Respuesta sub-celular a la lesión Prof. Dra. Maria Ines

Respuesta sub-celular a la lesión

Prof. Dra. Maria Ines Vaccaro

Cytoplasmic components including organelles

Lysosome

Preautophagosomalstructure

Isolationmembrane

Autophagosome Autolysosome

• Única forma de trafico de membranas que entrega macromoléculas y organelas del citoplasma a los lisosomas para su degradación.

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• Ocurre a niveles basales en varios tejidos (cerebro, hígado).

• Recambio fisiológico de componentes citoplasmáticos.

• Desarrollo, la diferenciación y la remodelación del tejido.

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• Ayuno

• Falta de factores de crecimiento

• Glucagon

• Rapamicina

• Cancer

• Enfermedades hepáticas

• Miopatías

• Enfermedades neurodegenerativas

• Diabetes tipo II

• Infarto de miocardio.

• Infecciones

• Pancreatitis

• Respuesta celular a la excesiva producción de proteínas (Estrés de RE) que conduce a proteínas no plegadas que se acumulan en el RE .

• Esta mediada por proteínas que residen en la membrana del RE.

• Los dominios del lumen captan las alteraciones en el plegamiento proteico.

• Los dominios citoplasmáticos activan vías de señalización que reducen los niveles de proteínas mal plegadas en la célula.

Reparación celular

• Las chaperonas reconocen y protegen a las proteínas plegadas o semiplegadas y las guían hacia las organelas.

• Las chaperonas reparan proteínas mal plegadas.

• Las proteínas mal plegadas son marcadas para su degradación en el proteasoma.

• Los acúmulos de proteínas mal plegadas desencadenan autofagia.

Muerte celular

Si persiste la generación de proteínas mal plegadas:

•Se afecta el flujo autofágico y conduce a necrosis o apoptosis

•Se activa la caspasa 12 (residente en el RE) y se desencadena apoptosis.

Necrosis• La aparición morfológica de la necrosis es consecuencia de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula con daños mortales.

Activacion de CalpainasCatepsinasCa2+

Eventos morfológicos en la Necrosis

• Dilatación de las organelas (tumefacción)

• Ruptura de la membrana plasmática.

• Liberación del contenido citoplasmático.

• Inducción de inflamación local.

Necrosis - Ultraestructura

Histopatología del Citoplasma en la Necrosis

• Aumento de eosinofilia: pérdida de RNA y desnaturalización proteica.

• Vacuolización: Espacios en el citoplasma por la digestión enzimática de las organelas.

• Figuras de mielina (ultraestructura): masas de fosfolípidos originadas por la lesión de las membranas.

• Calcificación: degradación de los fosfolípidos y saponificación con calcio.

Histopatología del Núcleo en la Necrosis

• Picnosis: condensación de la cromatina en una masa basófila sólida (también sucede en la apoptosis).

• Cariorrexis: el núcleo picnótico se fragmenta.

• Cariolisis: desaparece la basofilia de la cromatina por degradación del DNA. Finalmente el núcleo desaparece . La célula anucleada remanente se ve como una masa homogénea y eosinófila.

Necrosis

• Coagulación: El tejido aparece firme.

Isquemia. La desnaturalización

proteica incluye a las enzimas

hidrolíticas.

• Licuefacción: El tejido tiene aspecto

semilíquido. En el encéfalo, la relativa

falta de proteínas extracelulares

provoca una rápida pérdida de la

arquitectura.

Necrosis por coagulación: Área de infarto renal

A pesar de la disolución del material nuclear, la arquitectura del glomérulo y los túbulos se

reconoce

Fase de licuefacción en un infarto cerebralNo se conserva la arquitectura tisular. Se ven restos celulares eosinófilosF: células fagocíticas H: Pigmentos de hemosiderina (producto catabólico de homoglobina)

• La liberación a la circulación periférica de proteínas intracelulares a través de la membrana celular degradada proporciona un medio de detectar la lesión y muerte celular específica del tejido utilizando muestras de suero sanguíneo.

• Se llama muerte celular programada a aquella que es controlada genéticamente. Implica cambios en la expresión génica. Necesita energía (ATP).

• La apoptosis es el mecanismo mas estudiado de muerte celular programada.

• Constituye un mecanismo intrínseco de suicidio celular, el que es regulado por una variedad de caminos de señalización intracelular.

• La morfología principal es la contracción del citoplasma y el núcleo con la formación de cuerpos apoptoticos siempre rodeados de membrana plasmática

• Condensación del citoplasma y la cromatina,

• Fragmentación de la célula formando cuerpos apoptóticos.

• Remoción de las células muertas por fagocitosis

Apoptosis

• Miembros de la familia del TNF se unen al receptor de muerte iniciando una cascada de señalización intracelular que activa la caspasa 8, un iniciador central de la apoptosis, la cual finalmente activa a la caspasa 3, el ejecutor clave de la apoptosis.

