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UNIVERSIDAD DE COSTA RICA ESCUELA DE MEDICINA
Departamento de Farmacología y Toxicología ME-0308 Farmacología Clínica I
Hospital Calderón Guardia
Reacciones Adversas a Fármacos.
Seminario
Tutor: Dr. José Enrique Vives Calderón
Grupo 1:
Massiel Apuy Acón – A90413 Ana Pamela Chavarría Elizondo – A91682
Rakesh Katiyar Gutiérrez – B13554 Vianka Mesén Sánchez – B03903
Ricardo Vega Valderrama – B17088
I ciclo 2016
2
Sumario
Reaccionesadversasafármacos.....................................................................................3
Introducción...............................................................................................................3
Definiciones................................................................................................................4
ManifestacionesClínicasdelasReaccionesAdversas..................................................6
Clasificaciónymecanismodeproduccióndelasreaccionesadversasmedicamentosas
(RAM).........................................................................................................................7
RAMtipoA-Dosisdependiente.....................................................................................7
RAMtipoB-Dosisindependiente.................................................................................7
Ejemplos...................................................................................................................10
Anafilaxis......................................................................................................................10
SíndromedeStevens-JohnsonyNecrólisisEpidérmicaTóxica....................................10
DRESS...........................................................................................................................16
Farmacovigilancia.....................................................................................................22
Reseñahistórica...........................................................................................................22
Generalidades..............................................................................................................22
SistemaNacionaldeFarmacovigilancia.......................................................................23
SituaciónactualenCostaRica.....................................................................................25
Bibliografía...............................................................................................................26
Anexos......................................................................................................................28
3
Reaccionesadversasafármacos.
Introducción
Losfármacossonutilizadosdíaadíaparaeltratamientoyprevencióndedistintas
enfermedades, estos tienen la capacidad de modificar, aumentar o disminuir ciertas
accionesfisiológicasdelorganismoparaalcanzardichofin.Aligualquegeneranelefecto
paraelcualhansidofabricados,tambiénpuedengenerardiferentesefectosindeseableso
reaccionesadversas.1
La OMS defineReacción adversa/Efecto adverso como: “Una respuesta a un
fármacoqueesnocivaeinvoluntaria,yqueocurrealasdosisnormalmenteusadasenel
hombreparaprofilaxis,diagnósticooterapiadealgunaenfermedad,oparamodificación
delasfuncionesfisiológicas.”Tambiénserefiereaestascomo:“Cualquierrespuestaaun
fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la
profilaxis,diagnóstico,otratamiento...”1
La OMS realiza una distinción entre los efectos adversos severos y los efectos
adversosserios.Unefectoadversoserioimplica:
• Resultaenmuerte• Requierehospitalizacióndelpaciente• Resultaendiscapacidadprolongadaopermanente• Poneenpeligrolavidadelpaciente
Eltérminoseveroseutilizaparadescribirlaintensidaddelefectoadverso,sinimportarla
seriedaddelmismo.Porejemplo,undolordecabezasevero.1
4
Definiciones
Es importante además conocer diferentes conceptos y terminología utilizada cuando se
hacereferenciaaestetema.
Evento adverso/Experiencia adversa: “Cualquier sucesomédicodesfavorable quepuede
aparecer durante el tratamiento con un producto farmacéutico pero que no
necesariamentetieneunarelacióncausalconeltratamiento”.1
Efectocolateral:“Cualquierefectoinvoluntariodeunproductofarmacéuticoqueocurrea
lasdosisnormalmenteutilizadasenelhombre,queestárelacionadoconlaspropiedades
farmacológicasdelfármaco”.1
ReacciónAlérgica:
Reaccióninmunológicahaciaunodeloscomponentespresentesenelfármaco.Alseruna
reacciónmediada por el sistema inmune es necesaria una sensibilización previa con el
fármacouotroquepresenteunaestructurasimilar.1
ReacciónIdiosincrática:
Correspondeauna reacciónanormala lautilizacióndeun fármaco,quesepresentaen
individuos genéticamente predispuestos y están determinados a realizar estas
reacciones.1
Problemas relacionados con medicamentos (PRM):“Problemas de salud, entendidos
como resultados clínicosnegativos,derivadosde la farmacoterapiaque,producidospor
diversascausas,conducenalanoconsecucióndelobjetivoterapéuticooalaapariciónde
efectosnodeseados”1
ElconceptodePRMesmuchomásamplioqueeldeeventoadversoyreacciónadversae
implicatodoproblemadesaludderivadodelafarmacoterapia,enelquese incluye,por
ejemplo,lafaltadeaccesoamedicamentoscomocausadeenfermedadenlospacientes.
