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TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

CON FARMACOS ORALES

Manel Mata Cases CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona).

RedGDPS

Tejido Adiposo

Músculo Hígado

Páncreas

Sulfonilureas y meglitinidas

aumentan la liberación de insulina en el páncreas

Metformina reduce la producción hepática de glucosa

Inhibidores de DPP-4 estimulan secreción insulina

e inhiben glucagón

Glitazonas disminuyen la resistencia

a la insulina

Antidiabéticos orales

Inhibidores de -glucosidasas

retrasan la absorción de hidratos de carbono

En el subgrupo de pacientes con sobrepeso tratados con Metformina:

32% cualquier complicación de la diabetes p=0,023 *

42% mortalidad asociada a la diabetes p=0,017

36% mortalidad total p=0,011 *

39% IAM p=0,001

41% AVC p=0,032 * *Diferencias significativas respecto a Insulina y Sulfonilureas UKPDS 34.Lancet 1998; 52:837-53

Metformina en el estudio UKPDS

UKPDS 80. Seguimiento post-trial 10 años Confirmados los beneficios (efecto “legado”)

21% cualquier complicación de la DM2 p=0,01

30% mortalidad asociada a la diabetes p=0,01

27% mortalidad total p=0,002

33% IAM p=0,005

20% AVC p=0,35 Holman RR, NEJM 2008;359:1577-89.

HbA1c final 8%

Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2: Reduce la producción hepática de glucosa No aumento de peso ni hipoglucemias Reducción HbA1c similar a sulfonilureas (1,5-2,5%) Reducción morbimortalidad cardiovascular (UKPDS 34)

METFORMINA

Mejora el riesgo cardiovascular: Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, Aumenta HDL Reduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetaria Reduce estrés oxidativo, Presión Arterial

Efectos adversos gastrointestinales (diarrea dosisdependiente)

Contraindicada en insuficiencia renal (MDRD<30), cardíaca III-IV (en Europa) o hepática (riesgo acidosis láctica, aunque muy raro)

55 I Metformin

T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April

2012 [Epub ahead of print]

Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010

Diferencias en la HbA1c vs placebo en pacientes tratados con metformina

Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18

SULFONILUREAS

Aumento de peso (al inicio del tratamiento) Riesgo de hipoglucemias graves: -mayor riesgo: ancianos e insuficiencia renal -Incidencia: 0,3-1,7 por 100 pacientes/año Guías ADA/EASD, NICE, AACE i RedGDPS desaconsejan glibenclamida por el mayor riesgo de hipoglucemias. Gliclazida y Glimepirida, menor riesgo de hipoglucemias, autorizadas en insuficiencia renal moderada (MDRD>30).

Reducción HbA1c: 1,5-2%

Reducción compli. microvasculares (UKPDS y ADVANCE) Utiles solas y en combinación con otros ADOs e insulina

Estimulan la liberación de insulina

SECRETAGOGOS RÁPIDOS (GLINIDAS) Repaglinida y Nateglinida

Reducción de HbA1c: 0,5-1,5% Nateglinida menos potente que Repaglinida Tomar al inicio de la comida (no tomar si no se va a comer) Utiles solas y en combinación con otros ADOs e insulina Repaglinida autorizada en insuficiencia renal y/o hepática

Menos hipoglucemias graves que sulfonilureas

Ligero incremento de peso inicial (similar a las sulfonilureas)

Repaglinida + Gemfibrozilo aumenta riesgo hipoglucemias

Restauran la liberación de insulina posprandial inmediata Reducen la glucemia posprandial y en menor grado la basal

INHIBIDORES DE LAS α-GLUCOSIDASAS

Acarbosa y miglitol

Reducen la hiperglucemia posprandial No aumento de peso, hiperinsulinismo ni hipoglucemias Reducción de la HbA1c: 0,5-1% Útiles en monoterapia y asociadas a otros ADOS Acarbosa: Posible reducción de IAM (metanálisis)

Inhiben las alfaglucosidasas intestinales retardando la absorción de hidratos de carbono

Principal inconveniente: flatulencia (30-75%) Contraindicación: enfermedad inflamatoria intestinal

PIOGLITAZONA

Aumenta la captación de glucosa en músculo (disminuye la resistencia a la insulina)

Reducción de la HbA1c: 1–1,5%. Más efectiva en obesos. Mejora otros factores de riesgo cardiovascular. No produce hipoglucemia. Útil en insuficiencia renal.

