Roflumilast en el tratamiento de la EPOC...Roflumilast en el tratamiento de la EPOC Jose Luis...

Roflumilasten el

tratamiento de la EPOC

Jose Luis Izquierdo Alonso

Hospital Universitario de Guadalajara, 

FEV1

Abandono de tabaco, actividad física, vacunacionesAbandono de tabaco, actividad física, vacunaciones

Broncodilatadores solos o en combinación

Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación

Teofilina

Oxígeno domiciliario

Cirugía

leve moderada grave

¿Síntomas, tratamiento?

muy grave

EPOC

Humo del tabaco

Macrófago alveolar

Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)

Factores quimiotácticos neutrofílicos,Citoquinas (IL-8)Mediadores (LTB4)

Neutrófilo

ProteasasProteasas-

α1-antitripsina,SLPI,TIMPs

linfocitoCD8+

Elastasa Neutrofílica,catequinas,metaloproteasas de matriz extracel.

Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)

Hipersecreción de mucus(Bronquitis Crónica)

Destrucción de la pared alveolar(enfisema)

Destrucción de la pared alveolar(enfisema)

Barnes, 1998

?

Mecanismos Patogénicos en la EPOC¿Donde están las dianas terapeúticas?

InhibidoresDe Proteasas

InhibidoresDe Proteasas

“Me too”: OTROS TRATAMIENTOS BRONCODILATADORES EN DESARROLLO

Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181‐94.

TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS EN LA EPOC

Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:• Anti‐TNF: No eficaz• Anti‐IL8: No eficaz• Antagonistas LTB4: No eficaz• Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico

Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:• Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)• Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico• Inhibidores JAK: en desarrollo clínico• Inhibidores del NF‐kB: No eficaz y tóxico

Roflumilast

NF2CHO

O

O

NH

Cl

Cl

NF2CHO

O

O

NH

Cl

Cl

O

roflumilast Roflumilast N‐oxide

Reprinted from Structure, Vol 12, Card et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases, 2233‐2247, Copyright 2004, with permission from Elsevier.  6

Inhibición de la PDE4

P P P

P

PDE4 

Células estructurales ↓Células inflamatorias

PDE4 Inhibitor

Vignola. Respir Med . 2004;98:495‐503.7

PDE4Inhibitor

EosinophilsNeutrophil

PAF; LTB4; ROS;; CD11b

IL-5; LTC4; ROS; CD11b

Endotelial Cells

Linfocyte T

Monocyte

Macrophage /Dendritic Cells

Mastocyte/ Basophil

Smooth muscle cells

TNFα; IL-10↑; LTB4

permeabilityE-selectin; VCAM-1

proliferation; GM-CSF;Rantes; relaxation↑

proliferation; citocines(IL-2, -4, -5, -13, IFNγ)

TNFα; ROS

LTC4; PGD2; histamine;citocines (IL-4, -5, -13)

MIP-1α; GM-CSF

Roflumilast en EPOC moderada‐grave: Estudio M2‐107 (RECORD)

• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo

• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas

• Pacientes

– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico

– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador

• Estudio Fase III, multicéntrico, doble‐ciego, aleatorizado, controlado con placebo

• 1,411 pacientes con EPOC tratados durante 24 semanas

• Pacientes

– EPOC ≥12 meses; ≥40 años– Post‐broncodilatador FEV1/FVC ≤70% y FEV1 30‐80% del teórico

– Historia tabáquica (≥10 pack years); fumador actual o ex‐fumador

Roflumilast 500 µg OD

24 semanas

Período Basal

4 semanas Placebo OD

SeguimientoRoflumilast 250 µg ODPlacebo OD

Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 

Roflumilast mejora el FEV1 en pacientes con EPOC

Placebo

Cambiode

l  FEV 1

respecto

al basal (m

L)

0

‐50

50

75

100

25

‐25

125

Roflumilast 500 µg

Roflumilast 250 µg

LS Mean and SEM

***

*

**

*

***

*

**

0 8 112 6 20 244Tiempo (semanas)

* P<0.05 versus baseline 10Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 

Med

ia de exacerbacion

espo

rpacien

te

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

0.2

0

1.4

1.131.03

0.75

P=0.0029 for overall trend Roflumilast vs Placebo

Roflumilast reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC

Placebo Roflumilast250 µg

Roflumilast500 µg

Rabe et al. Lancet. 2005;366:563‐571. 11

TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES * 111 112 POOL 

0.692

0.537

0.6100.595

0.455

0.523

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

606 567 753 760 1359 1327n:

