View
38
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Tratamiento del Cáncer de Cabeza y
Cuello Recurrente y Metastásico con
Nuevas Terapias Dirigidas
Ricard Mesía
ICO – L’Hospitalet
Octubre de 2013
Cetuximab: la primera arma antidiana en el tratamiento del CCC
semanas
Cirugía RT
QMT Cetuximab
Ficha técnica:
- Tumores localmente avanzados en
combinación con RT.
- Primera línea enfermedad R/M en
combinación con Platino/FU
Los CCC son altamente dependientes de EGFR
Patients at Risk Survival Time [Months]CTX onlyCET + CTX
220 173 127 83 65 47 19 8 1222 184 153 118 82 57 30 15 3
HR (95%CI): 0.797 (0.644, 0.986)
Strat. log-rank test: 0.0362
Overall Survival
CTX onlyCET + CTX
Su
rviv
al P
rob
ab
ilit
y
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
||
|
||
| |
||| | || ||| || ||
|| | | |||| | | | | ||| | | | | | | ||
| |
||
|
|
|
||
||| | | |||| ||| ||||| | | || | | || | ||| | | | | ||| | | |
|| | |
M OS: 10.1 m
M OS: 7.4 m
Vermorken et al NEJM-2008
CT alone
CT+Cetuximab
Cetuximab impact on SCCHN (EXTREME)
2 years later
Quick palliation
EGFR dependent tumor:
- Quick palliation
- Durable palliation
Improving quality of life !!!
6.10.08
Only 1 cycle 3.11.08
Eligibility: • KPS≥70%
• Prior systemic chemotherapy allowed if given as part of a multimodal treatment for locally advanced disease which was completed >6 months prior to study entry
• Response (RECIST) assessed by CT / MRI every 6 weeks
Primary endpoint: • Objective response rate
Recurrent/metastatic
SCCHN
Cetuximab (initial dose 400
mg/m2 then 250 mg/m2, qw)
+
Paclitaxel (80 mg/m2, qw)
Cetuximab + paclitaxel: a phase II study
until disease
progression
or toxicity
Hitt R, et al. Ann Oncol 2011
Respuesta medida por TAC/RMN
cada 6 semanas
Tasa respuesta: 55% (20% RC) + 26% EE
Toxicidad moderada, manejable
Median PFS 4,2 months
OS: 8,1 months
Objetivo primario: • Tasa de respuesta objetiva
GORTEC 2008-03 TPEx
CECC Recurrente/mtx
Cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2 d1
ciclo1 luego 250 mg/m2 semanal) + Docetaxel (75 mg/m2 c/3 sem x 4 ciclos)
+ Cisplatino (75 mg/m2 c/3 sem x 4 ciclos)
Cetuximab 500mg/m2 c/ 2 sem
(Hasta PD o toxicidad intolerable)
G-CSF support with lenograstim 150 microgr./m²/day was delivered after each cycle of chemotherapy
Guigay J et al; J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 5567)
N= 54 pacientes
Criterios de inclusión: • CECC de cavidad oral, laringe, orofaringe o hipofaringe
• Enfermedad Recurrente o Metastásica
• Edad > 18 años y ≤ 70 años
• WHO performance status 0 - 1
CR ---------------- 0 1 (1.9%)
PR ---------------- 24 (44.4%) 24 (44.4%)
DC ---------------- 43 (79.6%) 43 (79.6%) (CR+PR+SD)
RR at 12 w.