Segundo escalón: combinación con otros ADOs o insulina.

Aumento de peso, edemas e insuficiencia cardiaca. Fracturas distales de extremidades en mujeres. Riesgo de cáncer de vejiga en varones. Contraindicaciones: insuficiencia cardíaca, hepatopatía, antecedentes de cáncer de vejiga o hematuria no filiada.

Riesgo de hipoglucemia de Pioglitazona (hasta 45 mg/día) en comparación con

Gliclazida (hasta 160 mg/12 horas), ambas añadidas a metformina durante 2 años

-1.50

-1.25

-1.00

-0.75

-0.50

-0.25

0.0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

HbA

1c m

edia

(%

)

Pioglitazona + metformina (n=317)

Gliclazida + metformina (n=313)

Semanas de tratamiento

Matthews et al. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:167-74

P<0,001

11%

2%

Semana 104 0

5

10

15

20

25

% d

e p

aci

ente

s co

n a

lgún s

ínto

ma

Gliclazida + metformina (n=313)

Pioglitazona + metformina (n=317)

Pioglitazona

vs Gliclazida

Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, 0.72-0.94; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, 0.64-1.02; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, 1.14-1.76; P = 0.002)

Metanalisis de 19 ensayos clinicos Lincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298:1180-7

NNH 175

En cuantos pacientes

se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Pioglitazona

¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?

¿en que pacientes se debe evitar?

• Insuficiencia Cardíaca

• Enfermedad hepática

• Osteoporosis

• Neoplasia vejiga o hematuria

• Mayores de 65 años

• Mujeres postmenopáusicas

Actividad GLP-1 y GIP

Secreción de incretinas

Intestino

Comida

Páncreas

Célula Beta Célula Alfa

Reducción de la glucemia

Captación de glucosa por músculo y tejido adiposo

Insulina Célula beta

(GLP-1 y GIP) glucosa dependiente

Glucagon Célula alfa (GLP-1) glucosa

dependiente

Producción hepática de glucosa

GLP-: Glucagon like-peptide GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide DPP-4: Dipeptidil Peptidasa 4

metabolitos

GLP-1 y GIP

X Inhibidor DPP-4

Incretin miméticos

El GLP-1 está disminuido en la DM2 El GIP no está disminuido pero es menos eficaz en la DM2

Efectos de los fármacos basados en las incretinas

Enzima DPP-4

ANÁLOGOS DEL GLP-1 Exenatida y Liraglutida

• Menos hipoglucemias que SU e insulina. Pérdida de peso.

• Náuseas, aunque mejoran con el paso de las semanas

• Se han notificado casos de pancreatitis aguda con Exenatida, pero con una incidencia muy baja y similar a metformina o glibenclamida.

• No recomendadas en insuficiencia renal moderada-severa

• Acción del GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón. Enlentecimiento del vaciado gástrico y reducción del apetito (hipotálamo). Reducen glucemia basal y posprandial

• Reducción de HbA1c: 0,8-1,2%. Reducción de peso y de presión arterial. • Vía s.c. Liraglutida 1/día. Exenatida 2/día (dosis semanal no comercializada) • Útiles en pacientes obesos (IMC>30 kg/m2) en asociación con metformina y/o sulfonilurea y/o glitazona y/o insulina. Liraglutida triple terapia (M+SU)

Añadida a metformina1

(vs placebo) n=336

Añadida a Pioglitazona ±Met3

(vs placebo) n=233

Eficacia de exenatida añadida a antidiabéticos orales

Re

du

cció

n d

e l

a H

bA

1c,

%

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

-1 -0,9

Cambios en el peso (kg) vs placebo

-2,5 -1,5 -1,5 -0,7

Añadida a SU+Met4

(vs placebo) n=733

1. De Fronzo R. Diabetes Care 2005; 28:1092-100 2. Buse JB, Diabetes Care 2004; 27:2628-35 3. Zinman B. Ann Intern Med 2007; 146:477-85 4. Kendall D. Diabetes Care 2005; 28:1083-91