Δ = ‐14.0%(CI ‐29;5)p = 0.1294

Δ = ‐15.2%(CI ‐30;2)p = 0.0847

Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257

Exacerbacion

es/paciente/año

placebo roflumilast

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, Abstract  COPD 712

TASAS DE EXACERBACIONES MODERADAS O GRAVES* - POR FENOTIPO

M2‐111 & M2‐112 – análisis conjunto

0.659 0.610

0.4860.523

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8Δ = ‐1.1%(CI ‐22;25)p = 0.9253

Δ = ‐26.2%(CI ‐38;12)p = 0.0010

Δ = ‐14.3%(CI ‐25;‐2)p = 0.0257

Pacientes conEnfisema

Pacientes conBronquitis Crónica 

±Enfisema Todos los pacientes

0.5790.586

n:               413                352 847               817                           1359b 1327b

Exacerbacion

es/paciente/año

placebo roflumilast*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, Abstract  COPD 713b incluye también a pacientes en los que no está disponible las características de su enfermedad

Roflumilast Enhanced Programme in COPD

[M2‐124]

[M2‐125]

• 1 year pivotal trials

‐ Placebo controlled‐ Exacerbation Reduction‐ Severe/ very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF, 

Goehring UM, et al. Lancet2009;374:685–694

• 6-month trials- Concomitant treatment with

bronchodilator- [salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]

- Moderate/severe/very severe patients

- Fabbri LM, Calverley PMA , Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703

[M2‐127]

FEV1 (post‐bronchodilator) ≤ 50% of predicted

[M2‐128]

Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind

Run‐in4 weeks

Treatment52 weeks

placebo o.d.

V0 R VE FU

roflumilast 500µg o.d.

Allowed concomitant medication: LABA or short‐acting anticholinergicsTargeting a proportion of ~ 50% of all patients on LABAParticipating Countries: Australia, Austria, Canada, France, Germany, Hungary, 

Italy, India, Russia, Romania, South Africa, Spain, Poland, United Kingdom, USA

Follow up2 weeks

V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit end FU: Follow 

FEV1 Pre‐ & Post‐Broncodilatador (pooled 

analysis)

1

1.1

1.2

0 8 20 36 44 52Semanas

Med

ia FEV

1[L]

placebo (pre) roflumilast 500µg (pre)placebo (post) roflumilast 500µg (post)

4 12 28

1536 1473 1336 1262 1210 1152 1100 1061 1024 roflumilast*

1554 1506 1419 1375 1306 1241 1167 1102 1072 placebo*

EPOC: Exacerbaciones(Moderadas o graves, pooled analysis)

Mean r ate of e

xacerbation s pe r patient 

per yea r

RR 0.83 (0.75 to 0.92)p = 0.0003

1.5

1.37 1.14

‐ 17%(CI ‐25;‐8)p = 0.00031

0.5

0

placebo roflumilast 500µg 

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES ‐ SUBGRUPO LABA

0Tas a m

e dia de exa cerbacion

e s(m

o derada s o graves) po r paciente y año

� = ‐ 20.7%(IC ‐31;‐9)p=0.0011

1

2

1.55 1.23

M2‐124 & M2‐125 – análisis conjunto

LABA+placebo

LABA+roflumilast

n:                       793          749 * NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave

Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A443519

Roflumilast Enhanced Programme in COPD

1 year pivotal trials

‐ Placebo controlled‐ Exacerbation reduction‐ Severe/very severe patients‐ Calverley PMA, Rabe KF, 

Goehring UM,  et al. Lancet2009;374:685–694

[M2‐124]

[M2‐125]

[M2‐127]

[M2‐128]

6 month trials- Concomitant treatment with

bronchodilator[salmeterol: M2-127; tiotropium: M2-128]

- Moderate/severe/patients- Fabbri LM, Calverley PMA,

Izquierdo JL, et al. Lancet2009;374:695–703

FEV1 (post‐bronchodilator) between ≥ 40% and ≤ 70 %

M2‐127 & M2‐128 – Study DesignDouble‐blind, randomised, parallel group Single‐blind

roflumilast 500µg o.d.

Participating Countries: Austria, Belgium, Canada, France, Germany, Hungary, Italy, South Africa, Spain, The Netherlands, United Kingdom

Run‐in4 weeks

Treatment24 weeks

M2‐127: salmeterol 50 µg b.d. as maintenance for all patientsM2‐128: tiotropium 18 µg o.d.as maintenance for all patients  

V0 R VE FU

Follow up2 weeks

placebo o.d.

