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Terapia Antiplaquetaria en SCATerapia Antiplaquetaria en SCA
El estándar actual de atencíón para prevenir eventos trombóticos en SCA e ICP es la terapia antiplaquetaria dual con aspirina y una tienopiridina1
Las Tienopridinas son prodrogas que requieren activación (es decir, metabolismo) a un metabolito activo2
• Ticlopidine, clopidogrel
Limitaciones de los estándares de atención actuales3-6
• Inicio de acción demorado, IAP modesta, variabilidad interpaciente en respuesta a la terapia
Prasugrel es una nueva tienopiridina de 3a generación2,6
• IAP incrementada
• Rápido inicio de actividad IAP
• Respuesta IAP más consistente7
SCA=Síndrome Coronario Agudo; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
1. Anderson JL et al. Circulation 2007;116:e148-3042. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16
3. Steinhubl SR et al. JAMA 2002;288:2411-2420 4. Gurbel PA and Bliden KP. Am J Cardiol 2003;91:1123-1125
5. Serebruany VL et al. JACC 2005;45:246-2516. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-29327. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173
IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria
1. Jakubowski JA et al. Cardio Drug Rev 2007;25:357-374 2. Niitsu Y et al. Eur J Pharmacol 2008;579:276-282
3. Sugidachi A et al. J Thromb Haemost 2007;5:1545-155
4. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932
5. Wallentin L et al. Eur Heart J 2008;29:21-30
6. Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153:e9-e16
7. Jernberg T et al. Eur Heart J 2006;27:1166-1173
Prasugrel: Una nueva TienopiridinaPrasugrel: Una nueva Tienopiridina
Prasugrel es un antagonista del receptor P2Y12 con potentes efectos antiplaquetarios1
• Prasugrel mostró ser 10 veces más potente que el clopidogrel en inhibición plaquetaria en ratas2,3
• Mayor potencia in vivo de prasugrel debido a una generación mas rápida del metabolito activo2,3
Prasugrel, una tienopiridina de 3a generación4, tiene las siguientes características:
• IAP incrementado5-7
• Rápido inicio de actividad IAP6
• Respuesta IAP más consistente7
Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes Prasugrel: Estudios Clínicos en Pacientes con PCIcon PCI
JUMBO-TIMI 26: Prasugrel (según rango de dosis) comparada con la dosis aprobada de clopidogrel en pacientes recibiendo una ICP electiva o urgente en un estudio de fase II mostró:1
• Ninguna diferencia significativa en eventos de sangrado en pacientes tratados con prasugrel vs. clopidogrel
• Tendencia hacia menos eventos isquémicos para pacientes tratados con prasugrel
PRINCIPLE-TIMI 44: Prasugrel (60 mg LD/ 10 mg MD) comparado con una mayor dosis de clopidogrel (600 mg LD/ 150 mg MD) en pacientes recibiendo una ICP planificada mostraron:2
• Un inicio de inhibición de agregación plaquetaria mas rápido
• Mayor inhibición de agregación plaquetaria
• Más consistencia (menos variabilidad interpaciente)
1. Wiviott SD et al. Circulation 2005;111:3366-3373 2. Wiviott SD et al. Circulation 2007;116:2923-2932
LD=Dosis de Carga; MD=Dosis de Mantenimiento; IAP=Inhibición de Agregación Plaquetaria; ICP=Intervención Coronaria Percutánea
Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo Concentraciones Más Altas del Metabolito Activo de Prasugrel después de la Dosis de Cargade Prasugrel después de la Dosis de Carga
Tiempo (Horas)0 2 4 6 8
0
100
200
300
400
500
600
ConcentraciónMetabolito
Activo (ng/mL)
Clopidogrel 300 mg LDClopidogrel 600 mg LD
Prasugrel 60 mg LD
Cmax y Tmax influyen en el inicio de la inhibición plaquetaria• Relevante para dosis de carga pero no para la de
mantenimiento
AUC influye en la magnitud de la inhibición plaquetaria• Relevante para dosis de carga y de mantenimiento
Winters K, et al. Poster 1386. Presented at ESC Annual Congress; September 2, 2007: Vienna, Austria.
