R. Lecumberri Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra · 2015-11-10 · Clínica...

Antídotos para los nuevos anticoagulantes

R. Lecumberri Servicio de Hematología

Clínica Universidad de Navarra

¿Por qué necesitamos un antídoto?

- Vida media prolongada

- Necesidad de procedimientos invasivos

- Incidencia de complicaciones hemorrágicas

Vitamina K - PFS - CPP - rFVIIa

- Cirugía extracorpórea

Sulfato de Protamina

¿ ?

NH2 N

NH

N

N

CH3

N

OO

O

N

O

O CH3

Dabigatran etexilate

Vida Media 12-15 horas

S4S1

N N ONH

O

SCl

O

O

O

Rivaroxaban

Vida Media 8 horas

Major bleeding rates

RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)p=0.31 (sup)

2,71

3,113,36

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)

322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022

RRR20%

% p

er y

ear

Connoly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361

27

36

87

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60)p<0.001 (sup)

Intra-cranial bleeding ratesRR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47)

p<0.001 (sup)

Num

ber o

f eve

nts

0,23 %

0,74 %

0,30 %

RRR69%

RRR60%

Connoly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361

3 (0,5%)0- Hemorragia Gastrointestinal1 (0,2%)0- Menorragia

Hemorragia asociada con una caída de hemoglobina de ≥2 g/dL y/o transfusión

00- Hemorragia en un órgano crítico

00- Hemorragia mortal

4 (0,7%)*0Hemorragia mayor

Rivaroxaban(n=598)

Placebo (n=590)

*p=0,11

4 (0,7%)2 (0,3%)Piel1 (0,2%)0Oreja1 (0,2%)0Gastrointestinal1 (0,2%)0En herida quirúrgica

6 (1,0%)2 (0,3%)Rectal/Anal8 (1,3%)1 (0,2%)Nasal12 (2,0%)2 (0,3%)Urogenital/Uterina

32 (5,4%)*7 (1,2%)Hemorragia no-mayor clínicamente relevante

Rivaroxaban(n=598)

Placebo (n=590)

*p<0,01

Idrabiotaparinux

Paty I, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 722-9

Idrabiotaparinux

Paty I, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: 722-9

Dabigatran

• Carece de antídoto específico

Si hemorragia:• Supresión del fármaco• Tratamiento local y de soporte• Aumento de la generación de trombina:

– CPPa– r-FVIIa

Dabigatran: hemodiálisis

Stangier J, et al. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259-68

Dabigatran

• 5, 10 y 20 cápsulas de 150 mg en 100 mL H2O (pH ácido)• [Dabigatran etexilato] en solución no tratada: 8,3 / 15,6 / 29,6 mg/mL• [Dabigatran etexilato] en solución tratada con CARBÓN ACTIVADO

125mg/mL y filtrada: pico no detectable• >99,9% del Dabigatran fue absorbido por el carbón activado

• Plasma + Dabigatran a concentración de 470 y 940 ng/mL• Tras añadir carbón activado se reduce los niveles a <1,01 ng/mL

El carbón activado oral puede neutralizar la ingesta reciente desobredosis de dabigatran etexilato, antes de su absorción.

Dabigatran podría ser adsorbido del plasma mediante hemoperfusión con filtro de carbón activado.

Van Ryn J, et al. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2009; 114: Abstract 1065

Rivaroxaban

• Carece de antídoto específico

Si hemorragia:• Supresión del fármaco• Tratamiento local y de soporte• Aumento de la generación de trombina:

– CPPa– r-FVIIa

Rivaroxaban

• Forma recombinante truncada de Fxa: catalíticamenteinactiva, que mantiene elevada afinidad por inhibidores de Fxa– Ausencia de dominio Gla– Mutación Ser195Ala en el centro activo

• Ausencia de efecto pro- o anticoagulante• Ausencia de interferencia con complejo protrombínico

Reversión dosis-dependiente de la actividad inhibitoria en plasma de betrixaban, apixaban y rivaroxaban in

vitro (anti-Xa, generación de trombina iniciada por FT, T. coagulación) e in vivo (corrección TP)

Lu G, et al. Blood (ASH Annual meeting Abstracts) 2008; 112: Abstract 983

Lu G, et al. J Thromb Haemost 2009; 7 (suppl 2): Abstract OC-TH-107

¿Antídoto Universal?

POLIFOSFATOS• polímeros lineales de fosfato inorgánico• presentes en los gránulos densos plaquetares• liberados con la activación plaquetar• activación del sistema de contacto• promueven la activación del FV• modulan estructura de la malla de fibrina

Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6

Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6

Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6

Smith SA & Morrissey JH. J Thromb Haemost 2008; 6: 1750-6

Hemorragia en pacientes tratados con Dabigatran o Rivaroxaban

Moderada-Severa GraveLeve

- Retrasar dosis o parar tratamiento

-Tratamiento sintomático- Compresión mecánica- Cirugía- Reposición de fluidos y soporte hemodinámico- Hemoderivados- Carbón activado oral (si toma de dabigatran <2 h)*- Hemodiálisis

- rFVIIa o CPP*- Hemofiltración con carbón activado*- FXa truncado*- Polifosfatos*