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RESÚMENES DE TESIS DOCTORALES
Como venimos haciendo en los
últimos números, indicamos en primer lugar la relación de Tesis Doctorales leídas a partir de la últimaya mencionada y, a continuación,los resúmenes cuyos autores noshan hecho llegaj-.
Sección de Físicas
• D. Daniel Rodríguez Pérez:"Contribución al estudio de la formación de depósitos de partículassuhmicrónicas mediante técnicas de
simulación discreta".
Director: Dr. J. Carlos Antoranz
Callejo.CaufiC/\ción: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 28 de noviem
bre de 2005.
• D. David García Aldea: '^Desa-
iTollo y estudio de funcionales cinéticos de la densidad electrónica".
Director: Dr. José Enrique Alvare-llos Bermejo.Calific.\ción: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 23 de junio de2006.
• D. Miguel Ángel de la Casa de Julián: "Resonancia dependiente del tamaño del sistema y atenuación de ondas espirales en medios excitables".Director: Dr. F. Javier de la Rubia
Sánchez.
Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 10 de octubre
de 2006.
Sección
de Matemáticas
• D. Rubén Vígara Benito: "Representación de 3-variedades por esferas de Delm rellenantes".
Director: Dr. José M.'' Montesinos
Amilibia.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 10 de febrero
de 2006.
• D. José Luis García Heras:
"Construcción de polígonos hiperbólicos y aplicación a ¡as regionesfundamentales de grupos cristalográficos no euclídeos".Director: Dr. Ernesto Martínez
García.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 16 de junio de2006.
• D." Raquel Águeda Maté: "El Espacio de Schottky de género 2".Directores: Dr. Ernesto Martínez
García y Dra. Caroline Series.Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 29 de junio de2006.
Sección
de Químicas
• D." Esther Asedegbega Nieto:"Hidrogenaciones selectivas sobrecatalizadores metálicos (Ru, Ni, Cu)
soportados en grafito".Directores: Dr. Antonio Guerrero
Ruiz y Dra. Inmaculada RodríguezRamos.
Calificación: Sobresaliente cum
laude por unanimidad.Fecha de lectura: 16 de diciem
bre de 2005.
• D. Fernando Herranz Rabanal:
"Receptores sintéticos: Estudio teórico y e.xperimental de su interacción con ureas".
Directoras: Dra. Rosa M." Clara-
munt Vallespí y Dra. M.^ DoloresSanta María Gutiérrez.
Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 16 de febrero
de 2006.
• D." Cristina Díaz Morillo: "2-Me-
tilennorbornanos Cl-sustituidos de
rivados de alcanfor y fencona: Nuevas aplicaciones en síntesisestereoselectiva".
Directores: Dr. Enrique Teso Vi-iar, Dra. Amelia García Fraile y Dr.Santiago de la Moya Cerero.Calificación: Sobresaliente cum
laude.
Fecha de lectura: 5 de mayo de2006.
Dinámicas poblacionales en biología
El objeto de esta tesis doctoralha sido el estudio de la dinámica
de cierto tipo de poblaciones bio-
D. Carlos Escudero Liébana. Autor
D. F. Javier de la Rubia Sánchez. DireciorDepartamento de Física Fundamental
Fecha de lectura: 15 de marzo de 2005
Calificación: Sobresaliente cum laude
lógicas. Aunque se trata de un problema que ha sido iradicionalmenteestudiado desde el punto de vista
de la ecología, su carácter cuaniita-tivo hace que sea posible considerarlo desde un punto de vista teórico más propio de ciencias como lafísica o la matemática. En concreto,
el objeto de estudio de una dinámica poblacional es la evolución, tanto espacial como temporal, de ladensidad de la población bajo consideración y la determinación de sutendencia al crecimiento o a la de
saparición.
100cias@uned
La historia del análisis matemáti
co de las dinámicas ecológicas eslarga, y ha dado lugar a modelos yaclásicos como los de Malthus-Ver-
hulst y Lotka-Volterra. Este tipo demodelos ha sido muy útil para entender algunas de las propiedades delas poblaciones, pero, como toda teoría, tiene su rango de validez. Unade las mayores suposiciones de estosmodelos es el asumir una densidad
continua, mientras que el númeroreal de constituyentes de la población ha de ser entero. Esta aproximación falla cuando las densidades
son bajas y se hace necesario unnuevo tipo de descripción matemática. Ejemplo estereotípico de esteproblema es la dinámica de una población cercana a la extinción. En
este caso, las densidades son bajaspor definición y no está justificado eluso de modelos continuos.
Uno de los problemas estudiadosen la tesis ha sido la interrelación en
tre el tamaño del hábitat de una es
pecie natural y sus probabilidades de
extinción. Los modelos tradiciona
les han sido substituidos en este caso
por otros más sofisticados, consistentes en teorías cuánticas de cam
pos y ecuaciones diferenciales esto-cásticas, capaces de describir, defomia matemática no ambigua, el carácter discreto de la población. Esteanálisis ha revelado que el tamañodel hábitat necesario para que la especie sobreviviese era muy superioral predicho por las teorías continuas,conclusión que puede afectar a lamanera de diseñar estrategias de protección de especies naturales.
Otro ejemplo de aplicación másconcreto de esta teoría ha sido el es
tudio de la aparición de epidemiasdel virus del Hanta. Este virus es
común en ciertas regiones del continente americano, donde se transmite
frecuentemente entre ratones, inmu
nes a esta enfermedad. Sin embargo,esta afección puede transmitirse alos seres humanos por medio delcontacto con los roedores, paraquienes resulta en fiebres hemorrá-
gicas y en una alta probabilidad defallecimiento. El origen de una epidemia involucra igualmente un número bajo de individuos infectados,y, por lo tanto, es necesario un análisis por medio de ecuaciones diferenciales esiocásticas. Éste nos harevelado la estructura del mecanis
mo de nucleación de la epidemia, ynos ha pennitido identificar variasfases que aparecen en la misma. Eneste caso, el análisis se ha extendido
también al efecto de la evolución es
tacional, ya que numerosos trabajosde campo han mostrado una fuerteconexión entre la variación climáti
ca y la aparición de epidemias. Eneste caso, mediante el análisis del
sistema dinámico que modela elproblema hemos comprobado queel transcurso de las estaciones puedefacilitar la aparición de brotes de laenfermedad. Estos resultados teóri
cos clarifican ciertos aspectos de latransmisión de la enfemiedad y podrían tener relevancia en el desarro
llo de estrategias de prevención.
