3 logP + … - 5.5 χχχχR

Química Matemática: QSAR

35 (training set) and 28 (test set)

Química Matemática: QSAR

• Parámetros fisicoquímicos:

° Estéricos: ES, ESC, rW, VM, VW, MR, Sterimol (L, B1-B4, B5)

° Electrónicos: σ, σm, σp, Y, e, HBd, HBa

° Hidrofóbicos: logP, CLOGP, π

• Parámetros Estructurales:

Química Matemática: Teoría de grafos

• Parámetros Estructurales:

° Teoría de grafos: Zagreb (M1, M2), Randić (χR), Kier &

Hall (hχR)

• Parámetros Teóricos:

° Cálculos de Orbitales Moleculares: HOMO & LUMO,

cargas atómicas.

Química Matemática: Teoría de grafos

Milan Randić

(1930, Belgrado)Nenad Trinajstić

(1936, Zagreb)

)(2/1−

∑=N

sidesall

jiR δδχ

Considerando la molécula de 2-bromopropanol:

Química Matemática: Teoría de grafos

Un grafo representa los grupos químicos y las uniones entre ellos

Grafo etiquetado y explicativo

OH

Br

Química Matemática: Teoría de grafos

Grafo NoGrafo No--explicativoexplicativo

1 2 3 4

5

Un grafo bidimensional puede hacerse explicativo mediante la matriz de adyacencia o la matriz de distancia

Matriz de adyacencia: átomos adyacentes ���� =1, átomos no adyacentes ���� = 0.

Química Matemática: Teoría de grafos

1. 2. 3. 4. 5.

1. 0 1 0 0 02. 1 0 1 0 1

A(G) = 3. 0 1 0 1 04. 0 0 1 0 05. 0 1 0 0 0

1 2 3 4

5

Matriz de distancia ���� número de enlaces entre átomos

1. 2. 3. 4. 5.

1. 0 1 2 3 2

Química Matemática: Teoría de grafos

1. 0 1 2 3 22. 0 1 2 1

D(G) = 3. 0 1 24. 0 35. 0

1 2 3 4

5

CH CH

CH3

CH3

NH2

Cl

=

‘grafo molecular’

12 3

6

5 4

Química Matemática: Teoría de grafos

=

Matrices de conectividad, vecindad o

adyacencia

‘grafo molecular’

1. 2. 3. 4. 5. 6.

1. 0 1 0 0 0 02. 1 0 1 0 1 03. 0 1 0 1 0 14. 0 0 1 0 0 05. 0 1 0 0 0 06. 0 0 1 0 0 0

δi = ‘vertex degree’ (grado de vértice)Número de enlaces alrededor de cada

atomo ‘i’ (= suma de todos los elementos el la fila ‘i’

de la matriz de adyacencia)

A partir de estas matrices de conectividad, vecindad o de

adyacencia se pueden calcular:

N

Índices del grupo de Zagreb

Química Matemática: Teoría de grafos

∑=

=N

i

iM1

2

1 δ

)(∑=N

sidesall

jiM δδ2

δi = ‘vertex degree’

Grado de vérticeNúmero de enlaces alrededor de cada

átomo ‘i’

)(2/1−

∑=N

sidesall

jiR δδχ

Índice de conectividad de Randić

basado en δi (“vertex degree”)

caracteriza la ramificación molecular

Química Matemática: Teoría de grafos

)(2/1

1...

−

+∑=N

paths

hjiR

h δδδχ

Índice extendido de Kier & Hall

Donde δi = “vertex degree”

en el camino de longitud h

Química Matemática: Teoría de grafos

The approach shows why and how the Hückel rule works, how the Randić conjugated

circuits result from the analysis of canonical structures, and also how the Clar rule may be

extended to include aromatic cycles larger than six-membered (aromatic sextet).

Química Matemática: Teoría de grafos

Química Matemática: Topología molecular

“Esqueleto” “Cuerpo”

Topología: estudio de propiedades moleculares

���� Código numérico

Comparación entre códigos numéricos

���� Similitud molecular

Similar comportamiento químico

Similitud en la forma del “cuerpo”

Química Matemática: Topología molecular

Ramón Carbó-Dorca

1940 (Cataluña)

Paul Mezey

1945 (Hungría, Canadá)

Similitud Molecular Cuántica (QMSI): Índice de Carbó

Se computa a partir del calculo de una misma propiedad

(originalmente ρ, podría ser MEP) en dos moléculas superpuestas.

Similitud molecular entre las moléculas A y B � propiedades

estructurales PA y PB :

*PP

Química Matemática: Similitud molecular

∫

PN (N= A o B) ρ o MEP calculada para cada molécula en el mismo punto

de un grid 3-D en las moléculas A y B que están óptimamente

superpuestas.

