Reactivación de VHB vigilancia y tratamiento, ¿quiénes ... · Tx médula ósea Linfoma T....

Reactivación de VHB vigilancia y tratamiento, ¿quiénes, cuándo,

cómo?

Dr. Jaime Poniachik, Hospital Clínico Universidad de Chile,

Clínica Santa María

VHC

• Están los medicamentos

• Están los pacientes

• Están incluidos los medicamentos correctos en la Guía AUGE

• No están incluidos los medicamentos correctos en la canasta AUGE

• El Ministerio de Salud aún No Cumple

Caso clínico

• Sexo masculino, 15 años, cursa 2° año EM

• Antecedentes:

– Leucemia linfocítica aguda tratada 2003-2005

– Actualmente en remisión

– Transfusión GR y plaquetas

• 2006 HBsAg (+).

• Agosto 2008

• Asintomático

– Examen físico sin hallazgos

– Ecotomografía abdominal: normal

GOT GPT GGT FA Bilir Alb TP AFP Hcto Blcos Plaq

52 (45)

89 (45)

33 271 0.4 4.4 91% (-) 40% 6300 228.

HBsAg + Anti HBs + débil

AntiHBc Total + IgM -

HBeAg + Anti HBe -

• Carga VHB 9940000 UI/ml log 6.0

5,78 106 copias/ml log 6.76

Hepatitis B y reactivación

• HBsAg +: 30% (20-80 %)

• HbsAg -: 5% (1-20%)

Clínica de reactivación

• Aumento de carga viral

• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”

Clínica de reactivación

• Detección de DNA viral siendo previamente negativo

• Aumento de carga viral

– Mayor a 1 o 2 log UI/mL

• Reconstitución inmune adaptativa “vigorosa”

– ALT > 3 sobre basal

Semanas

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Quimio-

Biologicos-

Corticoides

HBV DNA

Inmuno

supresión Recuperación

Hepatitis aguda

FHF

Muerte

Hepatitis crónica

Cirrosis

ALT

Recuperación

inmune

Recuperación

luego de

suspensión

Historia natural de la reactivación del HBV

Reactivación de HBV

• Pacientes con inmunomoduladores o

tratamiento con biológicos

• Pacientes con quimioterapia para

Tumores sólidos y hematológicos

• Pacientes trasplantados

Inmunosupresión: HBsAg / Anti HBc

Quimioterapia

Corticoides

Anti-TNF

Rituximab

Trasplante de médula / órganos

Marzano DLD 2007

HBsAg-

Drogas asociadas con reactivación de Hepatitis B

• Alquilantes

– Cyclophosphamide

– Ifosfamide

– Chlorambucil

– Carboplatin, cisplatin

• Antimetabolitos

– Cytarabine

– Fluorouracil

– Gemcitabine

– Mercaptopurine

– Methotrexate

– Thioguanine

• Corticosteroides

– Prednisone/dexamethasone, etc

• Antitumorales

– Anthracyclines

– Bleomycin

– Mitomycin

– Actinomycin

• Immunoterapia

– Rituximab (anti-CD20)

– Alemtuzumab (anti-CD52)

– Infliximab (anti-TNF)

• Alcaloides

– Vincristine

– Vinblastine

• Otros

Lalazar G, et al. Br J Haematol. 2007;136:699-712.

Hepatitis B Corticoides

• Estimulan la expresión de genes del HBV in vitro

• Influencian la severidad de la progresión de la hepatitis crónica B

• Aumentan la producción de HBsAg, HBeAg y DNA HBV

Tur-Kaspa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986

Tur-Kaspa, Virology, 1988

Tur-Kaspa, J Hepatol. 1990

Chen-Kung, Hepatology 1992

Hepatitis B Corticoides

• Reactivaciones descriptas en HBsAg + y HBsAg -.

• Dosis utilizadas: >20 mg /día por 4 semanas.

• Dosis de 10 mg/día, entre los 5 a 8 meses de tratamiento han sido descrita

Cheng. J. Rheum. 2011

Hepatitis B Inhibidores de TNF α

• TNF α tiene un rol directo en la inducción de la

supresión de la replicación del virus B.

