SCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (FSGS)los esteroides y al tratamiento inmunosupresor con...

GIGANTE DA BEIRA RIO

SCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA (FSGS))

CLOTILDE DRUCK GARCIA cdruckgarcia@gmail.com

TENGO NINGÚN CONFLICTO DE INTERESES EN ESTA PRESENTACIÓN

FSGS

CAUSA IMPORTANTE DE ENFERMEDAD RENAL TERMINAL

PUEDE RECURRIR DESPUÉS DEL TRASPLANTE

EXISTEN CASOS CORTICO-DEPENDENCIA GRAVE

DEFECTOS GENÉTICOS DE PODOCITOS

FSGS NO ES UNA ENFERMEDAD, SINO UNA LESIÓN. ES UNA PODOCITOPATIA

GENETICA IMUNOLOGICA VIRAL DROGAS ADAPTATIVA

SCLEROSIS FOCAL Y

SEGMENTARIA

1. CAUSAS GENETICAS

2. RECORRENCIA FSGS

TRANSPLANTE

3. FSGS

CORTICODEPENDENTE GRAVE

FSGS CAUSAS GENETICAS GENES, SE LOCALIZAN EN LOS PODOCITOS. CODIFICAM PROTEINAS ESENCIALES PARA EL MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA CELULAS PODOCITARIAS Y FENDA DIAFRAGMA

LAS MUTACIONES GENÉTICAS CAUSAN CAMBIOS ESTRUCTURAL Y / O FUNCIONAL EN PODOCITOS

Capilar glomerular normal

Processos podais Membrana

basal

Célula mesangial

Matriz mesangial

.

Proteínas

Plaquetas

Leucócitos

Hemáceas

S

S

S

S

S S

S S

S S

S S

S

S

S

S

U

U

U

PODOCITO

BARREIRA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR

Arteríola aferente Arteríola

eferente CORTESIA OLBERES ANDRADE

Poro celular endotelial

MBG

S

U

Fenda

diafragmática

Processos podais

LRI

LRE LD

CORTESIA OLBERES ANDRADE

CELULA EPITELAL ALTAMENTE DIFERENCIADA

Endotélio

MBG

Sangue

Processos podais

Espaço urinário

Nefrina

CD2AP

Podocina

-actinina-4

F-actina

TRPC6

Fosfolipase CE1

Laminina-2

WT1

Integrina

3 4

CORTESIA OLBERES ANDRADE

Endotélio

MBG

Sangue

Processos podais

Espaço urinário

Nefrina

CD2AP

Podocina

-actinina-4

F-actina

TRPC6

Fosfolipase CE1

Laminina-2

WT1

NPHS1- SNF

F-actina

GESF-AD

NPHS2

GESF-AR

TRP6

GESF-AD

CD2AP

GESF-AR

NPHS3/PLCE1

EMD/GESF

WT1 EMD

Sd Denis-Drash

Sd Frasier

GESF/Tu Wilms

Integrina

3 4 ITGB4

GESF-AR

Mutações genéticas

Laminina-2

Sd. Pierson - GESF

CORTESIA OLBERES ANDRADE

Endotélio

MBG

Sangue

Processos podais

Espaço urinário Mutações genéticas

GESF Proteinúria

CORTESIA OLBERES ANDRADE

IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DE MUTACIONES GENÉTICAS

• MUTACIONES EN NPHS2, NPHS1, WT1, LAMB2 Y TRPC6 GENERALMENTE ESTÁN ASOCIADOS CON RESISTENCIA A LOS ESTEROIDES Y AL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CON CICLOFOSFAMIDA, CICLOSPORINA, TACROLIMO, AZATIOPRINA O MICOFENOLATO.

• EN ALGUNOS PACIENTES CON MUTACIONES EN WT1, PLCE1 Y NPHS2 SE HAN OBSERVADO RESPOSTA PARCIAL A CICLOSPORINA. ALTAS Y REPETIDAS DOSIS, Y LOS TRATAMIENTOS DE LARGA DURACIÓN DEBEN SER EVITADOS

ACTA PEDIATRICA 2013

FSGSl =83 FSGS/NPHS2 =53

):

MUTACIONES EN NPHS2 PODOCINA

• no responden a la terapia estándar con esteroides

• menor riesgo de recurrencia post-trasplante de la FSGS .