Desarrollo y estudio de funcionales cinéticos de la densidad electrónica
ü. David García Aldea. Autor
D. José Enrique Aivarellos Bermejo. DirectorDepartamento de Física FundamentaJFecha de lectura: 23 de Junio de 2006Calificación: Sobresaliente cum laude
INTRODUCCION. CALCULOS
DE ESTRUCTURA
ELECTRÓNICA
El problema del cálculo de la estructura electrónica es de capital importancia tanto en física como enquímica. Gracias al desarrollo de lamecánica cuántica durante el primertercio del siglo pasado, disponemosde una poderosa herramienta parala descripción de los sistemas microscópicos. Virtualmente, la ecuación para el hamiltoniano de cualquier sistema de interaccionesconocidas puede ser escrita exacta
mente dentro de la formulación de
la mecánica cuántica. Olvidándonos
de la estructura nuclear y atendiendo sólo a las interacciones entre los
núcleos y los electrones —cuyas interacciones son perfectamente conocidas y de tipo coulombiano—podemos ver que esto comprendeun gran número de sistemas de losestudiados en física y química: átomos, moléculas, clusters, crista
les,...Si pudiéramos resolver dichohamiltoniano, podríamos hallar todas las propiedades mensurables deun sistema dado. El problema esque dicho hamiltoniano sólo puede
ser resuelto exactamente para sistemas extremadamente sencillos
como el átomo de hidrógeno. Laambición por sobrepasar esta imposibilidad ha generado la formulaciónde numerosos métodos aproximados con la intención de resolver la
ecuación de autovalores del hamil
toniano, que es una ecuación deSchrodinger independiente del tiempo. Estos son los ampliamente utilizados métodos de Hartree-Fock,
Móller-Plessei, interacción de con
figuraciones, etc. Dichos métodospueden resolver aproximadamentela ecuación de Schrodinger, perotienen un coste computacional queescala muy desfavorablemente conel número de electrones del siste
ma. Esto implica que si bien pueden ser aplicados en tiempos razonables a sistemas con pocoselectrones, se manifiestan inútilespara sistemas grandes, siendo intratables los cálculos que implicanunos cuantos miles de electrones.
Así, cálculos sobre moléculas bioló-
gicas de tamaño apreciable —comolas proteínas— o sobre superceldasgrandes no son planteables.
TEORIA DEL FUNCIONAL
DELA DENSIDAD
La teoría del funcional de la den
sidad (DFT) es hoy en día la herramienta estrella en el cálculo de es
tructura electrónica. A diferencia de
los métodos mencionados anterior
mente no trata a los electrones indi
vidualmente, sino que adjudica todoel protagonismo a la densidad electrónica del sistema. De este modo,
se plantea que el estado fundamentalde un sistema de electrones quedatotalmente determinado con el co
nocimiento de la densidad electróni
ca y se demuestra que existe un fun-cional de la energía total que,minimizado, suministra tanto laenergía del estado fundamental,como la densidad electrónica. Este
resultado es demostrado por Hohen-berg y Kohn en 1964. Dicho funcional es desconocido por lo que, unaño después, Kohn y Sham propusieron el método que lleva su nombre y que consigue calcular exactamente gran parte de la energía. Denuevo, el problema es que dicho método implica el uso de funciones mo-noelectrónicas y llegamos de nuevoal engorroso escollo del escalamiento con el tamaño del sistema. Como
alternativa a este método, el esquema denominado "orbital-free" pretende recoger el espíritu de la formulación original de la teoría yformular un funcional que no dependa de funciones monoelectrónicas,
sino únicamente de la densidad elec
trónica. Los esfuerzos de la comu
nidad científica en este tema de in
vestigación han sido relativamenteescasos comparados con los realizados en las aproximaciones en el esquema Kohn-Sham pero resultaatractivo principalmente por dos motivos. En primer lugar, existen preguntas teóricas básicas acerca delobjeto matemático que constituye elfuncional cuya existencia ha sido demostrada pero cuya forma es desconocida. En segundo lugar, existe un
enonne interés de carácter pi'áctico,mientras que todos los métodosmencionados adolecen del problemadel escalamiento, el esquema "orbital-free" al depender de la densidadelectrónica exclusivamente tendría
la ventaja de presentar un escalamiento con el tamaño del sistema
mucho más ventajoso. De hecho, espotencialmente posible encontrar unescalamiento de tipo lineal en aproximaciones a dicho funcional.
ESTUDIO LOCAL DE LOS
FUNCIONALES CINÉTICOS
El funcional de la energía total,dentro del esquema de Kohn-Sham,queda dividido en cuatro partes:
E[n(r)] = Ts[n(r)] 4- V[n{r)] -h+ J[n(r)] -t- Exc[n(r)]
donde Ts[n(r)] es un funcional dela densidad electrónica n(r) que tiene el valor de la energía cinética deun sistema ficticio no interactuante
que genere la misma densidad electrónica que el sistema interactuante. V[n(r)] es la energía que tienenlos electrones por estar sometidos alcampo creado externo creado por lonúcleos. J[n(r)l es la llamada energía de Hartree que corresponde a larepulsión electrostática clásica de ladensidad electrónica y, por último,Exc[n(r)] es el denominado funcional de intercambio-correlación querecoge todos los efectos de caráctercuántico que no están recogidos enel funcional cinético. Mientras queV[n(r)l y Jln(r)] son conocidos explícitamente en función exclusivamente de la densidad electrónica, el
funcional de intercambio-correla
ción ha de ser aproximado, pero representa un término de al menos unorden de magnitud menor que losotros tres. Por último, el funcional
cinético puede ser calculado exactamente pero haciendo uso de funciones monoelectrónicas y es, portanto, el que implica el mayor costocompuiacional.En el esquema "orbital-free" el
funcional cinético es aproximado.En el trabajo de esta tesis doctoral
hemos realizado una exhaustiva re
copilación de los funcionales cinéticos formulados hasta la fecha. Estos
funcionales habitualmenle han sido
puestos a prueba atendiendo a lasenergías totales que son capaces deproducir comparando éstas con elresultado exacto obtenido mediante
el método de Kohn-Sham. En este
trabajo se ha desarrollado un método que es capaz de testar los funcionales atendiendo a su comportamiento local. Para ello, es necesario
tener conocimiento de la densidad
de energía cinética en todo puntodel espacio. Hemos tenido que de-síUTollar una medida que comparaselas densidades de energía cinéticaexactas obtenidas mediante el mé
todo de Kohn-Sham, con las aproximadas obtenidas con los funcionales
formulados. Además, ha sido im
prescindible lograr que dicha medida sea independiente del tamaño delsistema y aproximadamente constante para cada funcional.