• TNF α actúa en forma sinérgica con el IFN γ para suprimir la replicación viral a nivel genético

Parkin, Lancet 2001

• Infliximab

•

– 17 publicaciones

– n: 21 (Crohn 8, AR 6, EA 5, Still 1, psoriasis 1)

– 15 inactivos, 4 hepatitis crónica, 1 oculta, 1 HBV-HDV

– Ninguno de los 6 tratados preventivamente con Lamivudine experimentó reactivación

– 20% hepatitis fulminante

– 20% resolvió con la suspensión del Infliximab

– 1 caso de evolución espontáneamente favorable

Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011

Hepatitis B Inhibidores de TNF α

Inhibidores de la actividad de

linfocitos B Rituximab

• Anti - CD20

• Causa apoptosis de los linfocitos B

• La depleción de LB específicos determina el aumento de la CV HBV y el mayor daño histológico

Inhibidores de la actividad de linfocitos B Rituximab

• Tendría mayor riesgo de reactivación que el

resto de los biológicos

• Reactivaciones graves aún en antiHBc +, HBsAg -, antiHBs +

• Mayor mortalidad

Yeo. Hepatology 2006

Pyrpasopoulou, Rheumatol Int 2009

Rodriguez-Escalera. Rheumatol. 2008

Rituximab-related viral infections in patients with lymphoma

Leuk Lymphoma. 2007 Review.

• 64 casos de infecciones virales.

• 5 meses (1-20).

• HBV 39%.

• CMV 23 %.

• VZV 9 %.

Hasta 52% de mortalidad en casos de reactivation del HBV

Conducta:

Deben recibir Entecavir /Tenofovir hasta 12 meses luego del fin de la inmunosupresión

• HBsAg + Rituximab y/o corticoides.

• HBsAg + Carga >2.000 UI/m

EASL 2009

• Mayor experiencia con Lamivudina que puede ser suficiente en pacientes con HBsAg - o carga VHB < 2000 UI/mL de duración menor a 12 meses

EASL 2009

AntiHBc/HBsAg

AntiHBc+/HBsAg+ AntiHBc-/HBsAg-

AntiHBc+/HBsAg-

Vacunar

Seguimiento con

DNA HBV/ALT

Evaluar tratamiento

de HBV E/T

•DNA HBV

•ALT

•Histología Tratamiento ante de

DNA HBV antes de ALT

¿Terapia preventiva

Lamivudina

EASL 2009

Rituximab

7 casos de reactivación en pacientes Anti-HBs +

Marzano DLD 2007

Reactivación por quimioterapia

• Metaanálisis de 14 estudios (HBsAg)

• Reactivación: 33% (24-88%)

• Hepatitis : 33%. Muerte: 7%

Loomba R Ann Intern Med 2008

Hombres jóvenes

DNA-HBV > 20.000UI/m-HBeAg

Corticoides, Rituximab

Tx médula ósea

Linfoma T. Sólidos

Riesgo asociado a:

The patient was HBsAg- and anti-HBs-positive with elevation of aminotransferases

in September 2004. Hepatic encephalopathy appeared from November 26 and the

patient died in January 2005 from liver failure.

Falla hepática por reactivación del virus Hepatitis B

Inducida por Rituximab en paciente con Anti-HBs +

Sera, Ann Int Med 2006

Hepatitis B Inhibidores de TNF α

• Etanercept:

– 7 pacientes

– 5 inactivos, 1 hepatitis crónica, 1 oculta

– Resolución espontánea de 1 caso

– Respuesta a Lamivudine

– Ninguna forma grave

–

Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011

Hepatitis B Inhibidores de TNF α

• Adalimumab

– 3 pacientes HBsAg + inactivos con AR

– 1 recibió profilaxis con Lamivudine

– 1 no reactivó

– 1 mostró aumento de la CV HBV sin aumento de ALT

Larrubia. World J. Gastroenterol. 2011

Rituximab

(-) CD20

Acción del Rituximab

PRESENTACION ANTIGENICA

AL LINFOCITO T

VHB y neoplasia hematológica

• HBsAg (+):Se recomienda tratamiento antiviral preventivo antes de iniciar QMT

VHB y neoplasia hematológica

• Tratamiento antiviral precoz es superior al iniciado en relación a reactivación VHB

• HBsAg (+) evaluar grado de daño hepático e iniciar tratamiento con lamivudina 100 mg/d, independiente del estatus HBeAg o HBV DNA

• Iniciar tratamiento antiviral 2 o 3 semanas antes de el primer ciclo de QMT, manteniéndolo al menos 6 meses después de finalizado el tratamiento hematológico (ideal mantener 12 meses)

Años

104

HBeAg – HBsAg pos

Inactivo Hepatitis crónica

HBeAg(-)

TGP

DNA

Inmunosupresión

Corticoides

Falta de control inmune

Profilaxis con

análogos

Lamivudine: Evidencia

3 metanálisis (12 estudios)

– 4 prospectivos (sin controles)

– 5 prospectivos (comparado con controles históricos)

– 2 randomizados-controlados (LAM vs placebo)

Enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos.

Todos los pacientes eran HBsAg +.

9/12 incluían quimioterapia con glucocorticoides.

LAM 100 mg/d (desde el día -19 hasta el día + 365).

La reactivación de HBV ocurrió en el 7% de los pacientes que recibieron LAM vs 38% de los controles.

10 muertes asociadas a la reactivación del HBV:

9 controles; 1 en LAM.