Valor máximo = 1 � similitud más alta

*

*

22BA

BA

PP

PP

R =AB

∫

∫ ∫

Química Matemática: Similitud molecular

Obtención de datos de

actividad biológica de

diferentes compuestos activos

Análisis de sus

características

Elección de la superficie Superficies de van der Waals:

Química Matemática: Topología molecular

Comparación de la forma (código numérico).

Elección de la superficie

molecular apropiada:

Superficies de van der Waals: efectos estéricosSuperficies de isopotencialelectrostático: efectos electrónicosSuperficies de interacción entre dos o más funciones

Caracterización topológica

Ejemplo: Diseño de nuevos

fármacos

Análisis conformacional: Superficies de van der Waals

Química Matemática: Topología molecular

ΦΦΦΦ (f i): número de caras con n aristasχχχχ (f i): Indice de Euler-PoincareN

N

H3C

H

Química Matemática: Topología molecular

1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas

,

Química Matemática: Topología molecular

1 arista 2 aristas 3 aristas 4 aristas 6 aristas 8 aristas

,

pirazoles enlaces girados

confórmeros generados

mínimos locales

forma diferente

4-metil 1 12 3 1

4-etil 2 49 2 1

4-propil 3 343 10 5

4-(1-metil)etil 3 343 8 2

Química Matemática: Topología molecular

4-(1-metil)etil 3 343 8 2

4-butil 4 2401 20 10

4-(1-metil)propil 4 2401 20 5

4-(2-metil)propil 4 2401 20 5

4-pentil 5 16807 40 20

4-(1-metil)butil 5 16807 28 7

4-(2-metil)butil 5 16807 43 12

4-(3-metil)butil 5 16807 40 8

Química Matemática: Topología molecular

Potencial

Electrostático

Molecular

(MEP) sobre (MEP) sobre

superficie de

van der Waals

Química Matemática: Topología molecular

R. F. W. Bader

McMaster U.

(Canadá) Paul Popellier(Canadá)

Teoría AIM

Paul Popellier

Manchester U.

(Reino Unido)

La densidad electrónica de una molécula, como el eteno, se

puede representar mediante superficies de iso-densidad [(a)

0.002 a.u., (b) 0.20 a.u. o (c) 0.36 a.u]. La densidad electrónica

será cada vez mas difusa al alejarse de los núcleos.

Química Matemática: Topología molecular

Química Matemática: Topología molecular

densidad electrónica: ρρρρ

(medible y calculable)

Eteno: H2C=CH2

Máxima ρρρρ en

los nucleos

Química Matemática: Topología molecular

Curvas de iso-densidad

Gradiente de densidad

Química Matemática: Topología molecular

Punto critico de enlace:

bond critical point, BCP

Punto estacionario de gradiente cero

en la superficie de ρ

Química Matemática: Topología molecular

Punto critico de enlace:

bond critical point, BCP

Punto estacionario de gradiente cero

en la superficie de ρ

Camino de enlace: bond path

Línea de gradiente que une el punto

critico de enlace y los átomos

Química Matemática: Topología molecular

Camino de enlace:bond path

Punto critico de enlace:bond criticalpoint, BCPpath point, BCP

Clasificación de enlaces según la teoría AIM:

i) interacciones 'SHARED' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-1 and ∇2ρρρρ(bcp) < 0.

de enlace covalente

ii) interacciones 'CLOSED-SHELL' ρρρρ(bcp) ∼∼∼∼10-2 -10-3 and ∇2ρρρρ(bcp) > 0.

tipo van der Waals y puente de hidrogeno

Ejemplos de puntoscríticos

(máximos nucleares y puntos críticos de

enlace)

YZ

(3,-3)

Química Matemática: Topología molecular

X(3,-1)

C

C

H

H

* X

Puntos críticos de anillo y caja

(3,+1) (3,+3)

Química Matemática: Topología molecular

C

C

C

C

C

C

H

H

H

H

H

H

*

(3,+1) (3,+3)

“.. cualquier intento de utilizar métodos

matemáticos para el estudio de problemas

químicos debe ser considerado profundamente

Química Matemática: Pasado

químicos debe ser considerado profundamente

irracional y contrario al espíritu de la

química...”

Auguste Comte (1798-1857) en 1830.

Química Matemática: Presente

Mathematical chemistry is a truly interdisciplinary subject, ... As chemistry

becomes more and more amenable to mathematically rigorous study, it is

likely that chemistry will also become an alert and demanding consumer of

new mathematical results. The level of complexity of chemical problems is The level of complexity of chemical problems is

often very high, and often very high, and modelingmodeling molecular behaviour and chemical reactions molecular behaviour and chemical reactions

does require new mathematical approaches. does require new mathematical approaches. … From theoretical chemistryand quantum chemistry to applied fields such as molecular modeling, drug design, … , mathematical chemistry is an important discipline providing

both explanations and predictions.

Química Matemática