Este método de estudio que hemos desarrollado ha sido aplicadoal estudio de los funcionales semi-
locales. Los funcionales semiloca-
les son las aproximaciones más simples al funcional cinético. Estosfuncionales corrigen al funcional deThomas-Fermi, que es denominadoaproximación local, mediante la introducción de una dependencia delfuncional no sólo en la densidad
electrónica local, sino también en el
gradiente de la propia densidad. Estos funcionales manifiestan ciertas
patologías de las cuales la principales el hecho de no exhibir estructura
cuántica en los perfiles de densidadelectrónica que generan variacional-mente. Sin embargo, las energíasobtenidas con ellos comparan relativamente bien con las exactas; de he
cho, habitualmente se encuentran
discrepancias inferiores al 1%. Loserrores típicos que comete el funcional de Thomas-Fermi son del or
den de una subestimación del 10%.
Sometidos los funcionales semi-
locales al método desanollado en
contramos un resultado sorprendente. Frente a la sistemática mejoraque presentan estos funcionales enrelación con el funcional de Tho-
100cias@uned
mas-Fermi en la estimación de ener
gías totales, nos encontramos conque empeoran sistemáticamente lacalidad local; encontramos valores
más desfavorables para el factor decalidad local de un funcional quehemos desarrollado. Éste es un resultado importante no reportado conanterioridad. Parece ser que las correcciones al funcional de Thomas-
Fermi colocan la densidad de ener
gía cinética adicional en regioneserróneas del espacio, y de estemodo, por cancelación de errores,se mejoran las energías totales perose empeora la calidad local. Es probable que la incapacidad para recuperar los efectos cuánticos esté relacionada con este hecho, a la vez quese pone de manifiesto que el funcional de Thomas-Fermi puede no serel punto de partida ideal para el diseño de funcionales cinéticos.
DESARROLLO DE
FUNCIONALES CINÉTICOS
Los funcionales cinéticos más so
fisticados son los denominado fun
cionales no locales. En ellos no se
tiene en cuenta únicamente la densi
dad electrónica en un determinado
punto para evaluar la contribución
a la densidad de energía cinética,sino que se tiene en cuenta el valorde la densidad electrónica en todos
ios otros puntos del espacio. Hastael momento, los funcionales cinéti
cos mas sofisticados son aquellosque reproducen la función respuestalineal del gas de electrones libres.
Estos funcionales ofrecen como re
sultados buenas energías totales y laobtención de una estructura de ca
pas incipiente, poniendo de manifiesto que son capaces de recuperar,al menos en parte, los efectos cuánticos que deben plasmai"se en la densidad electrónica.
Las funcionales no locales cons
truidos hasta la fecha incluyen siempre dos partes semilocales: el funcional de Thomas-Fermi, que esexacto para el gas de electrones libres, y el funcional de von Weizsac-ker, que lo es para sistemas con unao dos partículas ocupando un únicoestado espacial. Finalmente, también incluyen una parte que es estrictamente no local que se basa enla forma matemática del funcional
de Thomas-Fermi. En el trabajo deesta tesis hemos desarrollado nue
vos funcionales cinéticos que reproducen la función respuesta lineal delgas de electrones libres siguiendodos vías diferentes.
En primer lugar, hemos sistematizado la expresión matemática quepueden tener todos los funcionalesno locales formulados en la literatu
ra y hemos particularizado dicha expresión al diseño de una nueva familia de funcionales con parte nolocal de fomia matemática tipo Thomas-Fermi. Estos funcionales se han
construido de un modo diferente a
los existentes, aunando las caracte
rísticas deseables de ellos. Así he
mos conseguido una familia funcional que puede ser utilizada paracálculos sobre sistemas localizados,aplicándose en espacio de posicio
nes y, además, puede tener una evaluación con escalamiento lineal en
sistemas extensos, aplicándose enespacio de momentos. Los funcionales anteriores solo disponían deuna de estas dos ventajas.En segundo lugar, hemos desarro
llado un total de tres nuevos funcio
nales cuya parte no local está basada,no en el funcional de Thomas-Fermi,
sino el ftincional de von Weizsácker,
de este modo inauguramos toda unanueva forma matemática de escribir
funcionales no locales que no habíasido explorada hasta el momento. Enel diseño de estos nuevos funcionales
se ha tenido en cuenta que dispongande las mismas ventajas con respecto asu evaluación de las que disponen losfuncionales no locales basados en el
funcional de Thomas-Fermi que también hemos desarrollado.
Todos estos nuevos funcionales,
así como varios de los existentes en
la literatura, han sido sometidos a
las mismas pruebas comparándosetanto sus energías totales como lacalidad local de sus aproximacionescon el método desarrollado en la
primera parte de la tesis. Hemos encontrado que los nuevos funcionales no locales consiguen tan buenasaproximaciones —y generalmentealgo mejores— a la energía cinéticatotal que los funcionales semilocales, a la vez que no empeoran engran medida la calidad local, comosí hacían los funcionales semiloca
les. De este modo, los nuevos fun
cionales han salido más airosos de
las pruebas de calidad que los funcionales de la literatura.