Loomba et al, Ann Intern Med 2008

Reactivación del HBV durante quimioterapia Profilaxis vs tratamiemiento diferido

37%

27%

0% 0%0%

10%

20%

30%

40%

50%

Hepatitis aguda Muerte x reactivación

Lam diferido Lam profilaxis

L

Lam diferidon

p=0.05

p<0.02

Profilaxis(n:16) Comienzo Lam con con comienzo de quimioterapia

Tratamiento diferido: (n:19) Comiezo Lam cuando ALT>x5 VN

Lim, 2002

Inmunoeliminación

HBeAg+

Seroconversión

Anti-HBe+

Inactivo Inmunoeliminación

Anti-HBe + HBsAg neg

DNA - DNA + Oculta

Transmisión

Horizontal

0.5-1%/año

Historia natural y reactivación

Reactivación con

inmunosupresores

/biológicos etc…

Hepatitis aguda

autolimitada

Hepatitis aguda

autolimitada

Años

104

HBsAg +HBeAg -

Inactivo

TGP

DNA

Fase Inactiva Buen control inmune

Años

104

HBsAg + HBeAg -

Inactivo Hepatitis crónica

HBeAg(-)

TGP

DNA

Corticoides-biológicos, etc

Falta de control inmune

Reconstitución inmune

Años

104

HBeAg – HBsAg pos en HIV

Inactivo Hepatitis crónica

HBeAg(-)

TGP

DNA

Inmunosupresión

Corticoides

Falta de control inmune

Prestar atención en pacientes que reciban

tratamiento inmunosupresor sin HAART

Clinica de la reactivación de Hepatitis B

• Ocurre en cualquier momento desde el inicio del tratamiento inmunosupresor

• La mayoría son subclínicas y pueden resultar en infección crónica

• La mitad de lo pacientes desarrollan ictericia y 20% de los ictéricos mueren.

• Mortalidad global de las reactivaciones: 10%

Hoofnagle, Hepatology 2009

Yeo, Hepatology 2006

Formas de reactivación

HB

V D

NA

ALT

HBsAg +

HBeAg -

Inicio de

inmunosupresión

Fin de

inmunosupresión

1 a 4 meses

Manzano, W. J. Gastroenterol 2011

Formas de reactivación

HB

V D

NA

ALT

antiHBc+

HBsAg -

Inicio de

inmunosupresión

Fin de

inmunosupresión

> 4 meses

Manzano, W. J. Gastroenterol 2011

Formas de reactivación

HB

V D

NA

ALT

HBsAg +

HBeAg -

Inicio de

inmunosupresión

Fin de

inmunosupresión

HBeAg- o HBeAg+

Lau, Gastroenterology 2003

Hepatitis B

Inhibidores de TNF α • No se presentaron casos de reactivación en

aquellos tratados preventivamente con antivirales

• Reactivación tanto en HBsAg + como HBsAg -, antiHBc +

• ¿Menor riesgo y mejor evolución con Etanercept y con Adalimumab respecto a Infliximab?

Anti alfa-TNF

Vía de replicación del HBV

Espacio extracelular

Hepatocito

1. HBV se une a los

receptores de

membrana y penetra

en la celula

2. Denudamiento viral Núcleo

cccDNA

3. Reparación

4. Transcripción

6. Traducción en

proteínas

7. Ensamblaje del

core y

empaqueta

miento del RNA

8. Síntesis de DNA –

por TR TR

9. Síntesis de DNA +

por polimerasa

10. Ensamblaje de la

nucleocápsode y

de la envoltura

11. Virión completo

que brota de la

membrana celular

5. mRNA deja el

núcleo

Hepatitis B Metotrexato

• Pocos casos descriptos de reactivación (1ro en 1990)

• Todos en HBsAg + previos.

• Todos con bajas dosis semanales de MTX

Flowers, Ann Intern Med. 1990

Hepatitis B Metotrexato

• ¿Riesgo real?

• Muy usada y con pocos reportes de casos

• Generalmente uso asociado a corticoides

Hepatitis B Metotrexato

• Realizar tratamiento con antivirales en aquellos pacientes HBsAg + independientemente de la carga viral de hepatitis B.