5
Tantoeleventoadversocomolareacciónadversaimplicanlageneracióndedañoenun
usuario del medicamento (paciente). La diferencia radica en la relación de causalidad
entrelaadministracióndelmedicamentoylageneracióndelsucesomédico,paraelcaso
deleventoadversopuedeno serevidente.Unejemplodeeventoadversopuede ser la
aparición de un cuadro de rinitis en un paciente que concomitantemente toma ácido
acetilsalicílico; no existe una relación de causalidad clara entre la administración del
medicamentoylageneracióndelapatologíaencuestión.Pero,eldesarrollodeunaúlcera
pépticaenunpacientequerecibeelmismomedicamentorepresentaunodelosefectos
adversos más frecuentes y graves, reportados con el uso de antiinflamatorios no
esteroideos.2
6
ManifestacionesClínicasdelasReaccionesAdversas
Determinarsiseestáfrenteaunareacciónadversaamedicamentospuedeserunatarea
complicada, debido a que estas pueden presentar en un espectro muy amplio de
manifestacionesclínicas, inclusopueden imitardistintaspatologíasosintomatología.Las
reacciones dermatológicas son una de las principales presentaciones de las reacciones
adversas a medicamentos. Usualmente se dan debido a actividad inmunológica.
Normalmentesoneritematosasymaculopapulares.Estassepuedenpresentarendíasa
semanas después de la exposición al fármaco, dependiendo del tiempo se pueden
clasificareninmediatas(0-1hora),aceleradas(1-72horas)otardías(másde72horas).3
Entre las característicasqueayudanadeterminar si estamosanteuna reacciónadversa
medicamentosasepuedemencionar:
a) Noexisteunarelaciónconlosefectosfarmacológicosesperablesdelfármaco.
b) Hayunperiododelatencia,enlamayoríadeloscasos,entrelaprimeravezquese
exponealfármacoylaaparicióndelareacción.
c) La dosis no está relacionada con el efecto ya que pequeñas dosis podrían
desencadenarreaccionesgraves.
d) Alsuspenderelfármacodesaparecelareacción.
e) Lareaccióntienencaracterísticadeunareaccióninmunológicaypuedepresentar
síntomas como los siguientes: fiebre, erupciones cutáneas como eritema
maculopapular, urticaria, síndrome de Steven-Johnson, vasculitis cutánea,
purpura, eritrodermia, fotosensibilidad, necrosis, entre otros. Alteraciones
sanguíneascomotrombocitopenia,neutropenia,anemia,etc.Angioedema,shock
anafiláctico, alteraciones respiratorias como rinitis, broncoespasmo, etc.
Enfermedaddeltejidoconectivocomosíndromelúpico.3
7
Clasificación y mecanismo de producción de las reacciones adversasmedicamentosas(RAM)
EnlaactualidadlaclasificaciónmásutilizadafuelapropuestaporRawlinsyThompson,la
cual se podría dividir en 2 tipos: RAM tipo A- Dosis dependientes y RAM tipo B- Dosis
independiente.
RAMtipoA-DosisdependienteSon efectos farmacológicos exagerados o aumentados a una dosis de medicamento
habitual. El 75% de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes.
Estas reacciones son predecibles o se pueden evitarmediante el ajuste de dosis4,5. Las
siguientessonRAMtipoA:
a. Sobredosis o toxicidad: Se encuentra relacionada con la acción terapéutica
primariasobreelórganoblanco:Hemorragiaporelusodeunanticoagulante.
Hayqueaclararqueeldañoproducidoporlaprescripcióndemedicamentosoelusode
dosis altas no está relacionado con las RAM. Cuando se refiere a sobredosis, son
sobredosisrelativasoseaproducidasporfactoresfarmacocinéticos(liberación,absorción,
distribuciónyeliminación).
b. EfectoColateral:Relacionadoconlaacciónterapéuticaprimariaenunsitiodistinto
alórganoblanco:SangradodigestivoporelusodeAspirina.
c. Efecto secundario: Es una acción farmacológica diferente a la acción terapéutica
primaria:Sequedaddelabocaporusodeantidepresivostricíclicos.
d. Interacción de drogas: Modificación del efecto de una droga al interactuar con
otras:Inducciónenzimáticaporusodefenobarbital.
RAMtipoB-DosisindependienteSon reacciones anómalas que no son de esperarse por parte de la propiedades
farmacológicasdelmedicamentoadosishabituales.Estasreaccionesconstituyenel25%
deloscasosydependendelasusceptibilidaddelpaciente,ademássonimpredecibles4,5.
Puedenseridiosincráticaseinmunoalérgicas.
8
• Idiosincráticas:Elefectofarmacológicoestotalmentedistintoalesperadodesdeel
punto de vista terapéutico. Estas reacciones son poco frecuentes y tienen un
origen genético, por ejemplo: el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
eritrocitaria,queproduceanemiaenlospacientes.
• Inmunoalérgicas (hipersensibilidad): Son secundarias a formación de anticuerpos
porelsistemainmune.Sonlasdosisreacciones-independientesmásfrecuentesy
debeexistirunasensibilizaciónprevia.
Conrespectoa lasreaccionesdehipersensibilidadexisten variostiposdependiendodel
tiempodereacción5:
a. Inmediataoanafiláctica:Estasreaccionesocurrenenlosprimeros30minutos,son
mediadasporIgEeincluyenanafilaxia,asmabronquialyangioedema.
b. Aceleradas: Ocurren entre la 1-72 hrs después de la administración e incluyen
urticaria,fiebre,laringoespasmoehipotensión.
c. Tardías:Sepuedenpresentarcomoenfermedaddelsuero,anemiahemolítica.
Porotroladotambiénsepuedenclasificaren4tiposclínicos5:
a. TipoI:MediadasporIgE
b. TipoII:Fijacióndelcomplementoentreelantígenoyunanticuerpopresenteenla
superficiedelacélula.
c. TipoIII:Reaccióndelcomplejoinmunológicotoxico(deposito).
d. TipoIV:Mediacióncelular.