SCA=Síndrome Coronario Agudo; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de peligro; MI=Infarto de Miocardio; NNT=Número Necesario a Tratar
10
15
Días
0
5
0 30 60 90 180 270 360 450
Prasugrel
Clopidogrel
Intención de Tratamiento: n=13,608; Perdidos en seguimiento: n=14 (0.1%)
HR 0.81 (0.73-0.90)
P<0.001RRA=2.2NNT=46
12.1(n=781)
9.9 (n=643)
HR 0.77 (0.67-0.88)
P<0.001
HR 0.80 (0.71-0.90)
P<0.001
Mu
erte
CV
/IM
/AC
V
(%)
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITON-TIMI 38: Criterio de Valoración TRITON-TIMI 38: Criterio de Valoración Principal para toda la muestra con SCAPrincipal para toda la muestra con SCA
TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stentprobable/definida: cualquier Stent
ARC=Consorcio de Investigación Académica; RRA=Reducción de Riesgo Absoluto; PP=Proporción de Peligro; NNT=Número Necesario para Tratamiento; ICP=Intervención Coronaria Percutánea; RRR=Reducción de Riesgo Relativo Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.48 (0.36-0.64)
P<0.001
RRR 52%RRA 1.22%
Prasugrel
Clopidogrel2.4
1.1
Días
Tro
mb
osi
s d
el S
ten
t (%
)
Cualquier stent en ICP indexada n=12,844
0
1
2
3
NNT=77NNT=77
SCA=Síndrome Coronario Agudo; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Peligro; IM=Infarto de Miocardio; RUVO=Revascularización Urgente de Vaso objetivo
Muerte CVIM No fatal ACV No fatal
Todas las Causas de
Muerte
RUVO Trombosis de Soporte
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración Principales TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración Principales Mayores de Eficacia a los 15 Meses Mayores de Eficacia a los 15 Meses
(todos los SCAs)(todos los SCAs)
HR 0.76 P<0.001
HR 0.89 P=0.31
HR 1.02 P=0.93
HR 0.95 P=0.64
(n=6,795)
(n=6,813)
En
dp
oin
t (%
)
HR 0.66 P<0.001
HR 0.48 P<0.001
2.12.4
7.3
9.5
1.01.0
3.03.2
2.5
3.7
1.1
2.4
Días después de RandomizaciónIM=Infarto de Miocardio; IBAC=Injerto de Bypass de Arteria Coronaria; HR=Proporción de Riesgo; IDT=Intento de Tratamiento; TIMI=Trombolisis en Infarto de Miocardio
0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
En
dp
oin
t (%
)
HR 0.87 (0.79-0.95)
P=0.004
13.9
12.2
IDT=13,608IDT=13,608
Prasugrel
Clopidogrel
TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto (Todas las Todas las Causas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No-IBACCausas de Muerte, IM, ACV, Sangrado Mayor TIMI No-IBAC))
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)Diabético (n=3,146)
IDAC=Injerto con Derivación de Arteria Coronaria; CV=Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; NNT= Número Necesario para Tratamiento; TIMI=Trombólisis en Infarto de Miocardio
Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.70P<0.001
Días
Pu
nto
Fin
al (
%)
Muerte CV, IM, ACV
NNT=21
17.0
12.2
2.62.5
Sangrado Mayor TIMI no IDAC
Prasugrel
Clopidogrel
MCV=Muerte Cardiovascular; HR=Proporción de Riesgo; IM=Infarto de Miocardio; IMSEST=Infarto deMiocardio sin Elevación de ST; AI=Angina inestable
PPPrasugrel mejor Clopidogrel mejor
GENERAL
≥75
65-74
<65
Mujer
Hombre
IMEST
AI/IMSEST
Edad
18
2112
25
14
6
19
21
Reducción en Riesgo (%)
Número de Pacientes
10,074
10,0853,523
8,322
3,477
1,809
13,608
3,534
0.5 1.0 2.0
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
TRITON-TIMI 38: Análisis Primario TRITON-TIMI 38: Análisis Primario (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores(MCV/IM/ACV) de Subgrupos Mayores
HRMCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; DM=Diabetes Mellitus; Bms=stent Sólo Metal; DES=Stent liberador de fármaco; IGP=Inhibidor de Glicoproteina IIb/IIIa; DpCr=Depuración de Creatinina; HR=Proporción de Riesgo
Prasugrel mejor Clopidogrel mejor
GENERAL
Sin IGP
IGP
DESBMS
DMSin DM
DpCr >60 ml/min
DpCr <60 ml/min
Reducción en Riesgo (%)
1430
2018
2116
19
14
20
Número de Pacientes
10,4623,146
6,4616,383
7,4146,194
13,608
1,490
11,890
TRITON-TIMI 38: TRITON-TIMI 38: Análisis Criterio de Valoración Análisis Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos Principal (MCV/IM/ACV) de Subgrupos
MayoresMayores
0.5 1.0 2.0
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015
*Tests HR=1.0 dentro de los subgrupos**Igualdad de Tests HR entre subgrupos
HRPrasugrel mejor Clopidogrel mejor
Historia de ACV o AIT
Si
No
Cualquiera de lossiguientes:
Edad >75 y, Peso <60 kg, Historia de ACV/AIT
Si
No
ValorP*
InteracciónP**
0.15 -
<0.001 0.02
0.83 -
<0.001 0.008
TRITON-TIMI 38: Análisis Post-hoc de Subgrupo de TRITON-TIMI 38: Análisis Post-hoc de Subgrupo de Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)Criterio de Valoración Principal (MCV/IM/ACV)
Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015MCV=Muerte Cardiovascular; IM=Infarto de Miocardio; HR=Proporción de Riesgo; AIT=Ataque Isquémico transitorio
Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:1108–1111.