Añadida a sulfonilurea2

(vs placebo) n=377

-1 -1

Variación en la HbA1c y en el peso a lo largo de

3 años de tratamiento con Exenatida

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Hb

A

0 26 52 78 104 130 156 4

5

6

7

8

9

10 HbA1c inicial 8,2 0,1 %

- 1.0% (IC95% -1,1 a -0,8%)

Tratamiento (semanas)

1c

(%

)

Peso inicial 99.3 1.2 kg

0 26 52 78 104 130 156 -6

-4

-2

0

- 5.3 kg (IC95% -6,0 a -4,5 kg)

Tratamiento (semanas)

Vari

ac

ión

del

peso

(kg

)

Pacientes tratados con Metformina o Sulfonilurea +Metformina (N=217)

**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: 73–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

Efecto de liraglutida sobre la HbA1c (estudios LEAD)

-0,8

-1,0-1,1

-1,5

-1,3

-1,1-1,1-1,0

-1,1

-1,5

-1,1

-0,8

-0,5

-1,0

-0,4-0,5

-0,2

0,10,2

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

**

*** *** ***

*** ***

**

Cam

bio

en la H

bA

1c (

%)

***

LEAD-1 Combinación

con SU

LEAD-2 Combinación

con Met

LEAD-4 Combinación con Met+TZD

LEAD-5 Combinación con Met+SU

LEAD-3 Monoterapia

8,3 8,1 8,6 8,5 8,3 8,6 8,5 8,2 8,2 8,6 8,6 8,4 8,4 8,4 8,5 8,4 8,3 HbA1c

basal %

LEAD-6 Combinación con Met SU

8,2 8,1

Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida

Lira vs Exe

-2 -2

1,5

-0,8

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2Exenatida semanal

Metformina Sitagliptina

Exenatida semanal vs Pioglitazona vs Sitagliptina Duration-4 study: HbA1c y peso a las 26 semanas

Cam

bio

peso (k

g)

Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8

Cam

bio

en la H

bA1c

-1,53 -1,48 -1,15

- 2,0

- 1,5

- 1,0

- 0,5

0,0 HbA1c basal: 8,4% a 8,6%

-1,63

Pioglitazona

Efectos adversos Exe Met Pio Sita Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1 Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7 Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5 Edemas 0 0,4 7,4 0,6

Inhibidores DPP-4 Sitagliptina, Vildagliptina

Saxagliptina y Linagliptina

Bloqueo temporal DPP-4

insulina PP glucagón ( PHG) apoptosis célula

80% DDP-4

Duplican niveles GLP-1

Duración efecto: 24 horas

Reducción HbA1c: 0,6-1,1%

No cambios peso No hipoglucemias Buena tolerancia

Sitagliptina 100 mg 1v/día, autorizada en monoterapia, asociada a sulfonilurea, metformina, glitazona, sulfonilurea +metformina,

pioglitazona +metformina y a insulina.

Vildagliptina autorizada en combinación con sulfonilurea (50 mg 1v/día), metformina o glitazona (50 mg 2 v/día).

Saxagliptina 5 mg 1v/día autorizada en combinación con sulfonilurea

metformina o glitazona. Autorizada en insuficiencia renal (2,5 mg)

Linagliptina 5 mg 1v/día, autorizada en monoterapia, asociada a metformina y sulfonilurea+metformina. Autorizada en insuficiencia renal

INHIBIDORES DE LA DPP-4 (GLIPTINAS) Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina y Linagliptina

• Menos hipoglucemias que SU. Efecto neutro sobre el peso.

• Vildagliptina contraindicada en insuficiencia hepática. Monitorizar función hepática (riesgo de toxicidad hepática).

• Escasos efectos adversos. Se han notificado casos de pancreatitis aguda con Sitagliptina, pero con incidencia similar a metformina o glibenclamida.

• Se debe reducir la dosis en la insuficiencia renal moderada-severa, excepto con Linagliptina que no es necesario (eliminación bilio-intestinal).