Tabla1.ClasificacióndelasreaccionesadversassegúnRawlinsyThompsonTiposdeefectosadversos TIPOA TIPOB
Mecanismo Conocido DesconocidoFarmacológicamente
predecible Si No
Dosisdependiente Si NoIncidenciaymorbilidad Alta Baja
Mortalidad Baja AltaTratamiento Ajustarladosis Suspenderelfármaco
Fuente: Rawlins MD, Thompson JW. Mechanisms of adverse drug reactions. DM Davids. 4 edit. OxfordUniversity.1991:16-38.
9
Ahora bien la clasificación de Rawlins y Thompson no toma en cuenta los efectos
perjudicialesdeotrosmedicamentos utilizadosdelamaneracorrecta,por loqueexiste
otra clasificación en la que se incluye cronicidad (C), diferidos (D) y del final (End) de
tratamiento(E).
Tabla2.ClasificaciónalfabéticadelostiposdeefectosfarmacológicosadversosTipo Tipode
efectoDefinición Ejemplos
A Aumentados Efectosadversoscuyaapariciónesconocidaporlafarmacologíadelfármacoydependendeladosis.Sonrelativamentecomunesyraravezmortales.
Hipoglucemiadebidoaunainyeccióndeinsulina.Bradicardiadebidaaantagonistasdereceptoresbetaadrenérgicos.Hemorragiadebidaaanticoagulantes
B Extraños(Bizarre)
Efectosadversosqueaparecenenformaimpredecible,noestánrelacionadosconladosisytienenamenudounaelevadatasademorbilidadymortalidad.Sonraros
Anafilaxiadebidaalapenicilina
C Cronicos Efectosadversosquesolosepresentanduranteuntratamientoprolongado.
SíndromedeCushingiatrogénicoconprednisolona.Discinesiaorofacialdebidaatranquilizantesfenotiacínicos.Disfuncióncolónicadebidaalaxantes.
D Diferidos Efectosadversosqueaparecenajenosaltratamiento,yaseaenloshijosdepacientestratadosobienenlospropiospacientesañosdespuésdeltratamiento
NeoplasiasdeotrotipoenconagentesalquilantesparalaenfermedaddeHodking
E Delfinal(End)detratamiento
Efectosadversosqueaparecenaldejardetomarunfármaco,especialmentecuandoseinterrumpe(losllamadosefectosdesupresión)
AnginainestabletraslainterrupciónbruscadeantagonistasbetaadrenérgicosInsuficienciasuprarrenaldespués)deinterrumpirlosglucocorticoides,porejemploprednisolona.Convulsionesporsupresióncuandoseinterrumpenlosanticonvulsionantes,comoelfenobarbitaloladifenilhidantoína
Fuente:Valsecia,M.Farmacovigilanciaymecanismosdereaccionesadversasamedicamentos.FarmacologíaMédica.2000:(5),135-148.
10
Ejemplos
AnafilaxisLaanafilaxisesunaRAMdetipoBquesepuedesubclasificarcomodeHipersensibilidad
inmediata.SegúnlaclasificacióndeGellyCoombsesunareaccióndetipoI.Puedeocurrir
pocossegundosdespuésdelaadministraciónendovenosaopocosminutosdespuésdela
administración oral de un fármaco. Es el cuadro de mayor gravedad y se presenta en
individuos previamente sensibilizados. Puede evolucionar a shock anafiláctico, producto
deuncolapsocardiovascularcontaquicardiaehipotensión.El 60%de lamortalidadde
estoscasossedebeaasfixiaprovocadaporedemalaríngeoybroncoespasmo.7
SíndromedeStevens-JohnsonyNecrólisisEpidérmicaTóxica
El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) son
consideradas como los 2 extremos de un espectro de severas reacciones cutáneas
epidermolíticascausadaspormedicamentos,quedifierenbásicamentesóloensugrado
dedesprendimientodelapiel.Sevencaracterizadasporampollasseveras,descamación
delapielyeldañomultiorgánico.Histológicamenteambassecaracterizanporapoptosis
delosqueratinocitosepidérmicosyseparacióndelaunióndermis-epidermis.8
El SSJ fue descrito por primera vez en 1922 por los pediatras Albert Stevens y Frank
Johnson.PorotrapartelaNETfuedescritaen1956porAllanLyell,porloqueseleconoce
también como Síndrome de Lyell y es una condición mucho más severa y con mayor
mortalidad.8
Etiopatogenia
Se ha observado que ambas entidades pueden ser inducidas por diferentes tipos de
medicamentos, infecciones (Mycoplasma pneumoniae o herpes virus), trasplantes de
órganosomédulaósea,ciertasvacunas(ViruelaoTétano),etc.8
Las drogas que más comúnmente se ven implicadas son: los anticonvulsivantes, las
sulfonamidas,algunosantibióticos,AINES,antifúngicos,elalopurinol,entreotros.8
11
Tabla3.ListademedicamentosquesehanvistorelacionadosconelSSJ/NET,segúnlasestadísticasdeStevens-JohnsonSyndromeFoundation.
