View
5
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Segundos tumores en pacientes oncológicos pediátricos.
A propósito de cinco observaciones
M. Jiménez, P. León, L. Castro, C. Azcona, L. Sierrasesúmaga
Unidad de Oncología Pediátrica. Departamento de Pediatría. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.
RESUMEN: Debido al aumento de la supervivencia de los pacientes oncológicos pediátricos como consecuencia de tratamientos más agresivos y de nuevas terapias , se ha observado un incremento en la incidencia de segundos tumores. Se presentan cinco casos de pacientes que desarrollaron una segunda neoplasia al cabo de un periodo variable, comprendido entre 6 meses y 17 años desde el diagnóstico del tumor primario. Los segundos tumores han sido: un histiocitoma fibroso maligno de órbita tras retinoblastoma bilateral, un osteosarcoma multifocal tras meduloblastoma de cerebelo, un sarcoma de Ewing de peroné tras neuroblastoma de glándula suprarrenal, un carcinoma medular de tiroides tras osteosarcoma de fémur y una leucemia linfoblástica aguda tras osteosarcoma de fémur. Se realiza una revisión de la literatura y se comentan los diferentes factores predisponentes genéticos, inmunológicos y terapeúticos.
SUMMARY: The dramatic progress observed in the survival of children treated far cancer in the last two decades due to the use of agressive chemotherapy and radiotherapy has brought an increased incidence of second malignant tumors. Five clinical cases of second malignant neoplasms after a period of six months to seventeen years after diagnosis are presented. The second tumors observed were: one patient with malignant fibrous histiocytoma of the orbit after treatment bilateral retinoblastoma; one patient with multifocal osteosarcoma after cerebelli medullo-
12 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL.JUNIO 1995
blastoma ; one patient with Ewing's sarcoma of the fibula after neuroblastoma of the adrenal gland ; one case of carcinoma of the thyroid gland after osteosarcoma of the femur and one patient with acute lymphoblastic leukemia after been treated of osteosarcoma of the femur. The genetic, inmunologic and therapeutic risk factors are reviewed and analyzed.
(Rev Mcd Univ Navarra 1995; 39: 12-17).
Correspondencia: Miguel Jiménez Monteagudo Dplo. de Pediatría. Clínica Universitaria. Avda. Pío XII, s/n 31008 Pamplona
Palabras clave Segundos tumores. Factores de riesgo. Radioterapia.
Quimioterapia.
Keywords Second malignant neoplasms. Hisk factors. Radio
lherapy. Chemotherapy.
Introducción Durante las dos úllimas décadas se ha producido un
importante incremento de la supervivencia en pacientes oncológicos pediátricos debido fundamentalmente a la utilización de programas de tratamientos más agre-
72
sivos, combinando quimioterapia y radioterapia. Como consecuencia, se ha podido o bservar un aumento en la incidencia de segundos tumores, variando según las series publicadas entre 3,3% y 12%, tras un periodo de seguimiento de 20 años(1)(2).
Entre los factores de riesgo predisponentes destacan el tipo de tumor inicial, factores genéticos e inmunológicos y el tratamiento aplicado al tumor primario. El tumor con mayor riesgo de desarrollar una segunda neoplasia es el retinoblastoma y son los sarcomas óseos, principalmente el osteosarcoma, los tumores secundarios más frecuentes(3). El papel de la quimioterapia se ha confirmado en numerosos estudios, siendo un ejemplo el desarrollo de leucemia no linfoblástica aguda tras el tratamiento con agentes alquilantes en pacientes afectos ele enfermedad de Hodgkin. El riesgo carcinogénico de la radioterapia con ortovoltage es bien conocido, habiéndose observado un aumento en la incidencia de sarcomas óseos en pacientes radiados(4)(5)(6).
A propósito de estos cinco casos se reali7:a una revisión de la literatura, destacando la posible influencia de los diversos factores ele riesgo implicados en la aparición de segundos tumores.
Casos Clínicos
Caso n Q 1
Varón de 2 meses diagnosticado en diciembre de
Figura 1.
Caso nº 1. Tac craneal: retinoblastoma bilateral.
73
1988 de retinoblastoma bilateral (Figura 1). Sin antecendentes fam iliares de retinoblastoma. Se realizó enucleación de ojo derecho por presentar bloqueo pupilar e irradiación del otro globo ocular administrando una dosis total de 5.000 cGy durante cinco semanas, obteniendo r~misión completa ele la enfermedad en el ojo conse1vado.