• Monitorear a aquellos HBsAg - , antiHBc +

Calabrese, Ann. Rheum. Dis 2006

Metotrexato

• Aumenta la IL-10, produciendo una predominancia en la respuesta de linfocitos helper (Th2) y reduce la respuesta Th1 disminuyendo la expresión de IL-12 y CXCR3

Drogas en reumatología

• Aines

• Corticoesteroides

• DMARs

– MTX

• Biológicos

– Inhibidores de TNF α

• Etanercept

• Infliximab

• Adalimumab

• Certolizumab

• Golimumab

– Inhibidor de la actividad de linfocitos B: Rituximab

– Inhibidor de la señal coestimulatoria: Abatacept

– Inhibidores del receptor de IL 6: Tocilizumab

– Inhibidores del receptor de IL 1: Anakinra

Drogas en reumatología

• Aines

• Corticoesteroides

• DMARs

– MTX

• Biológicos

– Inhibidores de TNF α

• Etanercept

• Infliximab

• Adalimumab

• Certolizumab

• Golimumab

– Inhibidor de la actividad de linfocitos B: Rituximab

– Inhibidor de la señal coestimulatoria: Abatacept

– Inhibidores del receptor de IL 6: Tocilizumab

– Inhibidores del receptor de IL 1: Anakinra

Infección aguda HBV

•

Hepatitis Aguda

No grave Grave

Fulminante

Subfulminante

Tx--óbito

Portación

Crónica “Curación

Anti-HBs-Anti-HBc

Mayor riesgo

• Jóvenes

• Sexo masculino

• Inmunosupresión profunda o prolongada (puede presentarse en sucesivos ciclos)

• HBe Ag +

• HBV DNA detectable al inicio

• Falta de antiHBs

• Uso concomitante de corticoides

Quimioterapia en pacientes con HBV

• 100 pacientes con linfoma y marcadores HBV:

– HBsAg (+) 48% reactivación

– HBsAg (-), anti-HBc (+) 2,5% reactivación

– Ictericia: 22%

– Insuficiencia hepática: 4%

– Muerte: 4%

Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100(1):182.

Reactivación de Hepatitis B • “Abrupta reaparición o aumento de DNA HBV en suero de

un paciente con una hepatitis B previamente resuelta o inactiva” (1)

• “- Reaparición de HbsAg en antiHBc+, HBsAg-

• - Aparición de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores inactivos previos

• - Persistencia de DNA HBV > 20.000 UI/ml en portadores activos o > 2.000 UI/ml en inactivos.

• - Aumento de al menos 1 log en DNA HBV” (2)

• “Aumento clínicamente significativo de ALT > 2 VN en forma persistente

(1) Hoofnagle, Hepatology 2009

(2) Lampertico, 2010

(3) Kim. J. Rheum 2010

3.- Fase de baja replicación

• Portadores inactivos

• DNA VHB <2000 IU/ml

• HBeAg (-) AntiHBe (+)

• Transaminasas normales

• 0.1-0.8% eliminan HBsAg, pero sin embargo pueden seguir expresando DNA VHB (infección oculta)

• En Asia se han reportado casos de HCC en portadores inactivos

Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008

4.-Reactivación

• Espontanea o en relación a inmunosupresión

• Elevación asintomática de transaminasas hasta falla hepática aguda

• DNA VHB >2000 UI/ml

• El número de estos episodios se relaciona con el riesgo de desarrollar fibrosis, cirrosis y HCC

Phase of chronic HBV infection: Natural History and diagnosis. Current Hepatitis reports, April 2008

VHB y neoplasia hematológica

• Los pacientes infectados con VHB, incluso los portadores inactivos, pueden presentar progresión de la enfermedad hepática (70%) y se han descrito casos de falla hepática fulminante una vez completado el tratamiento con quimioterapia (fase de reconstitución inmune)

• Antes de iniciar cualquier tratamiento quimioterápico se debería realizar serología VHB.

Vía de replicación del HBV

Espacio extracelular

Hepatocito

1. HBV se une a los

receptores de

membrana y penetra

en la celula

2. Denudamiento viral Núcleo

cccDNA

3. Reparación

4. Transcripción

6. Traducción en

proteínas

7. Ensamblaje del

core y

empaqueta

miento del RNA

8. Síntesis de DNA –

por TR TR

9. Síntesis de DNA +

por polimerasa

10. Ensamblaje de la

nucleocápsode y

de la envoltura

11. Virión completo

que brota de la

membrana celular

5. mRNA deja el

núcleo

Respuesta inmune anti HBV

Respuesta inmune anti HBV

Respuesta inmune anti HBV

Caso Edad Sexo Dosis Duración Prednisona Evolución

1 57 a F 7.5 – 10 mg/s 3 años ND Trasplante

2 67 a M 7.5 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte

3 64 a F 5 – 7.5 mg/s 3 años 5 mg/d Muerte

4 72 a F 4 mg/s 2 años 5 mg/d Muerte

5 58 a F 15 mg/s 2 años <7. 5 mg/d Lamivudine

6 59 a F 10 mg/s 7 años 5 mg/d Lamivudine y muerte

7 67 a F ND mg/s ND 5 mg/d Lamivudine

8 56 a M 10 mg/s ND 4 mg/d Lamivudine

Casos de reactivación de hepatitis B luego de la suspensión del MTX

Cobeta García. Casos clínicos. 2011

Historia natural del HBV Depende de la interacción entre

la replicación viral y la calidad de

la respuesta inmune