V0: Visit 0 R: Randomization VE: Visit endFU: Follow up

FEV1Pre‐broncodilatador (time‐course)

RoflumilastPlacebo

M2‐127salmeterol

1.3

1.4

1.5

1.6

sal + placebo sal + roflumilast 500µg 

466467

455463

410437

389419

374403

359384

0 8 244 12 18

Semanas

Cambio med

io  en el   preFEV 1

[L]

Pre‐broncodilatador FEV1 (time‐course)

1.4

1.5

1.6

1.7

M2‐128tiotropio

371372

364363

343352

325350

318347

310333

0 8 244 12 18

Semanas

RoflumilastPlacebo

tio + placebo tio + roflumilast 500µg 

Cambio med

io  en el preFEV 1

[L]

Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: moderada y grave

Hazard ratio = 0.6(CI0.4;0.9)p = 0.0067

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

0 4 8 12 24

M2‐127 salmeterol 

18

Semanas

Prop

orción

de pacientes

sin exacerbación

sal + placebo sal + roflumilast 500µg 

Tiempo hasta la primera exacerbación (hazard ratio)Gravedad de la exacerbación: leve, moderada o grave

M2‐128 tiotropio

Hazard ratio = 0.7(CI 0.5;1.0)p = 0.0264

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 4 8 12 2418

Semanas

Prop

orción

de pacientes

sin exacerbacion

es

tio + placebo tio + roflumilast 500µg 

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* 

Todos CIs: sí CIs: no

Tas a

me d

ia de exa cerb acion

espp

rpac ien

tey año

0,5

0

1

� = ‐ 18.8 %(IC ‐31;‐4)p = 0.0137

0.520.61

� = ‐ 14.3 %(IC ‐25;‐0.02)p = 0.0257

0.720.89 0.420.46

� = ‐ 7.7 %(IC ‐39;20)p = 0.5504

CIs + placebo CIs + roflumilast

n:             1359      1327                              813   809                               546         518

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48

26

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES* SUBGRUPO: EPOC ASOCIADA A BRONQUITIS CRÓNICA

T

Todos CIs: sí CIs: no

asame d

ia de exa cerb acion

espp

rpac ien

tey año

� = ‐ 30.2 %(IC ‐44;‐13)p = 0.0012

0.39

� = ‐ 15.5 %(IC ‐39;17)p = 0.3103

0.49 0.61

� = ‐ 26.2 %(IC ‐38;‐11)p = 0.0010

0

0,5

1

0.66 0.87 0.46

CIs + placebo CIs + roflumilast

n:             847        817                            493     492                            354       325

*exacerbaciones tratadas con esteroides sistémicos o que lleven a hospitalización o muerte

Martinez FJ et al, 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7), Birmingham, UK; 30 June – 2 July, 2010. Poster 48 27

Comparativa de efecto de DAXAS vs CIs añadidos al broncodilatador

Incidencia de AEs (≥ 2.5%)*

*descending order of M2‐125

M2-124 M2-125roflumilast

500µg(n=769)

placebo(n=755)

roflumilast 500µg

(n=778)

placebo(n=790)

EPOC 9% 11% 11% 15%

Diarrea 8% 3% 9% 3%

Pérdida de peso 12% 3% 8% 3%

Nasofaringitis 7% 7% 5% 6%

Infección tracto respiratorio superior

2% 3% 4% 5%

Cefalea 3% 2% 3% 1%

Neumonia 2% 2% 3% 2%

Fuente: Daxas ® 22‐(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary‐ Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary‐AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208712.pdf

Cambio en peso – IMC (pooled analysis)

Bajo peso   Normalsobrepeso

Obeso

127

134

∆ ‐2.01(–2.848, –1.172)

∆ ‐1.76(–2.114, –1.406)

∆ ‐3.11(–3.880, –2.340)

∆ ‐2.09(–2.529, –1.651)

605 572 462 475 316 317

Roflumilast vs placebo

placebo roflumilast 500 µg 

Cambio en

 peso [kgl]

IMC: bajo peso, ≤18; normal, 18 to ≤25; sobrepeso, 25 to ≤30; obeso, >30 kg/m2

Terapias antitabaco. Actividad física regularVacunasBroncodilatadores inhalados. TiotropioCorticoides inhalados (con LABA). Evitar dosis elevadas de CIRoflumilastRehabilitaciónOxígeno/soporte ventilatorio

EPOC: Presente …….y futuro

Bronquitis crónica

Enfisema

Rápido deterioro clínico y funcional

Hiperreactivo

Complicaciones Enfermedades asociadas

Todos

•Asociación de broncodilatador y Roflumilast•Valorar mucolíticos (Carbocisteína o NAC)

•Asociación de broncodilatador y corticoide inhalado

•Optimización del tratamiento broncodilatador y rehabilitación•Alfa 1 AT en sujetos con déficit

•Ninguna medida aislada salvo dejar de fumar ha demostrado un claro beneficio sobre  la caida del FEV1. Optimizar tratamiento.

•Identificar y tratar específicamente cada complicación y enfermedad asociada•Valorar la posibilidad de interacciones medicamentosas.