Resonancia dependiente del tamaño del sistema y atenuación de ondas espirales en medios excitables
D. Miguel Angel de la Ca.^u de Julián. AutorD. F. Javier de la Rubia Sánchez. Director
Departamento de Física FundamentalFecha de lectura: 10 de octubre de 2006
Calificación: Sobresaliente ciim laude
Esta tesis se divide en dos partesbien diferenciadas, cada una dedi
cada al estudio de un aspecto de la
física estadística fuera del equilibrio.La primera ptute estudia la resonancia dependiente del tamaño del sis
tema, mientras que la segunda partepresenta resultados sobre la atenua
ción de ondas espirales en mediosexcitables.
En los últimos años, los fenóme
nos de orden inducido por ruido handespertado un gran interés. Un elemento esencial en este extenso grupo de fenómenos es la presencia deruido en el sistema, sea en fonna de
fluctuaciones térmicas, del ruidoque lleva incorporado algún tipo deseñal o de cualquier otro tipo. Con-
irariaiTiente a lo que se podría esperar inluitivamente, la presencia deruido conduce a la generación de orden en el sistema dando lugar atransiciones de fase inducidas por elruido, la acentuación del comportamiento periódico del sistema y unlargo etcétera de otros fenómenos.De especial interés es la resonanciaestocástica, en la que la presenciade ruido en una señal extema au
menta la correlación entre dicha se
ñal y la respuesta del sistema frentea ella. La resonancia estocástica ha
sido demostrada experimentalmenteen sistemas tan diversos como cir
cuitos electrónicos, neuronas indi
viduales o en la capacidad de variosseres vivos (incluidos los seres hu
manos) de mejorar sus capacidadesde percepción de ciertos estímulosextemos de baja intensidad cuandohay una fuente de mido añadida. Enla primera parte de esta tesis, se presenta un nuevo tipo de fenómeno deorden inducido por mido, generalización de la resonancia estocástica,
que hemos denominado resonanciadependiente del tamaño del sistema.Mientras que en la resonancia estocástica se da en sistemas sometidos
a una fuerza extema y en los que eltamaño del sistema no juega ningúnpapel (porque la descripción del sistema se hace en el límite termodiná-
mico), y se caracteriza por que lacorrelación entre el sistema y lafuerza es máxima para una intensidad de ruido finita, no nula, la reso
nancia dependiente del tamaño delsistema explota el hecho de que ensistemas con un número finito de
elementos las fluctuaciones escalan
con el tamaño del sistema para, fijando la intensidad de las fluctuaciones, maximizar la respuesta delsistema a un campo externo para untamaño finito dado del sistema. Es
decir, que aparece un tamaño óptimo del sistema que le permite mtixi-mizar su correlación con las varia
ciones temporales de la señalextema. En esta tesis se muestra la
presencia de resonancia dependientedel tamaño del sistema en una serie
de sistemas que, en el límite termo-dinámico, presentan una transiciónde fase de segundo orden: el modelo
Evolución temporal de uno de los patrones de atenuación de ondas espirales, en intenvlos de60 ms. La onda espiral se encuentra en el centro de cada fotograma y los frentes planos avatt-zan desde ahajo hacia arriba. Puede verse (pie en 12 ¡a espiral se reduce a una pecpteña zonaen el centro del fotograma, aislada del resto del sistema. Esta situación se repite períódica-
F"^ de Landau, el modelo de Ising yredes neuronales de tipo atractor.
También los fenómenos de propagación de frentes de medios excitables han despertado un gran interésrecientemente. E.sto se debe, por unlado, a la gran variedad de contextosen los que se presentan los mediosexcitables: reacciones químicascomo la famosa Belousov-Zhabo-
tinsky, oxidación de CO, agregaciónde colonias de amebas, la retina o
los músculos, particularmente elmiocardio. Por otro lado, dicha propagación de ondas tiene características muy particulares, como son lapresencia de tiempo refractario, lapropagación sin dispersión, la dependencia de la velocidad con lacurvatura del frente, la aniquilaciónde frentes cuando éstos colisionan o
la existencia de soluciones en forma
de onda espiral. Finalmente, hay ungran interés aplicado ya que la presencia de ondas espirales en el miocardio está asociada a graves patologías como la taquicardia ventriculary la fibrilación ventricular, que es laprincipal causa de muerte inmediataen los países industrializados. Porello, entre otros fenómenos de inte
rés, destaca el gran esfuerzo realizado intentando lograr el control y la
supresión de ondas espirales en estetipo de medios. Sin embtu-go, a pesarde dicho esfuerzo, la única solución
practicable en cardiología siguesiendo la de.sfíbrilación por mediode un fuerte electroshock, cuya eficacia sería deseable incrementar, yque, además, tiene el grave inconveniente de causar lesiones en el mio
cardio.
En la segunda parte de esta tesisse estudia la interacción de frentes
planos y ondas espirales en un medio excitable bidimensional y semuestra que, dadas las condicionesadecuadas de duración del potencialde acción en los frentes planos, sepueden crear patrones espacio-temporales complejos en los que la espiral es periódicamente atenuada yconfinada a una pequeña región desistema. Estos patrones se puedenagrupar en dos clases bien diferenciadas y aparecen de forma ordenadaen el espacio de parámetros. Es posible, además, encontrar expresionesanalíticas que permiten predecir quépatrón se va a observar en funcionesde los valores de los parámetros. Porlo tanto, es posible también controlarlos patrones para obtener el patrónbuscado mediante un reajuste de losvalores de los parámetros.