MUTACIONES EN NPHS1 NEFRINA

• SN Congenita

• FSGS lactantes

• no responden a la terapia estándar con esteroides

• recurrencia?

ACTA PEDIATRICA 2013

MUTACIONES EN WT1

• FSGS + Tumor Wilms • EMD – Denis Drash • Frasier -- Gonadoblastoma

FSGS QUANDO CONSIDERAR TESTE GENÉTICO

HISTÓRIA FAMILIAR DE SINDROME NEFRÓTICA SURGIMIENTO PRECOCE < 1 ANO SEM RESPOSTA A ESTEROIDE SEM RESPOSTA A IMUNOSSUPRESSORES SINDROME NEFROTICO Y REDUCION DA FUNCION RENAL ASSOCIADO A OUTRAS SINDROMES

CORTESIA VANDREA SOUZA PIERRE COCHAT

WT1

RVU/FSGS Tumor de Wilms pós-TX

Esclerose Mesangial Difusa Tumor de Wilms

FRASIER: MENINA 46XY GESF - WT1 GONADOBLASTOMA

FENOTIPO FEMININO

AMENORRÉIA FSH ELEVADO 46XY

FRASIER: MENINA XY GESF-WT1 GONADOBLASTOMA

RELATO DE 3 CASOS DE FRASIER AMENORREA

TANNER M3/P3 Genitália normal, clitoris aumentado (2/3) FSH: elevado(3/3)

GONADOBLASTOMA BILAT ASSOCIADO DISGERMINOMA

DISGENESIA GONADAL CARIÓTIPO 46 XY

MUTAÇÃO IVS9+5 G>A no gen WT1

FSGS FAMILIAR TRANSPLANTADOS SIN RECURRENCIA TRANSPLANTADOS CON RECURRENCIA

NPHS1 NPHS2 WT1

FSGS

TESTES GENÉTICOS AMERICA LATINA DIFICIL PESQUISA CONSORCIOS

TESTES GENÉTICOS EUROPA ESTADOS UNIDOS ROTINA FACIL CONSEGUIR

Síndrome nefrótica

córtico-resistente TRANSPLANTE RENAL

FSGS

INICIO

FISIOPATOLOGÍA

LESIÓN RENAL INDUCIDA POR PROTEINURIA

AMPLIFICACION

PROGRESSION

RIM TERMINAL

ccc

¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE UN NIÑO CON FSGS QUE EVOLUCIONA PARA ESRD?

FSGS Y TRASPLANTE

ALTA RECURRENCIA POSTRASPLANTE 30-60%

DESCRITA POR PRIMERA VEZ POR HOYER JR 1972

FATORES DE RIESGO PARA RECURRENCIA < 6 ANOS CAUCASIANOS PROGRESSION RAPIDA PROTEINURIA CARREGADA ANTES TX

FSGS Y TRASPLANTE

FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA

RECURRENCIA

FSGS Y TRASPLANTE

diffuse podocyte foot process effacement by electron microscopy is usually the only finding in early graft biopsies

FSGS Y TRASPLANTE

FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA

RECURRENCIA

SUPAR 2010?

Endotélio

MBG

Sangue

Processos podais

Espaço urinário

Ativação 3 integrina

Ativação

C2C42 Ativação

Rac

uPAR

uPAR: receptor celular de urokinase

Receptores

de Protease

Ativados

Fosforilação

VASP

?

↑ motilidade

podocitária

Fusão

de podócitos

suPAR Hemopexina

Outras

Proteases

Proteinúria

CORTESIA OLBERES ANDRADE

FATOR CIRCULANTE FSGS

ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO

Decrease

10 ciclos de PP (3 ciclos/semanais)

Iniciado pós-recorrência (n=10)

Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.

PP VOLUME PLASMÁTICO 1,5L REPOR ALBUMINA 5%

DIAGNOSTICO PRECOCE 3 PULSOS DE METILPREDNISOLONA AUMENTO DOSE CYA /TACROLIMO

Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.