Se realizaron controles periódicos sin obse1varse modificaciones oftalmológicas ni generales.
En junio de 1990 en TAC de control se detectó una lesión osteolítica en la pared superoexterna de la órbita izquierda (Figura 2). Se realizó extirpación quüúrgica de la lesión con el diagnóstico anatomo-patológico de histiocitoma fibroso maligno, iniciándose paula de quimioterapia cíclica con ifosfamicla , actinomicina D y vincristina durante tres días, administrando un Lota! de cuatro ciclos a inte1valos de 21 días.
El paciente finalizó la quimioterapia en diciembre ele 1990, y en la actualidad se encuentra vivo y sin evidencia ele enfermedad.
Caso n Q 2
Varón de 12 años y 3 meses de edad diagnosticado en otro centro en junio de 1990 de meduloblastoma de cerebelo izquierdo (Figura 3) . Se realizó resección tumoral y un sólo ciclo de tratamiento quimioterápico (desconocemos los fármacos aplicados). Ingresa en julio en nuestro centro para continuar tratamiento. Se ini-
Figura 2.
Caso nº 1. Tac craneal: histiocitoma fibroso maligno de órbita izquierda.
REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL.JUNIO 1995 13
ció tratamiento radioterápico (3.000 cGy a nivel cráneoespinal y 5.000 cGy sobre fosa posterior) y quimioterápico intratecal (methotrexate y cilarabina) en tres ciclos, consiguiendo la remisión completa.
En diciembre comienza con dolor en rodilla y fémur izquie rdos que no cede con AINE, por lo que se realiza radiografía observando áreas de aumento ele la densidad con destrucción de la co1tical (Figura 4). Se realiza biopsia con diagnóstico de osleosarcoma esclerosante. En el estudio de extensión se observan lesiones similares en tres costillas, calota y húmero derecho .
El paciente fue tratado en otro centro , falleciendo por progresión tumoral a los seis meses del diagnóstico.
Caso n º 3 Varón ele 2 años y 6 meses diagnosticado en otro ser
vicio en septiembre de 1975 de neuroblastoma de glándula suprarrenal izquierda, estadio II (clasificación de Evans). Se realizó exéresis de masa tumoral y glándula suprarrenal, con remisión completa. En los controles periódicos posteriores no se obse1varon signos de recidiva.
A los 19 años de edad , en enero de 1993 presenta dolor e inflamación en zona supero-lateral ele pierna izquierda. Se realiza radiografía observando lesión osteolítica con reacción perióstica a nivel de tercio superior de peroné izquierdo. Se biopsia con el diagnóstico anatomopatológico de sarcoma de Ewing de peroné. Estudios de extensión tumoral negativos .
Se inicia tratamiento mediante ciclos de quimioterapia sistémica, alternando ciclos de cidofosfamida, adriamicina, methotrexate y vincristina, con ciclos de ciclofosfamida, bleomicina, actinomicina D y vincristina, completando un afio de tratamiento. Tras el primer ciclo de tratamiento quimioterápico se realizó tratamiento radioterápico, administrando una dosis total de 4.000 cGy en cuatro semanas. Poste riormente se realizó exéresis tumoral completa junto con radioterapia intraoperatoria (1.500 cGy). Actualmente se encuentra en remisión de su enfermedad.
Caso nº 4 Niña de 8 años y 9 meses que ingresa en nuestro
centro en marzo de 1988 diagnosticada de osteosarcorna de fémur izquierdo en otro servicio para valoración y tratamiento.
Se inició tratamiento quimioterápico con cisp latino intraarterial y adriamicina sistémica, administrándose un total de tres ciclos, realizándose posteriormente resección tumoral completa con radioterapia intraoperatoria sobre lecho tumoral (1.500 cGy) y colocación de
14 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL-JUNIO 1995
Figura 3.
Caso n2 2. RM: meduloblastoma de cerebelo izquierdo.
fijador externo . Se continuó tratamiento quimioterápico con metho
trexate a altas dosis, seguido de ciclos alternantes de adriamicina y cisplatino con ciclofosfamida, bleomicina y actinomicina D, durante un año.
Tras un periodo libre de enfermedad de 14 meses,
Figura 4.
Caso n2 2. Osteosarcoma de fémur y rodilla izquierdos.