• El daño celular detectado por la familia Bcl2 conduce a la permeabilización de la membrana mitocondrial promoviendo la liberación de proteínas apoptóticas que activan la caspasa 9 (iniciadora), la que finalmente activa la caspasa ejecutora 3

• Activación de caspasas.

• Destrucción del citoesqueleto.

• Activación de DNAsas.

• Fragmentación del DNA. Múltiplos de 180 a 200 pares de bases. (Corrida electroforetica en gel de agarosa)

• Trasposición de fosfatidilserina a la capa externa de la membrana plasmática. (marcación con anexina V)

• Las alteraciones bioquímicas en la membrana celular permiten el reconocimiento precoz de la célula apoptótica por los macrófagos tisulares.

• La respuesta apoptótica dispone de las células lesionadas, con afectación mínima del tejido circundante.

Apoptosis en Situaciones Patológicas

• Lesión del DNA.

• Acumulación de proteínas mal plegadas.

• Infecciones virales. Los linfocitos T inducen apoptosis de las células infectadas

• Enfermedad del injerto.

• Cáncer.

Apoptosis en Glándulas del Cólon

• Paciente con trasplante de médula ósea que presenta enfermedad del injerto (células inmunes del donante atacan los tejidos del huesped

• A: Cuerpos apoptoticos

• Más del 50% de las neoplasias tienen defectos en la maquinaria molecular de apoptosis.

• Entre los más caracterizados están el incremento de la expresión de las proteínas anti-apoptoticas BCL2 y las mutaciones en el gen supresor de tumor TP53.

• El gen TP53, llamado el “guardián del genoma”, inicia la apoptosis en respuesta al daño del DNA. La mutación del TP53 en cáncer lo inactiva, en consecuencia la apoptosis esta frecuentemente inhibida en las células tumorales.

Necroptosis

• No se activan caspasas.

• Se caracteriza por la formación del complejo proteico necrosoma.

• Los componentes principales del mismo son RIP1 y RIP3.

• La formación del necrosoma produce alteraciones metabólicas que conduce a la muerte celular con características similares a la necrosis:

• Daño mitocondrial. Disminución de ATP.

• Aumento de especies reactivas de oxigeno.

• Peroxidación lipídica, oxidación de proteínas.

• Permeabilidad de lisosomas.

• Daño de membranas incluida la plasmática.

Piroptosis

• La piroptosis es un modo lítico e inflamatorio de muerte celular regulada similar a la necroptosis.

• Se caracteriza por la formación del inflamosoma que conduce a la activacion de caspase 1 y la liberación de IL1beta.

• La piroptosis libera citoquinas proinflamatorias y señales de peligro de la célula infectada para reclutar células inmunitarias adicionales en el lugar de la infección.

• La piroptosis puede suceder como parte de la patogenia de enferemedades inflamatorias.

• La piroptosis no controlada puede ser perjudicial en el contexto de las enfermedades autoinflamatorias crónicas y la sepsis.

Inflamosoma

Autosis

• La autosis es una nueva forma de muerte celular programada no apoptótica dependiente de la autofagia.

• Se induce mediante moleculas inductoras de autofagia, inanición e hypoxia-isquemia.

• Requiere la maquinaria de autofagia principal y Na+, K+ -ATPase (experimentalmente contribuye al tamaño del infarto cerebral en la isquemia cerebral neonatal de roedor).

• Los glucósidos cardíacos, antagonistas de Na+, K+ -ATPasa, inhiben la autosis inducida por hipoxia-isquemia (experimentalmente, reducen el tamaño del infarto cerebral en la isquemia cerebral neonatal de roedor).

Autosis (caracteristicas morfologicas)

• (a)Concavidad nuclear focal con un globo focal adyacente del espacio perinuclear.

• (b)Etapa temprana de autosis (fase 1a) con convolución de membrana nuclear, condensación de cromatina leve, numerosos autofagosomas y autolyososomes, RE dilatada y fragmentada, y mitocondrias densas en electrones;

• (c)Etapa media de autosis (fase 1b) con separación de la membrana nuclear interna y externa, la presencia de densidades unidas a la membrana en el espacio perinuclear;

• (d)Etapa final de autosis (fase 2) con concavidad nuclear focal, globo aerodinámico focal del espacio perinuclear (que está vacío) y desaparición de orgánulos celulares como ER, autofagosomas y autolisosomas.

Diferencie cada tipo de muerte celular por sus características más importantes.

• Necrosis

• Apoptosis

• Necroptosis

• Piroptosis

• Autosis

• Ruptura de la membrana celular.

• Formación de cuerpos apoptoticos.

• Activación de caspasa 3.

• Activación de caspasa 1.

• Formación de necrosoma.

• Formación de inflamosoma.

• Concavidad nuclear focal.

• Formación de autofagosomas.

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