Antibióticos Anticonvulsivantes Barbitúricos AINES Inhibidoresdexantinaoxidasa
Bactrim(TMP-SMX) Lamotrigina Cocaína Ibuprofeno AlopuriolSeptra(TMP-SMX) Tegretol
(Carbamazepina)Ginseng Naproxeno
ATB(sulfas) Dilantin(Fenitoína) Penicilina Fenobarbital Amoxicilina ÁcidoValproico Azitromicina Eritromicina Ciprofloxacina
Fuente:Sjsupport.org.DrugsassociatedwithSJS«StevensJohnsonSyndromeFoundation[Internet].2016[cited 19 February 2016]. Available from: http://sjsupport.org/?page_id=688%20Source:%20Stevens-Johnson%20Foundation
Los mecanismos relacionados con el SJJ y la NET continúan sin estar completamente
dilucidados.Sinembargosehanpropuestodistintasteoríasqueexplicaneldesarrollode
laenfermedad,entreellosseencuentranunaproteínacatiónicaproducidaporlinfocitosT
citotóxicos y NK llamada granulisina secretora, esta ha sido recientemente identificada
como unamolécula citolítica responsable de la extensa necrosis de los queratinocitos.
Asimismo existe una teoría que involucra retinoides endógenos, los cuales dañan el
hígado;induciendodisfuncióncolestásica.Estosretinoidestóxicosquenormalmenteson
excretadosvíaintestinal,sonllevadosacirculacióngenerandounacitotoxicidadextensiva
yapoptosisporlagranulisina.Estahipótesisconsistebásicamenteenunahipervitaminosis
Amediadaporgranulisina.8
Igualmente se ha hablado de teorías que comprenden mecanismos inmunológicos,
metabolitosdelosmedicamentosysusceptibilidadgenética.9
12
Tabla4.MedicamentosrelacionadosconSSJ/NETylosmecanismospropuestosMedicamento MecanismoAnticonvulsivantes Alteracióndelafunciónhepáticaymetabolismoderetinoides.Antibióticos(TC) InhibicióndeladegradacióndeácidoretinoicomediadaporelP450.Antifúngicos InhibicióndelcatabolismodelatretinoínaAINES SobreproducciónysobreexpresiónderetinoidesAlopurinol Inhibición de la síntesis de ácido retinoico y acumulación de retinol en
concentracionestóxicas.Corticosteroides Aumentodelasconcentracionesderetinolensangre.Fuente:KarreS,MawsonA,EriatorI.Stevens-JohnsonSyndromeandToxicEpidermalNecrolysis(SJS/TEN):CouldRetinoidsPlayaCausativeRole?.MedSciMonit.2015;21:133-143.
Cuadroclínico
Elsíndromeusualmenteiniciade4a14díasdespuésdeliniciodeltratamientoperonose
observade3a6semanasdespuésdeliniciodelosmedicamentos.
Faseaguda
Lossíntomasinicialespuedenprecederlasmanifestacionescutáneasporunospocosdías.
Estossíntomaspuedenserinespecíficoscomocefalea,fiebre,ardorenlosojos,malestar
general, tos, conjuntivitis purulenta y estomatitis. Las manifestaciones cutáneas se
presentancomomáculaseritematosasypurpúreas,que inicialmentesepresentanen la
cara,laregiónpre-esternal,palmasyplantasdelospies.Tambiénseobservanvesículasy
bullassumamentedolorosas.9
En los casos más severos, grandes porciones de epitelio se pueden desprender de las
zonasdondeseejercepresión(SignodeNikolskypositivo)generandolaexposicióndepiel
eritematosa, húmeda o “llorosa” y muy dolorosa; acompañado de costras orales,
erosiones y queratoconjuntivitis. Anexos como uñas y cejas también se pueden ver
afectados.9
Enmásdel90%delospacientessellegaaobservareritemayerosionesenlaregiónbucal,
genital y en algunos casos en el sistema respiratorio y gastrointestinal también se ven
afectados. Esedesprendimientogeneradoen losbronquiospuedeprovocar tos, disnea,
neumonía, edemapulmonar e hipoxia. Tambiénes posible observar glomerulonefritis o
hepatitis.9
13
Una de las principales complicaciones de la fase aguda es la sepsis y se debe tener en
cuentayaqueesunadelasprincipalescausasdemortalidad.9
Fasetardíaysecuelas
Las lesiones cutáneas se generalizan y se tornan coalescentes. Las secuelas son más
comunes en laNET y se presentan comohipo o hiperpigmentación, distrofia ungueal y
complicaciones oculares. Las cicatrices hipertróficas no son tan comunes pero si se
observanenalgunospacientes.9
Diagnóstico
Eldiagnósticosebasaporun ladoen laclínicayporotroen lahistología. Labiopsia se
puederealizartantoporcongelacióncomoporfijaciónconformalina.Selepuederealizar
inmunofluorescencia para descartar algunos diagnósticos diferenciales. Para clasificar al
pacienteyversisetratadeunSSJ,unaNETountraslapesepuedeutilizarlaclasificación
clínicadeBastuji-Garin.
Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.