74
)
en agosto ele 1990, p resenta recidiva local por lo que se inicia tratamiento qu imioterápico con cisplatino intraarleria l y aclria rn icina sistémica, con cirugía ele exéresis local, seguida ele ciclos ele quimioterapia con methotrcxate y ciclos alte rnantes de adriamicina y carboplatino con ifosfamicla y actinomicina D
En junio ele 1991, durante el tratamiento quimioterápico, en hemograma ele control se observa leucocitosis con 90% ele blastos en morfología ele sangre pe riférica . Se realiza meclu lograma con el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Se inicia tratamiento ele inducción con vincristina, claunorrubicina y L-asparraginasa durante cuatro ciclos y profilaxis de l sistema ne rvioso central con rnethotrexatc y cita rabina intratecal, con remisió n completa. Posteriormente se inicia quimioterapia ele consolidación con cid ofosfamicla y citarabina sistémicas, presentando tras dos ciclos recidiva ele LLA, fa lleciendo la paciente por progresión tumoral a los cinco meses del diagnóstico de LLA.
Caso n u 5
Paciente de 13 aii.os 8 meses diagnosticada en otro centro ele osteosarcoma osteoblástico de tercio d istal ele fémur derecho, que acude a nuestro hospital, en enero ele 1986 para valoración e inicio de tratamiento. Estudios ele e>..1:ensión tumoral negativos.
Entre sus antecedentes familia res destaca abuelo mate rno fa llecido por carcinoma de pulmó n.
Se realiza tratamiento quimioterápico con cisplatino intraa1terial y adriamicina sistémica, con posteiior cirugía de resección tumoral completa y radioterapia intraoperatrnia (1.500 cGy) y colocaciém ele aloinje1to. Poste ri01mente se continua tratamiento con methotrexate a altas dosis y ciclos alternantes de cisplatino y aclriamicina con ciclofosfamida, actinomici.na D y bleomicina durante un año, con remisión completa. En los controles periódicos real.izados no presentó signos ele recidiva ele la enfermedad.
A los 21 años ele edad, en julio de 1993 inicia cuadro de dolor y aumento de tamaño en pa1te anterior de cuello, realizándose PAAF con el diagnóstico de carcinoma papilar de tiroides, estadio T4Nl aMo. Se realiza tratamiento quirúrgico con tiroiclectomía total y administración posterio r de dos ciclos de '~'I(1 43mCi).
Se mantiene asintomática hasta el momento actual, sin presentar signos clÚ1icos de enfermedad en los controles posteriores realizados.
Discusión Como consecuencia del incremento en la supervi
vencia de los niños afectos ele tumores malignos de-
75
bido principalmente a las n uevas terapias y tratamientos más agresivos se ha observado una mayor incidencia ele secuelas a largo plazo e n estos pacientes. Entre estas secuelas destaca el desarrollo de segundas neoplasias malignas. Así, la incidencia anual de cáncer en menores ele 15 ai'los es de 12-14 casos por cada 100.000 niúos(7)(8), mientras que en pacientes con un rumor previo es de 188 casos por cada 100.000, entre los 5-15 a r1os posterio res al diagnóstico del tumor primario(l).
La incidencia o riesgo acumulado varía, según las series publicadas, desde 3,3% de la serie descrita por Mike y col.(1), hasta 12% de la serie descrita por t i y col.(2). Esta alta incidencia encontrada po r Li, también observada por Tucker y col. , parece deberse al uso de radioterapia en forma ele o rtovoltaje y a las a ltas dosis de agentes alqui lantes empleaclas(9)(10). En la mayor serie publicada por el Late Effects Stucly Group (LESG) e n 1988, la incidencia encontrada fue de 8% a los 20 años ele seguimiento(3). El riesgo relativo estimado ele padecer una segunda neoplasia maligna es 6 a 20 veces mayor, según las series publicadas, que e n la población normal de la misma edacl(2)(10).
El tumor primario que con mayor frecuencia se asocia a segundas neoplasias e n Ja infancia es e l rctinoblastoma bilateral , segu ido de la enfermedad de Hoclgkin, sarcomas de tejidos blandos y tumo r de Wilms(3).