Receptores sintéticos: Estudio teórico y experimentalde su interacción con ureas
D. Fernando Herranz Rabanal. Autor
D." Rosa M.' Claruinunt Vallespí y D." M." Dolores Santa María Gutiérrez. DirectorasDepartamento de Química Orgánica y Bio-Orgánica
Fecha de lectura: 16 de febrero de 2006
Calificación: Sobre.saliente cttm laude
Mención Doctorado Europeo
'Becaiise we do not, and cannot, imderstcmd naíiire, we tiy tapredict its hehaviorfrom that ofmodels. A model is a simplemecharüsm that reproduces flie behavior ofa more complexmechanism well enoughfor the behavior of the latter lo he
predictedfrom that of the modell'
Michael J. S. Dewar. "A semiempirical life"
Reconocimiento molecular es el
término empleado para describir unainteracción no covalente, la cual
puede ser inter- o intramolecular.Dentro de este campo se sitúa laquímica anfitrión-huésped (host-guesi) tal como la definió Cram, y laquímica supramolecular segúnLehn. Los principales objetivos dela química anfitrión-huésped (A:H)incluyen, la imilación de los procesos biológicos, el estudio de las reglas fundamentales que gobiernanlas interacciones moleculares y lasíntesis de nuevos sistemas supra-moleculares que tengan propiedadesinteresantes en catálisis, transporte,separación, electrónicas, etc.La Tesis Doctoral se enmarca en
los dos primeros puntos citados anteriormente, es decir, la imitación de
procesos biológicos y el estudio delas reglas fundamentales que rigenel reconocimiento molecular. Para
un reconocimiento efectivo es cru
cial una relación de complemenia-riedad, de tamaño, forma y características químicas, entre el íuifitrión yel huésped. La formación de uncomplejo A:H requiere el establecimiento simultáneo de varias interac
ciones no covalentes. La necesidad
de que esto sea así se debe a que dichos enlaces son débiles comparados con uno covalente y la combinación de varios de ellos de manera
cooperativa es la única forma deconseguir una interacción fuerte yespecífica del anfitrión o receptorescon el sustrato. El principio de com-plejación a través de múltiples interacciones está generalizado en lossistemas vivos, donde se asegura deesta forma la eficacia de la repiica-ción, de las interacciones enzima-
sustrato o antígeno-anticuerpo, delplegamiento proteico o de la interacción fármaco-receptor.
El trabajo se ha centrado en el estudio de los fenómenos de reconoci
miento molecular de los análogosde urea y biotina presentados en laFigura 1. Dichos compuestos son:éster metílico de la biotina (en ade
lante Me-biotina, 1), yV,/V'-dimet¡Iu-rea (2), 2-imidazolidona (3), N,A'-írimetilenurea (4), barbital (5) ytolbutamida (6).
El estudio de la química anfitrión-huésped de estos sustratos hace necesario disponer de anfitriones artificiales con los que poder formar loscomplejos, y se ha seleccionado paraello la serie de receptores que se presentan en la Figura 2.Los tres objetivos principales son:
a) estudiar los factores que gobiernan los procesos de reconocimientomolecular de análogos de urea y biotina, b) con los datos obtenidos en el
desarrollo del apartado a), diseñarmejores anfitriones que formen complejos más estables con los sustratosde mayor interés biológico y, por último, c) desarrollar un modelo quepueda ser utilizado como guía en eldiseño y síntesis de nuevos anfitriones para su interacción con ureas.Se ha iniciado el proyecto me
diante la síntesis de anfitriones previamente conocidos pero cuyo estudio no era completo, anfitrión I,o que no han sido empleados conestos sustratos, anfitrión II. Con es
tos compuestos se lleva a cabo la
cuantificación de las constantes de
asociación mediante valoracio
nes por RMN. Además, se realiza elmodelado molecular, mediante cál
culos Monte Cario, a fin de encon
trar la estructura más probable y laenergía asociada a cada complejo.Este estudio teórico se ha realizado
empleando dos campos de fuerzadistintos, AMBER y OPLS, para
O O
a i r "i" u -V-oS (CH2)4C02Me I I
O O
N N
H H // ^)
NUESTRA FACULTAD
comprobar cuál describe mejor elcomportamiento de estos sistemas yemplear los resultados de ambos enla generación del modelo teórico. Elestudio se completa con la caracterización mediante Resonancia Mag
nética Nuclear en estado sólido, con
la técnica CPMAS. Esta metodolo
gía se ha aplicado a lodos los compuestos de la Figura 2 y, de esta forma, se han obtenido los resultadosexpuestos en las Tablas 1 y 2, querecogen los valores de las paratodos los complejos estudiados. Lasenergías de interacción obtenidas enlos cálculos Monte Cario se encuen
tran en las Tablas 3 y 4. A modo deejemplo comentaremos uno de losresultados más interesantes obteni
dos con los anfitriones I y II, suscomplejos con el barbital (5). En elcaso del complejo I: 5 se mide unagran K,^ de 29000 M ' mientras quepara el complejo II: 5 el valor de laconstante de asociación cae a 1200
M '. Este hecho, en principio contradictorio dada la estructura del an
fitrión II, se explica si se observa laconformación más estable predichapor el modelado para ambos complejos (Figura 3).
Figura 2. Aufiiríones sinieííiadox.
Tabla I. Constantes de asociación (M~') y AG (kJ mol"') a 300 Kpara los complejos con los anfitriones I, II y III.
Me-biotina (1)
/V,A''-dimei¡lurea (2)
2-imidazolidona (3)
A/^^'-trimeiüenurea (4)
barbital (5)
lolbutaniida (6)
3.800 -20,6 35.000 -26,1 975 -17,2
55 -10,0 30 -8,5 <10 ^,0
3.400 -20,3 9.500 -22,8 1.450 -18,1
4.000 -20,7 6.000 -21,7 2.300 -19.3
29.000 -25,6 1.200 -17,7 2.375 -19,4
- 600 -15,9
Tabla 2. Constantes de asociación (M ') y AG (kJ mol"') a 300 Kpara los complejos con los anfitriones IV, V y VI.
Me-biolina (1)
N77'-dimetilurea (2)
2-imiduzolidona (3)
MV-trimetilenurea (4)
barbital (5)
lolbutamlda (6)
.600 -20,4 4.053 -20.7 148.000 -29,7
<10 ^,0 34 -8,8 - -140 -12.3 4.880 -21,1 33.000 -26,0
100 -11,5 5.700 -21,6 21.000 -24,8
275 -14,0 6.120 -21,7 - -
735 -16,5 900 -17,0 824 -16.7
95 -11,4 O - O
100cías@uned
Figura 3. Estruaura de mínima energía para las complejos 1:5 (o) y 11:5 (b) según el campo de fuerzas AMBER.
Tabla 3. Energías de interacción — (kJ mol"') para todos ¡os complejossegún el campo de fuerzas AMBER.