Tabla5.ClasificaciónclínicaBastuji-GarinparaelSSJ,eltraslapeSSJ/NETylaNETEntidadclínica SSJ TraslapeSSJ/NET NET
Lesionesprimarias Lesionesrojasendiana
Lesionesrojasendiana
PlacaseritematosaspobrementedelineadasDesprendimientoepidérmicoLesionesrojasendiana
DistribuciónLesionesaisladasConfluencia(+)encaraytronco
LesionesaisladasConfluencia(++)encaraytronco
Lesionesaisladas(raro)Confluencia(+++)entodoelcuerpo
Compromisodemucosas Si Si SI
Síntomassistémicos Usualmente Siempre SiempreDesprendimiento(%superficiecorporal) <10 10-30 >30
14
Diagnósticosdiferenciales
Entrelosdiagnósticosdiferencialesquesedebentomarencuentasetiene:10
• Eritemamultiforme
• Enfermedadesampollosasautoinmunes
• DermatosisIgAlinear
• Pénfigoparaneoplásico
• Pénfigovulgar
• Penfigoideampolloso
• Pustulosisexantemáticageneralizadaaguda
• Síndromeestafilocócicodepielescaldada
Tratamiento
Faseaguda
Elmanejodelafaseagudadebeseguirunasecuencialacualiniciaconlaevaluacióndela
severidad y el pronóstico de la enfermedad, la pronta identificación y suspensión de la
drogacausanteeiniciarrápidamenteuntratamientodesoporte.9
Rápidaevaluacióndelaseveridadypronóstico
Inmediatamentedespuésde realizareldiagnóstico,esnecesario realizarunaevaluación
queeventualmentevaapermitiruncorrectomanejodelpaciente.Existeunsistemade
puntuación llamadoSCORTENparadeterminar laseveridadyelpronósticodepacientes
conSSJ/NET.Pacientesconunpuntajemayoroiguala3, lomejoresmanejarlosenuna
unidaddecuidadosintensivos.9
15
Tabla6.PuntajedeSCORTENdeseveridadypronósticodepacientesconSSJ/NETParámetro Si=1,No=0
Edad>40años Si=1,No=0Malignidad Si=1,No=0
Taquicardia(>120latidos/min) Si=1,No=0Desprendimientoepidérmicoinicial>10% Si=1,No=0
Ureasérica>10mmol/l Si=1,No=0Glucosa>14mmol/l Si=1,No=0
Bicarbonato>20mmol/l Si=1,No=0Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.
Tabla7.PorcentajedemortalidadporpuntajedeSCORTENPuntajetotal Mortalidad(%)
0-1 3,22 12,13 35,84 58,3>5 90
Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.
Suspensióninmediatadeladroga
LasuspensióndeladrogadebeserunaprioridadalahoradeidentificarunSSJounaNET.
Entremástempranoserealicelainterrupcióndeltratamiento,mejoreselpronósticoyse
hademostradoquepacientesexpuestosamedicamentosconvidasmediasprolongadas
tienenunporcentajedemortalidadmayor.9
Tratamientodesoporte
AlserelSSJylaNETcondicionesqueatentancontralavida,eltratamientodesoportees
esencial.Unode loselementosmás importanteseselmanejode los requerimientosde
fluidosyelectrolitos.Sehabladequeseledebebrindaralpacientefluidosintravenosos
quelogrenmantenerlaproduccióndeorinaentre50-80mL/hsuplementadoconNaClal
0,5%y20mEqdeKCl. Lasheridasdeben sermanejadasdemanera conservadora y sin
debridarlas, no se deben utilizar apósitos adhesivos ni medicamentos tópicos que
16
contengansulfas.Tambiénesimportanteelsoportenutricionaldelpaciente,ladetección
tempranadeinfeccionesylaanalgesia.9
Terapiaconmedicamentos
A la fecha, ningún medicamento específico ha probado ser eficiente en el manejo de
SSJ/NET. Sinembargo,existenalgunosquehansidoreportadosenusoconjuntoconel
tratamientodesoporte:11
• Esteroidessistémicos
• Talidomida
• Dosisaltasdeinmunoglobulinasintravenosas
• Ciclosporina
• AntagonistasTNF
• Plasmaféresis
• Ciclofosfamida
Tratamientodelassecuelas
Dado el gran número zonas afectadas en estas condiciones, es necesario un manejo
interdisciplinariodelassecuelas.9
DRESS
ElsíndromedeDRESSesunareaccióndehipersensibilidadrara,severaypotencialmente
mortalinducidaporfármacosynoguardarelaciónconladosisdelosmismas.13
LaprimeradescripcióndelaentidadahoraconocidacomoDRESSfuehechaen1959por
Sidney Saltzstein, quien utilizó el término “linfoma inducido por medicamentos” para
describir reaccionesadversascutáneasyhallazgoshistológicoscompatiblescon linfoma.