La elevada incidencia ele segundos tumores en pacientes afectos de rcrinoblastoma bilateral clásicamente se ha atribuido a la radioterapia dependiendo de la dosis, tipo y campo irradiado(6). El gen RB, gen de supresión tumoral responsable de la génesis del relinoblastoma ya sido identificado. Se localiza en el cromosoma 13 banda q14(11)(12). El retinoblastoma sería el resultado ele la pérdida de función de cada una de las dos copias homólogas del gen lill-1. Una alteración en la expresión de este gen se ha descrito en el osteosarcoma, tumor secundario más frecuente en el re tinoblastoma, lo cual indicaría que la alteración del gen se expresaría no sólo en el ojo, sino en otro tejidos, particularmente en el tejido óseo(13).
En nuestro caso, dadas las características de bilateralidacl y la edad temprana de presentación lo consideramos de origen hereditario. Hay que destacar el poco tiempo transcurrido desde la administración de radioterapia (18 meses) y la asociación excepcional del histiócitoma fibroso maligno corno segundo tumor en el retinoblastoma bilateral(l 4).
REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL.JUNIO 1995 15
~---------':. ü·1·1:r~Cillfil1m ;,....----------~· --~
Los antecedentes familiares son importantes en muchos casos, habiéndose demostrado un aumento de la incidencia de leucemias en familiares de niíios afectos de tumores ccrebrales(15).
Existen ciertas patologías con elevado riesgo de desarrollar neoplasias, destacando los síndromes con alteración en el mecanismo de reparación de ADN (ataxia-telangicctasia, síndrome de I31oom, anemia de Fanconi), algunas inmunodeficiencias (grave combinada, Wiskott-Aldrich, déficit selectivo de IgA) y otros, caso de la neurofibromatosis o el xcroderma pigmentosum(16).
En los últimos años ha cobrado mucha importancia e l estudio de las alteraciones genéticas como factor de riesgo para el desarrollo de neoplasias, destacando el estudio de genes de su presión tumo ra l, con el reciente descubrimiento del gen que cod ifica la proteína p53, localizado en el cromosoma 17 banda p13. l , cuya mutación somática se encuentra con elevada incidencia en pacientes con neoplasias (70% de pacientes con cáncer de colon, 50% de pulmón y 40% de ca rcinomas de mama)(l 7). Su mutación en la línea germinal se presenta en e l síndrome de Li-Fraumeni, descrito en 1.969, que consiste en una agrupación familiar de tumores, que incluyen principalmente sarcomas óseos en niños y carcinomas de mama en familiares jóvenes(l8)(19).
En el segundo caso clínico presentado no se realizó determinación del gen p53 por no estar la técnica disponible, pero el c01to periodo de evolución entre la aparición del meduloblastoma y el desarrollo del osteosarcoma junto con el carácter multifocal de éste podrían indicar una mutación del gen p53 en este paciente.
El tratamiento aplicado sobre el tumor primario es un factor determinante en la aparición de segundos tumores. Es bien conocido el riesgo de carcinogénesis tras el tratamiento radioterápico. Se considera que dicho riesgo es directamente proporcional a la dosis aplicada, habiéndose demostrado en el niño relación significativa entre el tratamiento radioterápico y la posterior aparición de sarcomas óseos, carcinomas de tiroides y tumores del sistema nervioso central(6). Los resultados parecen confirmar que la radioterapia en forma de ortovoltaje es más carcinogénica que en forma de megavoltaje.
La administración de quimioterapia como factor de riesgo de desarrollo de segundos tumores malignos ha sido confirmado en numerosos estudios, y se ha asociado al tratamiento con agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida) a altas dosis(20). Se ha demostrado
16 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL.JUNIO 1995
un aumento en la incidencia de sarcomas óseos como segundos u1mores en zonas previamente radiadas si se asociaba tratamiento quimioterápico con agentes alquilantes(6). Existe también un aumento del riesgo ele desarrollar leucemia aguda no linfoblástica tras el tratamiento con agentes alquilantes en pacientes afectos de enfermedad ele Hodgkin(4). Recientemente se ha sugerido que el tratamiento previo con nitrosurea (BCNU) y/o doxorrubicina se relaciona con el riesgo ele presentar tumores sólidos(21). Las epipodofilotoxinas (YP-16) se han relacionado con el riesgo de desarrollar leucemia aguda no linfoblástica(22).
Se ha observado un aumento en la incidencia de 1 sarcomas óseos a los 15-20 años ele presentar tumores neuroectodérmicos, sin conocerse ningún factor que influya en esta aparente relación. En el tercer caso clínico presentado el paciente desarrolló un sarcoma de Ewing a los 17 años ele presentar un neuroblastoma abdominal.