VII II m IV 1 V
Me-biotina (1) 44,7 78,6 60.7 71,6 72,9
f£,£)-A///'-dimetilurea (2) 35,5 24,2 29,0 23,0 42,8
2-imidazolidona (3) 44,0 71,1 51,7 38,5 60,9
MV-trimetilenurea (4) 45,7 72,3 53,0 41,1 59,3
barbital (5) 45,3 75,4 65,0 62,8 73,0
lolbutamida (6) -
- 63.4 84,2 _
Tabla 4. Energías de interacción (kJ mol"') para todos los complejossegún el campo de fuerzas OPLS.
Me-biotina (1) 63,2
('£,£>A'J\/"-dimetUurea(2) 35,3
2-imidazolidona (3) 60,5
M/V'-trimetilenurea (4) 60,9
barbiial (5) 78,1
63.2
78,1
106,3 92,4
35.3 67,0 56,0
60,5 99,2 80,3
60,9 98,6 81,7
98,3 111,0 120,9
58,0 82,7
77,0 94,7 112,8
81,0 91,4 108,9
Empleando los valores de lasconstantes de asociación y de laenergía de minimización de cadacomplejo se puede desarrollar elmodelo teórico para el diseño denuevos anfitriones. Para ello se em
plean los mínimos cuadrados parciales (partial least squares, PLS)con validación cruzada (cross-vali-dated, C-V). Al aplicar estos métodos se construye un modelo con capacidad predictiva para futuroscompuestos, no empleados en la generación del mismo (Figura 5), locual viene UvSegurado por los valoresde los parámetros r-, q- y SDEP^.^indicados en la figura.Por último, se ha hecho uso del
modelo para diseñar los anfitrionespresentados en la Figura 6, siendoespecialmente promeiedores, por suvalor de teórico con Me-biotina,los anfitriones XI, XIV, XV y XVI.
111,3 92,5 101,5 103,9
Se puede apreciar en la estructuradel complejo 1:5 que la conformación del anfitrión, al ser muy rígido,permanece inalterada y la fortalezade la interacción depende de la granacidez de los grupos NH del barbiial (5). Por otro lado, debido a laflexibilidad del anfitrión II, el granvolumen del barbital impide que seden todas las interacciones posiblesal girar uno de los sustituyentesamida.
Destacar el resultado obtenido
para el complejo VI:1, donde laconstante de asociación de
148000 M"' constituye la mayor interacción medida hasta la fecha paraun complejo entre un anfitrión sintético y un análogo de la biolina. Larazón es la estructura particular de!anfitrión, el cual presenta una sime
tría C, originando que la probabilidad dé formar el complejo sea tresveces mayor respecto a los compuestos con dos sustituyentes amida. Deesta forma, la entropía del sistemaaumenta y, en consecuencia, la energía libre de asociación. Además delfactor entrópico existe uno entálpicodebido al mayor número de enlacesde hidrógeno que presenta el complejo, como se puede observar en laestmctura de mínima energía presentada en la Figura 4, donde se apreciala diferencia con los demás complejos de Me-biotina. Por lo tanto, eneste complejo VI:1 se ha incrementado la gracias a una combinaciónde factores entálpicos, como habi-tualmente, y entrópicos, lo cual constituye una novedad de gran interésen este tipo de investigación.
CONCLUSIONES
1. El método de valoración porRMN ha sido utilizado con éxito
para la cuantifícación de la interac
ción de 33 complejos formados pordistintos receptores sintéticos y lossiguientes sustratos: éster metílicode la biotina (1), A,V-dimetilurea(2), 2-imidazolidona (3), iV,A''-tri-metilenurea (4), barbital (5) y tol-butamida (6).
2. Se ha obtenido la estructura
más probable y la energía de interacción de los complejos, así comola de los anfitriones y sustratos, mediante métodos teóricos empleandocálculos Monte Cario.
3. Se ha demostrado la capacidad de predicción del modelado mo-
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ciS (CK3)4CO:Me
Figura 4. Estrucíura de mínima energía para los complejos con Me-hioiina según AMBER.
lecular para estos sistemas, obteniéndose muy buenas correlacionesentre las constantes de asociación ylas energías calculadas.4. Se han sintetizado nuevos an
fitriones artificiales con un sustitu-
yente amida adicional obteniéndosemayores constantes de asociación.Este aumento se debe al factor esta
dístico y, al tenerlo en consideración, los valores de energías corregidas han correlacionado muy biencon los valores experimentales, de-
1^ = 0.93612 - = 0,899
SOEPax = 0.50
temiinándose de esta forma la ma
yor constante de asociación entre unreceptor sintético, la A'JV'-trisíT-me-til-1,8-nafíiridin-2-il)-l ,3,5-bence-notricarboxamida, y un análogo dela biotina, el éster metílico de la bio-
tina (1), con un valor de 148000 M"'para el que hay que considerar, además del factor estadístico, el esta
blecimiento de múltiples puntos deinteracción.
5. Se ha desarrollado un mode
lo, basado en mínimos cuadrados
11:1
10 12 14
Ln K, experimental
Figura 5. Correlación entre valores de Ln experimentales y predichos por el modelo.
parciales con validación cruzada,con muy buena capacidad predictivapara la interacción de análogos debiotina con receptores sintéticos,que puede ser empleado como dis-criminador a la hora de abordar la
síntesis de nuevos anfitriones.
BIBLIOGRAFIA
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El trabajo ha sido financiado por elMCyT, proyectos BQU2000-0252y BQU2003-00976.
^ T NH HNy^N. J
NH HN.
NH HN
VIII: n = 2
IX; n = 3
^NH HN^
O.^NH
Cj—N^.N.^íj. jCIXJÍ
NH HN
H HN^^N.^N
HN^O
í XJ t
^ NH H HN
b:
y^NH H HN>JJ-Xl^Ni^N H N^
¿í:
'r^°^NH H HN^
O O
NH H HN
o^\VoXIV; n=2XV; n=3
Figura 6. Nuevos anjiiríones.