Esteconceptoabarcadadospatronesdepresentación:unsíndromedehipersensibilidad
deinicioagudoyelpseudolinfomainducidopormedicamentos.14
17
En1996Bocquetysuscolaboradoresestablecieronel términoDRESSconelobjetivode
disminuir la ambigüedad de términos para la descripción de las reacciones de
hipersensibilidad medicamentosa. DRESS es el acrónimo anglosajón de “Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms”. Además el grupo deBocquet estableció los
criteriosdiagnósticos,delosquedebíanestarpresentesalmenos3:15
1. Erupcióncutánea.
2. AnormalidadesHematológicas.
a. Eosinofilia>1550/mm3
b. Linfocitosisatípica
3. Compromisosistémico.
a. Adenopatías>2cmdediámetro
b. Hepatitis(transaminasas>2veceselvalornormal)
c. Nefritisintersticial
d. Neumonitisintersticial
e. Carditis
Aunque se desconoce la incidencia global de DRESS, se estima que oscila de 1/1000 a
1/10000 exposiciones medicamentosas. Es más común en adultos y no presenta
predominio de género. La mortalidad es de 10-20% y a menudo requiere de un
tratamientoespecífico.13
Etiopatogenia
EntrelosmedicamentosquesehanasociadoaDRESS,sehavistoquelacarbamazepinaes
la causante de la mayoría de los casos; además se han reportado casos a causa de
alopurinol, sulfasalazina, fenobarbital, lamotrigina, nevirapina, fenitoína, abacavir,
difenilsulfona, vancomicina, beta bloqueadores, IECA, minociclina, AINEs y fármacos
antituberculosos13. En general, los antiepilépticos y el alopurinol son la causa más
18
frecuentementereportada,mientrasqueloscasosseverossehanatribuidoaraltegraviry
vemurafenib.16
La patogenia del DRESS no ha sido esclarecida por completo, sin embargo se han
postuladodiversasteorías.Entreestas:13
1. Defectosdedesintoxicaciónqueproducenmetabolitosreactivosqueactúancomo
haptenos y desencadenan una respuesta inmune específica contra el fármaco
mediadaporlinfocitosT.
2. Con base en estudios recientes, se cree que la reactivación del virus herpes
humanotipo6esunfactorclaveenlapatogenia.
ElDRESSsecaracterizaporunalatencialarga(2-8semanas)entrelaexposiciónalfármaco
y laapariciónde laenfermedadperopuedesermenoren loscasosdereexposicióna la
sustancia;ademáspresentaporlogeneraluncursoprolongadoconfrecuentesrecaídasa
pesardeladescontinuacióndelagentecausalyenocasionesseasociaalareactivaciónde
unainfecciónlatenteporvirusherpes.13,16
CuadroClínico
Clínicamentesemanifiestaal iniciocomofiebreelevada(38-40*C)quepersistedurante
díasosemanasademásdeerupcionescutáneasmorbiliformesqueaparecenprimeroen
lacara, troncosuperiorymiembrossuperioresyposteriormenteprogresanamiembros
inferiores. En la mayoría de los casos los pacientes presentan también anormalidades
hematológicas (eosinofilia, linfocitosis atípica), linfadenopatías y algún grado de
compromiso visceral (hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, nefritis,
granulomatosis necrosante, vasculitis renal, encefalitis o meninguitis, colitis y
tiroiditis).13,16
Enel25%de loscasosseobservaun importanteedemafacialquecompromete lazona
periorbital.Ademássehareportadolaafectacióndeglándulassalivalesconxerostomíay
19
otrasmanifestaciones inespecíficas como síntomas gastrointestinales, vértigos, mareos,
diplopía,visiónborrosaysomnolencia.13,16
Diagnóstico
El diagnóstico es difícil debido al patrón eruptivo cutáneo y la variedad de órganos
implicados.Debidoaesto,enunesfuerzoparaprecisareldiagnosticoenEuropasecreóel
sistema de puntuación denominado RegiSCAR (acrónimo de Severe Cutaneous Adverse
Reaction).EsteclasificaloscasosqueseestudianporDRESScomo“negativo”,“posible”,
“probable” y “definitivo”. En todo paciente en el que exista la sospecha de DRESS se
debenevaluar loscriteriosde laescalaRegiSCAR yademás laexistenciaygravedaddel
compromiso sistémico mediante la exploración física, estudios de laboratorio y
gabinete.13,14
Tabla8.SistemadePuntuaciónparaclasificacióndecasosdeDRESScomodefinitivo,probable,
posibleonegativo.
Puntuación -1 0 1 2
Fiebre≥38.5°C No Si
Linfadenomegalia No Si ≥1.5x109
Eosinofilia 0.7-1.499 x
109
≥20%
Eosinofilia con leucocitosmenores a
4000
10%-19.9%
Linfocitosatípicos No Si
%SCrashcutáneo No >50%
RashcutáneosugerentedeDRESS No Si
BiopsiasugerentedeDRESS No Si
Involucrohígado No Si
Involucroriñón No Si
Involucromúsculo/corazón No Si
Involucropáncreas No Si
20
Involucroaotrosórganos No Si
Resolución≥a15días No Si
Evaluación de otras causas
potenciales: ANA, hemocultivo,
serología para VHA, VHB, VHC,
clamidia,microplasma.
Siningunapositivay≥3negativas.
Si
Puntuaciónfinal:menos2negativo,2-3posible,4-5probable,másde5definitivo.
Fuente:OsunaJ,ToledoM,ValenciaA,RamírezE,MenaC.Reacciónpordrogasconeosinofilia:SíndromedeDRESSungransimulador.DermatologíaCosmética,MédicayQuirúrgica.2013;11(2):142-147.