En los dos casos restantes no encontramos factores que hayan favorecido la aparición del segundo tumor. En la serie publicada por Meadows y col.(23), de los pacientes que desarrollaron carcinoma de tiroides como segundo tumor ninguno presentó como tumor inicial un sarcoma óseo, y ele los pacientes afectos de leucemia sólo dos casos presentaron como tumor primario sarcomas óseos. En estos dos pacientes hubiera siclo interesante realizar la determinación del gen p53 para valorar la existencia de mutaciones que pudieran influir en la aparición de segundos tumores.
Consideramos que en pacientes pediátricos que hayan presentado un tumor maligno se debe realizar un seguimiento periódico, no sólo durante su etapa infantil , sino que debe abarcar la edad adulta, dado el riesgo elevado de padecer una segunda neoplasia y su carácter más agresivo.
El enfoque del tratamiento de los tumores secundarios debe ser ind ividualizado a las características de cada paciente, planteándose un abordaje terapeCitico de acuerdo con los tratamientos previos recibidos. Es posible la curación del segundo tumor en algunos casos, por lo que se debe realizar un planteamiento terapeútico "curativo" y no exclusivamente "paliativo".
Los protocolos de tratamiento a aplicar deberían ser lo menos tóxicos posibles, disminuyendo tanto l~s dosis de agentes alquilantes como las de radioterapia y aplicándola exclusivamente en forma de megavoltaje. En un futuro, quizás se puedan determinar los factores genéticos responsables de segundos tumores, con el fin de prevenir su aparición.
76
f----- --------- - -,------; BIBllOGKArTA f--- --,------ ---- --- --- -----1
·1 _ Mike, V.; Meaclows, AT ; D'i\ngio,
G.L: "lnciclence of scconcl malignanl ne
oplasms in children: Results of an intera
tional sn1cly". Lancet 1982; 2: 1326-133L
2. Li, f.P.; Cassady, J R.; Jaffe, N.: "Risk
of seconcl tumours in survivors of ch ild
hoocl cancer". Cancer ·1975; 35: 1230-
1235.
3_ Mcadows, AT.: "Risk factors for se
cond malignant neoplasms: Report from
the Late Effects Sn1dy Group". Rull Can
cer 1988; 75: 125-130.
4. Nelson, n .F.; Coopers, S.; Weston,
iVLG.; Rubin, P.: "Seconcl ma lignant neo
plasms in patients treatc d for Hoclgkin's
discase with racliothcrapy or racliothe
rapy and chemothera py". Cancer 1981:
48: 2386-2393.
5. Pedcrsen-Bje rgaard , J; l.arsen, S.O.:
"lncide nce of acute nonlymphocytic leu
kcmia, p rele uke mia and acure myclopro
liferative syndrome up to 10 years after
treatment o f Hoclgkin's d isease". N Engl]
Med 1982; 307: 965-971.
6_ Tucker, MA; D'Angio, GJ.; Boice,
JO. ; Strong, L C; Li, F.P.; Stovall , M.; Sto
ne, U.J .: Green, D.M.; Lo mbardi, f .; New
ton , W.; Hoover, H.N.; Fraumeni , j.E: "Bo
ne sarcomas linked to radiotherapy and
chemothcrapy in chilclren". N Engl J Mcd
1987; 317: 588-593-
7. Young, J.L.; 1'vlille r, ltW.: "lncidcnce
of malignant tumours in U.S. children".
_/ Pecliatr 1975; 86: 254-258.
8- Young, .J.L; l lcisc, H.W.; Silverberg, E.;
Mayers, M. 11.: "Cancer incidcnce, survival
and mrn1ality for child re n younger than 15
yca rs". Cancer 1986; 58: 598-602.
9. Tucker, i\IJA; 1\!Jcaclows, A.T.; Bo ice,
).D.; Hoover, R.N.; l'raumeni, J.F.: "Cancer
77
risk fo llowing treatment o f childhoocl can
cer". In: Racliatio n Carcinogenesis: Epide
miology and Biological Significance. iloi
cc, JO.; fraumeni, J.F. (eds). New-York.
Raven Pres.~ 1984: pag. 211-224.
10. Hawkins, M.N.; Drapcr, G.J. ;
Kingston, JE.: "Incidcnce of second pri
mary tumours among childhood c;111cer
su rvivors". ilr J Cancer 1987; 56: 339-347.