Ih
El nuevo Doctor con los miembros del
Tribunal de la Tesis: D. Fernando Herranz
Rabana! y los doctores (de izquierda aderecha) D." M." Pilar Cornago Ramírez(UNED), D. José Antonio Palenzuela López(Univ. de La Laguna), D. José ElgueroBertolini (CSIC), D. Caries Jaime Cardiel(Univ. Autónoma de Barcelona) y D.Gerard Boyer (Univ. Paúl Cczanne-ALxMarseille III. Francia).
NUESTRA FACULTAD
2-MetiIennorbornanos Cl-sustituidos derivados de al
canfor y fencona; nuevas aplicaciones en síntesis este-reoseiectiva
D/ Cristina Díaz Morillo. Autora
D. Enrique Teso Vilar, D." Amelia García Fraile
y D. Santiago de la Moya Cerero^^. DirectoresDepartamento de Química Orgánica y Bio-Orgánica
Fecha de lectura; 5 de mayo de 2006Calificación: Sobresaliente ctim Uiude
Un compuesto ópticamente activoes aquel que desvía el plano de laluz polarizada. Si un compuestopuro es ópticamente activo, la molécula no es superponible con su imagen especular. La propiedad de nosuperponibilidad de un objeto consu imagen especular se denominaquiralidad, propiedad fundamentalde muchos compuestos orgánicos.Los isómeros ópticos (o enantióme-ros) tienen las mismas propiedadesfísicas y químicas excepto por la interacción con la luz polarizada^ ocon otras moléculas quirales. Lagran mayoría de las moléculas quepresentan dicho tipo de isomería poseen en su estructura átomos de car
bono estereogénicos. Un átomo decarbono estereogénico es aquel unido a cuatro sustiluyentes distintos,por tanto, presenta la característicade originar dos enaníiómeros segúnsea la secuencia de distribución es
pacial de los sustituyentes (Fig. 1).
CO2H
" CH3
CO2H
H3C
Ádcío f+F(SFIáctíco Ácido (-WR)-láctico
Figura I.
Los sistemas biológicos son capaces de discriminar a priori entrelos dos enantiómeros de una molé
cula, ello permite explicar una grancantidad de fenómenos que se observan habitualmente en la vida dia
ria como son el aroma de plantas,los sabores de ciertos compuestos o
la actividad de un fármaco [1]. Por
ejemplo, el (-)-mentol presenta olorETientolado, mientras que su enantló-mero (+)-memol es inodoro; la (1)-
glucosa es un edulcorante no meta-bolizabie y la (d)-glucosa es unedulcorante nutritivo; la (-)-cocaína
presenta propiedades psicoactivas,mientras que su enantiómero esinactivo.
Esto ha dado lugar a una creciente demanda social de compuestosenantiopuros en campos tan diversos como farmacología, sectores
agroquímico y alimentario, perfumería y cosmética, lo que ha contribuido de manera decisiva al desa
rrollo de nuevos procedimientos desíntesis asimétrica, constituyendo enla actualidad una de las áreas de in
vestigación más importantes en Química Orgánica [2].La metodología más prometedora
y atractiva para la síntesis de compuestos quirales no racémicos es,sin lugar a duda, la catálisis asimétrica, que ha emergido como uno delos campos más interesantes de investigación de naturaleza interdisci-plinar [31. Las perspectivas de estecampo son enormes, tanto en el ámbito académico como en el indus
trial, siendo la meta más atractivade la catálisis asimétrica el desarro
llo de procedimientos generales,aplicables a un amplio espectro dereactivos y sustratos, con el fin deque reaccionen de manera altamenteestereoselectiva mediante el uso de
cantidades subesiequiométrlcas deun catalizador quiral.
Los catalizadores quirales másutilizados suelen hacer intervenir a
ligandos bidentados de tipo N/N,N/O, 0/0, S/N, S/O. y S/S [4], capaces de formar complejos con metales de transición e incluso de no
transición. La síntesis de ligandosenantiopuros de tipo N/N y N/O.como 1,2-diaminas y 1,2-aminoal-coholes presenta, además, el aliciente de su interesante potencial actividad biológica como citostáticos[51, virostáticos [61 y antiparkinso-nianos [7].
La utilización de derivados enan
tiopuros del biciclo[2.2.1]heptano(norbomano) en síntesis estereoselec
tiva. como auxiliares o ligandos quirales en catálisis enaniioselectiva, ha
sido muy Intensa en las últiiruLs décadas [la,8]. Este hecho se debe a la
relativa facilidad para acceder a dicho tipo de derivados a partir de losterpenos naturales alcanfor (1,7,7-tri-metilnorbom-2-ona) y fencona (1,3,3-trimeiilnorbom-2-ona) (Fig. 2).
(-)-Fencona(+)-Alcanfor
Figura 2.
Concretamente, el alcanfor es am
pliamente reconocido como una de lasmás importantes fuentes de quiralidadpresentes en la naturaleza debido a:(1) la acce.sibilidad^, (2) la funcionali-zación de su esqueleto de forma altamente estereocontrolada, (3) la exce
lente esiereodiferenciación que sesuele alcanzar en aquellos procesosasimétricos en los que están involucrados derivados de alcanfor como
agentes de transferencia de quiralidady, (4) la facilidad para experimentarfragmentaciones y transposiciones es-tereocontroladas de la mayoría de losenlaces del esqueleto norbománico debida, en gran medida, a la elevada tensión del mismo (Fig. ?>y [8a-c].
* Dpio. de Química Orgánica I, Facullad de CC. Químicas. Universidad Complutense de Madrid.' Un isómero óptico de.svía el plano de la luz polarizada hacia la derecha (isómero dexirógiro) y otro a la izquierda (isómero levógiro).' Ambos enantiómeros son naturales, comerciaimenie disponibles y de bajo coste.
® Pertenece al conjunto de productos naturales conocido en términos anglosajones como Chira! Pool.
reactivos quirales
intermedios quiral^ au)dliares quirales
agentes de resoiudónquiral
tlgandos quirales
catalizadores quirales
Figura 3.