Diagnósticosdiferenciales
Los diagnósticos diferenciales incluyen el síndrome de Steven Johnson, linfoma,
pseudolinfoma medicamentoso, infecciones agudas del virus de Epstein-Barr, virus de
hepatitisAyB,estreptococo,pustulosisagudaexantemáticageneralizada,enfermedadde
StillyenfermedaddeKawasaki.13,14
Tratamiento
En cuanto al tratamiento, la suspensión inmediata del fármaco sospechoso es el único
manejo indiscutible.Elusodecorticosteroidessistémicos(1-1.5mg/kg/díaprednisonao
equivalente) produce una importante mejoría de los síntomas y de los parámetros de
laboratorio tras varios días de iniciada la terapia. Es importante enfatizar en la
disminución paulatina de los esteroides a lo largo de 6 a 8 semanas para prevenir la
recurrencia de síntomas, ya que pueden reaparecer súbitamente con la suspensión
accidentaloladisminuciónprecipitadadeladosis.13,14
Esta descrito que cuando los síntomas no remiten o empeoran a pesar del uso de
esteroidesorales,sepuederecurrirapulsosdemetilprednisolona(30mg/kgIV,durante3
días),elusodeinmunoglobulinaIV,laplasmaféresisoaunacombinacióndeestas.12
21
Lasdosisaltasde inmunoglobulina IVcompensan la concentraciónde inmunoglobulinas
en la sangre del paciente y la deficiente defensa inmunológica contra herpes tipo 6,
además tienenunefectoantiinflamatorioquepuede regular la respuesta inmunológica.
Algunos autores recomiendan suuso como tratamientode segunda línea cuandono se
obtieneunarespuestatempranaconeltratamientocorticosteroide.13
En la literatura también se describe el uso de ciclosporina como agente ahorrador de
esteroides.PorotroladosedescribeelusodedosiselevadasdeN-acetilcisteína(400-800
mg/8 horas, 7-14 días) con el fin de que intervenga en la desintoxicación de varios
anticonvulsivantes e inhiba las respuestas inmunológicas implicadas en la patogenia de
reaccionesdehipersensibilidad, sinembargosedesconoce lamagnituddelbeneficiode
estemétodoyaquenohansidoobjetodeningúnmetaanálisisclínico.13
LaSociedadFrancesadeDermatologíapublicóunconsensoexpertorealizadoporelgrupo
de trabajo para reacciones medicamentosas para el abordaje terapéutico de
DRESS/Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Drogas. Dichos lineamientos se
describenacontinuación:13
o Sinsignosdeseveridad:esteroidestópicospotentes,emolientes,antihistamínicos
h1.
o Signos de severidad (transaminasas elevadas más de 5 veces su valor normal,
compromiso renal, neumonía, hemofagocitosis, fallo cardiaco, etc): esteroides
equivalentesa1mg/kg/díadeprednisona,evaluaciónmultidisciplinaria.
o Signosqueponenenpeligro lavida (hemofagocitosis con fallodemédulaósea,
encefalitis,hepatitissevera,fallorenal,fallorespiratorio):esteroidesasociadoscon
Inmunoglobulina IV en dosis de 2 g/kg durante 5 días. Inmunoglobulina IV debe
administrarsesiempreenasociaciónconesteroides.
o Signosdeseveridadyreactivaciónviralconfirmada:Combinacióndeesteroidesy
antivirales(Ganciclovir)y/oInmunoglobulinaIV.
22
Farmacovigilancia
ReseñahistóricaCincuenta y seis años han pasado desde que en 1960 la Talidomida fuera retirada del
mercadoporsusefectosteratogénicos.Otrosantecedentesimportantesenlahistoriade
lasreaccionesadversas,queresaltanlanecesidaddecrearlafarmacovigilancia,fueronlas
muertes provocadas en 1937 por el consumo de etilenglicol, que era utilizado como
solventeenunapreparacióncuyoprincipioactivoeralasulfonamida,ademásdeloscasos
deagranulocitosisasociadosconelusodecloranfenicolenlosañoscincuenta.17
En 1928 nace la Farmacovigilancia, en Italia y Noruega, como respuesta a la
responsabilidadquetienelaLegislacióndeunpaísengarantizarlaEficaciaySeguridadde
losMedicamentos.18
En 1985 en Costa Rica se inició un plan piloto de Farmacovigilancia en la C.C.S.S.,
utilizandoelmétododeNotificaciónVoluntariadeSospechadeReaccionesAdversasalos
Medicamentos,“Tarjetaamarilla”.18
Generalidades
Lafarmacovigilanciaesunaramadelafarmacologíaencargadaderecolectar,registrary
evaluar sistemáticamente la información referente a las reacciones adversas de
medicamentos(RAM)enlafasedeposcomercializaciónenunapoblaciónencondiciones
naturales,conelfindeestablecerelriesgo/beneficioenlautilizacióndemedicamentos.19
LaidentificaciónderiesgosenlapoblaciónserealizaatravésdelaVigilanciaSanitariapor
medio de programas definidos de farmacovigilancia y la prevención de riesgos se hace
efectivapormediodelusoracionaldemedicamentos,elaseguramientodelacalidadde
losmedicamentosylaidentificacióndereaccionesadversas.18
23
SistemaNacionaldeFarmacovigilanciaElSistemaNacionaldeFarmacovigilanciaestáreguladopormediodelDecretoEjecutivo
No35244-S “Reglamentodel SistemaNacionalde Farmacovigilancia”, el cual aplica a la
farmacovigilanciadetodoslosmedicamentosdeusohumanoqueseimportan,fabrican,
comercializanyutilizanenelpaís.18
NotificaciónEspontáneadeReaccionesAdversasaMedicamentos
El pilar de la farmacovigilancia es el personal de salud, y que si este no conoce o no
muestrainterésenregistrareinformarsobrereaccionesyeventosadversosnosetendrá
un sistema sólido que permita detectar y realizar un adecuado seguimiento de los
medicamentos.19Por loquesedebecapacitardemaneraperiódicaalpersonaldesalud
acercadelafarmacovigilancia:generalidades,objetivos,alcance,importancia,métodosde
captación de la información, llenado de los formularios de reporte de sospecha de
reacciónadversayfallaterapéutica.También,paraqueestosincentivenalospotenciales
notificadoresareportartodasospechaqueseconsidereapropiada.