11. Fricnd, S.H.; Horowitz,JiVL; Gerber,
M.R.; \'\lang, X.I'.; Bogenmann, E. ; l.i, F.P.;
Weinbcrg, R.A.: "Deletions of a DNA sc
quence in retinoblastomas and mesenchy
mal tumours: o rganization of de scque nce
and it~ e ncoclecl protein". Proc Natl Acad
Sci 1987; 84: 9059-9063.
12. Lee, W.11. ; Fkx>kstein, R.; 1 long, F.; Young, 1...J. ; Shew, J.Y.; Lee, E.Y.: "I Ju
man retinoblastoma susceptibility gene:
cloning, identification and sequence".
Scie ncc 1987; 235: 1394-1399.
13. Canee, \'\l.; ilrennan, M.; Duelas, M.;
Huang, C.; Cordon, C.: "Alte rcd expres
sion of the retino bla.stoma gene product
in human sarcomas". N Engl J Mecl 1990;
323: 1157-1462.
14. Draper, G.j.; Sanders, l3 .M.; Kigns
ton, _).E.: " Second prima1y neoplasms in
parients w ilh relinoblastoma". Br J Cancer
1986; 53: 661 -671.
15. Farwell, J.; Flannery, ]. : "Canccr in
relativc~ of children with central nervous
syste m neoplasm.s"- N Engl J Mcd 1984;
311: 749-753.
16. Sicrrasesumaga, L ; Ccrdá , J.; Mar
tin i'vlonrane r, l. ; Harona, P. ; Villa-Elizaga, L:
"Introducción a la oncología pediátrica.
Aspectos generales. En Oncología Pe
diátrica. Sie rrascsumaga , L. Ed. lntera
mcricana. Me Graw-Hill. 1992; pag 1-20.
Madrid.
17 . Levinc, AJ ; Momand, .J-; Finlay,
C.A.: "The p53 tumour supressor gene".
Narure 1991; 351: 453-456.
18_ Li, F.P.; Fraumeni, _J.F.: "Soft-tissue
sarcomas, breast cancer and o rhe r neo
plasms: a familia! syndrome?". Ann In
te rn Mcd 1969; 71: 747-752.
19. Ma lkin, D.; Li, f.I'. ; Stong, L. ; frau
mcn i, JF.; Nelson, C.E.; Kim, D.H.; Kas
sel, J.; Gryka, M.A. ; Bischoff, F.Z.;
Tainsky, M.A. : "Germ line p53 murations
in a familia! syndrome of breast cancer,
sa rcomas, a nd other neoplasms". Scic nce
1990; 250: 1223-1238.
20_ Vathaire, F.; Francois, l'. ; Hill, C.;
Schwcisgulh , O.; Rocla1y, C.; Sarrazin, D.;
Oberlin, O.; Beu1theret, C. ; Dutreix, A.;
Flamant, R. : "Holc of racliotherapy and che
motherapy in the risk of second malignant
neoplasms atier cancer in childhood". Rr J
Cancer 1989; 59:792-796.
21- Green, D.M.; Zevon, M.i\. ; Reese,
PA; Lowrie, G.; Gacla, J F.; Pearce, J.; Mi
chalek, A.M.; Stephens, EA: "Second ma
lignant n1111ours following trcau11ent du
ring chilclhood and adolesccnce for
cancer"- l'vled Pediatr Oncol 1994; 22: 1-10.
22. Pui, C.; Ribeiro, R.; Hancock, M. ;
Rivera, G. ; Evans, \Y/.; Raimondi, S.;
Head, D.; ilehm, F.; Mahmoud, 1'vl. ; Sancl
lu nd , J.: "Ac ute mycloid leukemia in ch il
dren trea ted with e pipodophyllo to
x ins for acute lymphoblastic lcukemia".
N EnglJ Mecl '1991 ; 325: 1682- 1687.
23. Mcaclows, A.T. ; Rranm, E.; Bclla
ni, F.F. ; Grcnn, D.; Jenkin, R.DT.; Mars
dcn, il.; Nesbit, M. ; Newton, \Y/. ; Oberlin,
O.; Sallan , S.G.; Siegcl, S.; Strong, l..C. ;
Voute, P.A.: "Second malignanl neo
plasms in childre n: i\n update from the
Late Effec ts Stucly Group"- J Clin Oncol
1985; 3: 532-538.
REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA ABRIL-JUNIO 1995 17
Recommended