• Aumentan el GLP-1: aumenta la liberación de insulina dependiente de glucosa y frena la producción de glucagón • Reducen la glucemia basal y posprandial

• Reducción de HbA1c: 0,6-1,1% • Vía oral. 1 o 2 dosis diarias. Sin relación con la ingesta • Autorizadas en biterapia con sulfonilurea (SU), metformina o glitazona. • Sitagliptina también monoterapia, triple terapia (M+SU o GTZ) e insulina • Linagliptina en monoterapia, sulfonilurea+metformina y triple (SU+M)

Categorías de HbA1c basal

117 112 179 167 82 82 33 21

<7% ≥7 a <8%

≥8 a <9%

≥ 9%

-0,14

-0,59

-1,11

-1,76

-0,26

-0,53

-1,13

-1,68 Va

ria

ció

n d

e l

a H

bA

1c b

asa

l (%

)

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Sitagliptina añadida a metformina

Glipizida añadida a metformina

n =

Sitagliptina comparada con glipizida en pacientes tratados con metformina

Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)

IDPP4 vs Sulfonilureas. Ensayos clínicos en pacientes tratados con metformina,

con una duración mayor de 30 meses.

Scheen AJ, Lancet 2012; 380: 450-2

Sitagliptina vs glipizida añadidos a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias

Hipoglucemia

P<0,001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Semana 52

% d

e p

aci

ente

s co

n ≥

un e

pis

odio

Glipizida1 + metformina (n=584)

Sitagliptina2+ metformina (n=588)

Peso

corp

ora

l (k

g)

-3

-2

-1

0

1

2

3

0

Peso corporal

Glipizida1 + metformina (n=416)

Sitagliptina2 + metformina (n=389)

Semanas 12 24 38 52

+1,1 kg

-1,5 kg

P<0,001

Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

x 6,4 + 2,6

Vildagliptina vs glimepirida en combinación con metformina:

efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias a 52 semanas La reducción de la HbA1c fue similar con ambos fármacos: -0,5 (G) y -0,4 (V)

Hipoglucemias Peso corporal

-0,23

1,56

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

Dif

ere

ncia

en

Kg

Glimepirida hasta 6 mg una vez al día + metformina

Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina

1.389 1.383 n=

1,7

16,2

0

4

8

12

16

20

Pa

cie

nte

s c

on

alg

un

a h

ipo

glu

ce

mia

Población según protocolo.

Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-166.

1.389 1.383 n=

x 9,5

+ 1,8

Saxagliptina comparada con Glipizida en pacientes tratados con metformina

Estudio de 52 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo

Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.

x 12 - 2,2 kg

Linagliptina comparada con glimepirida en pacientes tratados con metformina Estudio de 104 semanas de duración. Diferencias respecto a placebo

1. Episodio hipoglucémico definido por una glucemia ≤ 70 mg/dl.

2. Grupo tratado: linagliptina n = 776, glimepirida n = 775.

Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380:475-83

*

Incidencia de hipoglucemia1

Porcentaje de pacientes – Grupo tratado2

Medias ajustadas3 para el cambio del peso

corporal desde el inicio ± SE

kg – Grupo de análisis completo (OC)

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

Glimepirida

Linagliptina

p < 0,0001

28 104 semanas

52 78 12

-2,9 0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

Linagliptina Glimepirida

p < 0,0001 +1,4

-1,5

x4,8

1. Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 doi:10.1186/1472-6823-10-7 2. Schweizer A et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: 485-94 3. Frederich R et al. Postgraduate Medicine 2010; 122, 16-17 4. Johansen OE, et al. ADA 2011 Late breaker 30-LB.

Ensayos

clínicos Pacientes HR IC95%

SITAGLIPTINA1 19 10246 0,68 0,41-1,12

VILDAGLIPTINA2 25 13570 0,84 0,62-1,14

SAXAGLIPTINA3 8 4607 0,43 0,23-0,80

LINAGLIPTINA4 8 5239 0,34 0,17-0,70

Inhibidores DPP-4 y eventos cardiovasculares Metanálisis de Ensayos clínicos en fases 2 y 3

• Condiciones de autorización en pacientes con

insuficiencia renal moderada o grave:

– Linagliptina (no requiere ajuste de dosis)

– Saxagliptina (2,5 mg/día, no financiada)

– Vildagliptina (50 mg/día)

– Sitagliptina (50 y 25 mg/día, no comercializadas)

• Insuficiencia hepática:

– Linagliptina (no requiere ajuste de dosis)

– Saxagliptina y Sitagliptina (sin ajuste de dosis en leve,

moderada)

– Vildagliptina (no debe utilizarse)

• No precisan ajuste de dosis en función de la edad

Inhibidores DPP-4: Precauciones de uso