Acontinuaciónsecitapasoapaso la formacorrectadeelaborardichoreportesegúnel
MinisteriodeSaluddeCostaRica:
¿Quiénesnotifican?
El Centro Nacional de Farmacovigilancia, como coordinador del Sistema Nacional de
Farmacovigilancia,ypromotordelasBuenasPrácticasenFarmacovigilancia,lesexhortaa
todos los Profesionales de la Salud (Medicina, Odontología, Farmacia, Enfermería,
Microbilogía y otros) e Industria Farmaceútica, para que realicen notificaciones de
sospechasdereaccionesadversas (RAM)amedicamentos, incluidosbiológicos (vacunas,
sueros, hemoderivados, biotecnologicos, etc), radiofármacos, alergenos, medicamentos
de venta libre (OTC), productos naturales, plantas medicinales, homeopatía y gases
medicinales.
24
¿Quédebenotificar?
DeacuerdoalDecretoEjecutivoN35244-S:
A. Toda sospecha de reacción adversa de la que tenga conocimiento durante su
prácticahabitual.
B. Lasreaccionesadversas“graves”asociadasconelrestodemedicamentos,por lo
tanto,todasaquellasque:
a. Provoquenlamuerte
b. Amenacenlavidadelpaciente
c. Provoquensuhospitalización,olaprolonguen
d. Ocasionenincapacidadlaboraloescolar
e. Induzcandefectoscongénitoso
f. Seanimportantesbajocriteriomédico.
¿Cómopuedenotificar?
Utilizandolossiguientesformulariosdenotificación:
1. TarjetaAmarilla(Anexo1)2. FormulariodeNotificaciónparalaIndustriaFarmacéutica(CIOMS)(Anexo2)
¿Dóndedebeentregarlas?
Las opciones disponibles para enviar los formularios al Centro Nacional de
Farmacovigilanciason:
1. EntregadirectaalCentroNacionaldeFarmacovigilancia
Sedebenentregarlosformulariosdispuestosenunsobrerotuladoconlasiguiente
dirección,en lasventanillasde laPlataformadeServicioalCliente, situadaenel
primeredificionortedelMinisteriodeSalud,contiguoalHospitalSanJuandeDios,
elfuncionarioledebeentregarunaboletaderecibido.
2. Víafaxalnúmero2257-2090
CentroNacionaldeFarmacovigilanciaDireccióndeRegulacióndelaSalud
MinisteriodeSalud,4topisoEdificioNorte.SanJosé
25
3. Vía correo electrónico a la dirección xvega@netsalud.sa.cr, cuando son
complementadosenelformatodigital.
¿Cúandodebenotificar?
Cuandosetiene lasospechadeunaposiblerelaciónentre, lossignosysíntomasdeuna
reacciónadversaenelpacienteyelusodeunmedicamento.20
Para realizar el análisis de una notificación se requieren al menos los siguientes datos
reportadosconletralegibleytintaindeleble:
a) Paciente identificable: nombre o iniciales del paciente o cédula de identidad o
género.
b) Medicamentosospechoso:nombregenéricoomarcacomercial.
c) Fechaexactaoaproximadadeiniciodelaadministracióndelmedicamento.
d) Reacción adversa incluyendo la localización anatómica y severidad (leve,
moderada,graveomortal),sisecuentaconellas.
e) Fechaexactaoaproximadadeiniciodelareacción.
f) Notificadoridentificable:nombre,firmaycódigoprofesional,teléfonodecontacto
ydireccióndecorreoelectrónico.
SituaciónactualenCostaRica
EltalóndeAquilesdecualquiersistemadefarmacovigilanciaeslafrecuenciaconqueel
personal de salud elabora sus reportes.Durante el segundo semestre de 2014 (julio de
2014hastadiciembrede2014),elCentroNacionaldeFarmacovigilanciadelMinisteriode
Salud recibió un total de 1776 notificaciones de sospecha de reacción adversa a
medicamento, de las cuales 1274 notificaciones fueron reportadosmediante la Tarjeta
Amarilla y las 502 restantes bajo el formulario CIOMS modificado. Se encontraron 2
tarjetasamarrillasduplicadasporloqueelinformeseelaborócon1774notificaciones.21
26
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Anexos
Anexo1.TarjetaAmarilla
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Anexo2.FormulariodeNotificaciónparalaIndustriaFarmaceútica
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