Teniendo en cuenta estos conceptos, el plan de trabajo planteado parala realización de esta tesis doctoral
se ha centrado en dos objetivos generales: (1) acceso estereocontrola-
do a nuevos derivados norbománi-
cos Cl-sustituidos adicionalmenle
funcionalizados a partir de alcanfory fencona, utilizando como herramienta sintética la transposición deWagner-Meerwein y, (2) aplicación
de alguno de estos nuevos derivados en estudios de correlación es
tructura-reactividad; concretamente
estudios acerca de la actividad en
catálisis asimétrica de ciertos ligan-dos N/0 de tipo amino alcohol, asícomo de la reactividad-estabilidad
en nuevos cationes no planos de tipo1-norbornilo.
En este sentido, se ha abierto una
interesante vía de acceso a nuevos
derivados norbornánicos Cl-susti
tuidos heterofuncionalizados yenantipuros a través de la formaciónestereocontrolada de espiro[norbor-nano-2,2 '-oxiranos] C1 -sustituidosa partir de alcanfor o fencona. Adi-cionalmente, se ha estudiado la re
actividad de los mismos frente a nu-
cleófilos de distinta naturaleza,
llegándose a interesantes conclusiones acerca de la evolución de los co
rrespondientes norbomanolatos paradar lugar a nuevos compuestos porcontracción, apertura o retención estructural del anillo norbornánico
(Esquema 1).Por otro lado, se han preparado
enantioespecífícamente nuevos derivados ClO-sustituidos de alcanfor
por alquilación eiectrófila de ciertos nucleófilos con 10-(trifliloxi)al-canfor [9]. Estos compuestos presentan un elevado interés sintético
y, sin embargo, son a menudo difíciles de obtener (Esquema 2).
B 7
^ T.W.-M. AO
Z = OTf, CN, NHzAlcanfor: A = CMe2 y B = CHjFencona: A = CH2 y B = CMe23-Bromoalcanfor: A = CMe2 y B = CHBr3-metilenaicanfor: A = CMe2 y B = (=CH2)
m-CPBA
CH2CI2 / reflujo
Reacción de
epoxidación
Rto.; 74 - 92%
B 7 B 7
exo- endo-
Espiro[norbornano-2,2'-oxlranosCl-sustituidos
Z = OTf, CN, NO2
B 7
^ i 0
exo-oendo- =rM'-í contracción^
tipoquasi-Nu Favorskii q
Derivados del
blciclo[2.1.1]hexano
B 7
A = CMe2 o CH2B = CMej o CH2
Z = OTf, CN, NO2
= z
retención
Nu estructural
Derivados
ciclopentánicos
Derivados
norbornánicos
1) Tf20 / base
2) UH
Alcanfor o fencona
A = CMe2 y B = CH2AsCHjyB^CMej
B OH
m-CPBA
T. W.-M.
B l)Tf2O/CH2Cl2/0°C
2) NaHCOj sat.0° C ta.
Rto.: 98 - 99%
10-(trífllloxl)alcanforo
10-(trifl¡loxi)fencona
Nu = CN, I, NHCOCH3, OVr, NEtz,N N N
O'CJÍ 'C J ' NHCH2CH2OH. etc.
Derivados de alcanfor
ClO-sustituídos
Esí/iietm 2.
Además, se ha desan'oüado un mé
todo .sencillo, novedoso y altamente
eficiente para la preparación enantio-específica de derivados enantiopurosC9,C10-disustituidos de alcanfor, evi
tándose los problemas de la ruta clásica para la obtención de este tipo dederivados a partir de 9,10-dibromo-alcanfor (Esquema 3) 110].También se han sintetizado nue
vos y-amino alcoholes enantipurosde naturaleza norbománica y se hanprobado como ligandos quirales enla adición asimétrica catalizada de
dietilzinc a benzaldehído (Esquema4). La actividad catalítica se ha me
dido en función del grado y sentidode la estereodiferenciación alcanza
dos en dicha reacción. Los resulta
dos nos han permitido realizar uninteresante estudio comparativo conrespecto a p- y 6- amino alcoholesestructuralmente relacionados, ha
biéndose encontrado una correlación
no lineal entre el grado de enantio-selección y la flexibilidad confor-macional del correspondiente que-lato catalítico. Para ello, se han
propuesto los diferentes estados detransición teniendo en cuenta las
premisas mecanísticas basadas enlos estudios llevados a cabo por No-yori y col. [11].Por último, se ha llevado a cabo
un estudio de la correlación estruc
tura-reactividad en cationes 1-nor-
bomilo de naturaleza oxirilcarbiníli-
ca, generados por solvolisis enetanol acuoso de los correspondientes iriflatos de espiro[norbornano-
^ zn / ACOHBf t.a.
3-(endo)-9-Dibromoalcanfor
1) Tf20 / base
T. W.-M.
2) LAH
Adición
etectrófila
T. W.-M.
X = Cl, Br. I, OH,SAr, etc.
Rto.: 75- 85%
Derivados C9,C10-5ustituidode alcanfor
Esquema 3.
R = Me, Et, PrA = CMe2 y B = CHjA = CHj y B = CM€j HO
p-amino alcohol yamino alcohol fi-amino alcohol Ligando quiral
Especie catalítica
Aumento de la flexibilidad confórmacional
Esquema 4.
Camino A
B l OTf
EtOH / HiO^
-TfCP
a: A = CMe2, B=CH2b: A = CH2, B = CMea
R = H o Et
Camino B
B. .OR
T. W.-M. P
Productos de contracdón
del anillo norbornánico
B
Esquema 5.
Productos de retención
estructural
2,2'-ox¡ran]-l-iIo [12]. Para ello .se
han tenido en cuenta los resultados
del estudio cinético del proceso sol-voh'tico, el tipo de productos obtenidos, así como ciertos cálculos teóricos a nivel semi-empírico AMl(Esquema 5).
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4. La nomenclatura XA' hace referen
cia a un hipotético ligando biden
tado donde X e Y indican los hete-
roátomos que actúan de centros de
coordinación. Análogamente,
XAf/Z se referiría a un ligando tri-
dentado.
5. Por ejemplo, véase: Parini, A. An-
gew. Chem. In!. Ed., 26, 615 (1987).
6. Por ejemplo, véa.se: Galbraith, A.W. British. Med. Bul!., 4!, 381
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7. Por ejemplo, véase: Komhuber, J.;
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