10 ciclos de PP

N=10

Resposta total

N=5 (50%)

Resposta parcial

N=1

Sem resposta

N=4 (40%)

PP

Vinai : Ped Transplant 2010: 314

RESPOSTA 57-100%

PLASMAFERESIS EN FSGS PÓS

TRASPLANTE

• ES EFICAZ MAS:

• ES INVASIVO • REQUIERE ACCESO

VASCULAR • PREDISPONE A

INFECCIONES • TRATAMIENTO EN LA

UCI • CARO • MÍNIMO DE 10 CICLOS

46 Vinai : Ped Transplant 2010: 314

47 Vinai : Ped Transplant 2010: 314

2007

RITUXIMAB

• además de su depleción de células B parece estabilizar una proteína importante que regula lipideos en membrana de los podocitos llamada esfingomielina fosfodiesterasa (SMPDL-3b )

–estabiliza el citoesqueleto de actina

–previene la apoptosis podocitos.

RITUXIMAB

TRATAMENTO DA RECIDIVA DE GESF PÓS TRANSPLANTE COM RITUXIMABE

• Pulso com metilprednisolona (3x)

• Rituximabe: 375mg/m2 , 1 vez/semana, 1 a 4 doses

• Se não há resposta ao Rituximabe: – plasmaferese.

• Sulfametoxazol-Trimetoprim Profilático – Mai Sato et al, Pediatr Nephrol (2013) 28:145–149

53

Início em 2007 no HCSA

USO DE RITUXIMAB PÓS GESF NO TX

14 pacientes com recidiva de

GESF

Sem Resposta

ou Parcial

N=2

Parcial

N=l

Alb=4

Prot 1g

Sem resposta

N=1

Nefrótico

Cr= 0,6

1 PP

Resposta total

N=12

(3 PP)

Recidiva em 1

C

15,6

31,4

27,4 26,8

6,3

3,34 1,8

0,2 0,2 0,04 0,02

Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36

Paciente 1

Paciente 1 1,6 1,7

3

0,98 0,9 0,86

1,15

0,42

0,92

1,75

0,08

Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36

Paciente 2

Paciente 2

44,2

8,5

12 14,5 13,4 13,1

5,5 2,7

0,38 0 Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24

Paciente 3

Paciente 3

RITUXIMAB RESPUESTA TARDIA

3

2

1

I P/C

PLASMAFERESE X RITUXIMABE

Tratamento Número de pacientes Remissão P ou C %

plasmapheresis 10 60

rituximabe 14 86

x

SNCD grave

Ciclosporina/TAC con esteróides en

altas dosis

TRATAMIENTO SINDROME NEFRÓTICO GRAVE CORTICO-DEPENDIENTE

RITUXIMAB

LANCET JUN 2014

• início SN > 2anos <18 anos

• SNCD OU SNRF no momento sin proteinuria

• RITUXIMAB una dosis intravenosa de 375 mg / m2 (máximo 500 mg) una vez por semana durante 4 semanas ou PLACEBO

Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group

PACIENTES SEM RECORRRENCIA FREQUENTE LANCET JUN 2014 Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group

EFETOS ADVERSOS MÍNIMOS

ESTEROIDE DEPENDENTE N=135

RESISTENTE A ESTEROIDES Y IMUNOSSUPRESSORES N=58

ADVERSE EVENTS LEUCOPENIA TRANSITORIA HEMATURIA, TACPNÉIA, PERITONITE VARICELA E MALARIA

RITUXIMABE NA SINDROME NEFRÓTICA CÓRTICO-DEPENDENTE GRAVE

EM PEDIATRIA

Clotilde Druck Garcia ; Alvaro Andrés Vila Claro ; Roberta W Rohde ; Vandrea de Souza; Viviane Barros Bittencourt

NÚMERO DE DOSES DE RITUXIMABE

n %

Ciclos RTX

1 7 54

2 3 24

3 2 14

5 1 8

TOTAL 13 100

Resultados

TEMPO SEM RECIDIVA SEM PREDNISONA APÓS

RITUXIMABE

Número de Ciclos

0-6 meses 6- 12 meses > 12 meses

Ciclo 1 1 3 3

Ciclo 2 1 - 2

Ciclo 3 - 1 1

Ciclo 5 1

Total (%) 2 (15) 5 (39) 6 (46)

INVESTIGAR CAUSAS GENÉTICAS INÍCIO < 1 ANO RESISTENTE TRATAMENTO HISTORIA FAMILIAR

RECORRENCIA POS TRANSPLANTE DIAGNOSTICO PRECOCE TRATAMENTO PP RITUXIMAB

CORTICODEPENDENCIA GRAVE RITUXIMAB

cdruckgarcia@gmail.com

GABRIEL GARCIA