Ticagrelor
Ticagrelor: metabolito activo
Ticagrelor: NO require activación metabólica para convertirse en droga activa
Oxidación dependiente del CYP
CYP1A2CYP2B6CYP2C19
Oxidación dependiente del CYPCYP2C19 CYP3A4/5
CYP2B6Compuesto activo
Metabolito intermedio
Prodroga
Ticagrelor
Clopidogrel
Unión
P2Y12
Plaqueta
Nro. en riesgo
Clopidogrel
Ticagrelor
9291
9333
8521
8628
8362
8460
8124
Meses post-randomización
6650
6743
5096
5161
4047
4147
0 2 4 6 8 10 12
121110
9876543210
13In
cid
enci
a ac
um
ula
da
(%)
9.8
11.7
8219
(HR, 0.84; IC95%, 0.77-0.92; P<0.001)
Clopidogrel
Ticagrelor
K-M , Kaplan-MeierWallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.
PLATO : Endpoint de eficacia
RRA 1.9%RRA 1.9%RRR 16%RRR 16%
NNT 54NNT 54
Nro. en riesgo
Clopidogrel
Ticagrelor
9291
9333
8560
8678
8405
8520
8177
Muerte post-randomización
6703
6796
5136
5210
4109
4191
0 2 4 6 8 10 12
6
5
4
3
2
1
0
7
Inci
den
cia
ac
um
ula
da
(%
)
Clopidogrel
Ticagrelor
5.8
6.9
8279
HR 0.84 (IC95%, 0.75-0.95) P=0.005
0 2 4 6 8 10 12
6
4
3
2
1
0
Clopidogrel
Ticagrelor
4.0
5.1
HR 0.79 (IC95%, 0.69-0.91) P=0.001
7
5
9291
9333
8865
8294
8780
8822
8589
Muerte post-randomización
7079
7119
5441
5482
4364
44198626
Infarto de miocardio Muerte cardiovascular
Inci
den
cia
ac
um
ula
da
(%
)
*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento*La tasa de ACV no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento
Endpoint secundario de eficacia (Infarto de miocardio y muerte cardiovascular)
16%
P=0.005
21%
P˂0.001
Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS: Ticagrelor vs Clopidogrel in ACS: PLATO Study groupPLATO Study group
Wallentin L N Eng J Med, 2009; 361
From 289 initial citations, 3 trials were finally retrieved, enrolling 32,893 patients.
Either prasugrel or ticagrelor appeared superior to clopidogrel for 9-month death (OR=0.83 [0.74-0.93], p<0.001), myocardial infarction (OR=0.79 [0.73-0.86], p<0.001), MACE (OR=0.83 [0.77- 0.89], p<0.001), and stent thrombosis (OR=0.55 [0.45-0.68], p<0.001).
No differences in stroke (OR=0.90 [0.73-1.11], p=0.320) were found, despite more bleedings (OR=1.28 [1.09-1.49], and discontinuation (OR=1.08 [1.02-1.15], p=0.01).
ResultsResults
Head-to-head comparison of prasugrel vs. ticagrelor showed no significant differences in the risk of death (OR=1.22 [0.96-1.55], p=0.106), myocardial infarction (OR=0.89 [0.75-1.06], p=0.202), stroke (OR=1.19 [0.77-1.84], p=0.441), MACE (OR=0.99 [0.86-1.13], p=0.862), stent thrombosis (OR=0.71 [0.47-1.09], p=0.115), or major bleeding (OR=1.06 [0.77-1.45], p=0.738).
Conversely, treatment discontinuation was more frequent with ticagrelor (OR=0.85 [0.72-1.00], p=0.053).
ResultsResults
New antiplatelet agents such as prasugrel and ticagrelor are both more potent than clopidogrel for patients with ACS.
Head-to-head comparison suggests that they are largely similar in efficacy and safety, even if prasugrel appears more tolerated than ticagrelor.
ConclusionsConclusions
Recommended