(after 4 cycles)
Best overall RR
(including maintenance)
Guigay J et al; ASCO-2012
GORTEC 2008-03 TPEx
Así, ¿Dónde estamos? Author n Regimens
ORR
(%)
Median OS
(months)
Grose, 1985 100 Methotrexate
Cisplatin
16
8
5.0 (ns)
4.5 (ns)
Williams, 1986 191 Cisplatin + bleomycin +
vincristine
Methotrexate
24
16
7.2 (ns)
7.8 (ns)
Forastiere, 1992 277 Cisplatin + 5-FU
Carboplatin + 5-FU
Methotrexate
32a
21
10
6.6 (ns)
5.0 (ns)
5.6 (ns)
Clavel, 1994 382 CABO
Cisplatin + 5-FU
Cisplatin
34b
31c
15
7.3 across
the 3 arms (ns)
Gibson, 2005 218 Cisplatin + 5-FU
Cisplatin + paclitaxel
27
26
8.7 (ns)
8.1 (ns)
EXTREME 442
P/Cb + FU + Cetux P/Cb + FU
36% (39%PFC) 20%
10,1 m(p.04) 7,4 m
ERBITAX 46 Taxol + Cetux 55% 8,1 m
TPx 54 P+Taxotere+Cetux 44% 14 m
SPECTRUM Study Schema
Randomization Stratification:
• Prior chemoradiotherapy (CRT)
or radiotherapy (RT)
• Site of primary tumor
• Performance status
Every 3 months until
approximately 36 months
after the last patient
randomized
Treatment Arm 1:
Panitumumab 9.0 mg/kg Day 1
+ Cisplatin 100 mg/m2 Day 1 +
5-fluorouracil 1000 mg/m2 per
day Days 1-4
S
C
R
E
E
N
I
N
G
E
N
R
O
L
L
M
E
N
T
E
N
D
O
F
T
R
E
A
T
M
E
N
T
L
O
N
G
T
E
R
M
F
O
L
L
O
W
U
P
Cycle repeats every 21 days for 6 cycles.
Carboplatin could be substituted for grade
2 neurotoxicity or a drop in CrCl to < 50
ml/min.
Treatment Arm 2:
Cisplatin 100 mg/m2 Day 1 +
5-fluorouracil 1000 mg/m2 per
day Days 1-4
Panitumumab
9.0 mg/kg Q3W until
PD/Intolerability
OPTIONAL
Vermorken JB, et al. Lancet Oncol. 2013
Patients at risk:
Panitumumab + CT
CT alone327 309 298 273 257 240 230 212 190 181 164 154 137 124 118 106 91 84 71 59 53 43 35 27 21 18 15 10 6 3 3 2 0 0
330 305 280 261 246 219 199 179 166 147 136 129 120 107 100 85 69 59 52 47 40 31 25 20 15 13 10 9 5 3 1 1 1 0
Pro
po
rtio
nA
liv
e
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0.9
1.0
Months
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
Estudio mundial: No estratificar por Centro (disbalances entre ramas), diferencias en el soporte, segundos ttos., étnicas, demográficas. Poblaciones diferentes: PS: 0-1, sólo pacientes candidatos a CDDP: rama control con mejores resultados que los previstos.
• Combination of 2 anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) MAbs, 992 and 1024 mixed in 1:1 ratio targeting different non-overlapping EGFR epitopes in domain III
• Trigger EGFR internalization and degradation
Pedersen, Cancer Res 2010
Ventajas terapéuticas de una mejor eliminación del EGFR:
- Inhibición más efectiva de los eventos celulares mediados por la señal EGFR
- Mayor capacidad para eliminar las resistencias adquiridas a los anti-EGFR causadas por: incremento producción ligando, interacción del EGFR con otros miembros de la familia ErbB o con otros sistemas de receptores
• Enfermedad R/M
• Tto previo con Acs antiEGFR en asocación a QT o RT, con beneficio comprobado y en posterior progresión.
Machiels JP. ASCO-13
Diseño. Inclusión
Estudio Control:
Zalutumumab vs placebo
PFS control vs trial:
69 días vs 82 días
RR control vs trial:
6%RR + 48% DCR
vs
0%RR + 50% DCR
Machiels. Lancet Oncol 2011
El desarrollo se dirige a la segunda línea de tratamiento, a fallo a
EXTREME (con cetuximab)
Mi apuesta sería compararlo con EXTREME en primera línea de
tratamiento
Sym 004. ¿Tiene futuro?
Iressa
500 mg; n:52 (Cohen et al. JCO 2003)
Iressa
250 mg; n:70 Cohen et al (Clin Cancer Res 2005)
Tarceva
150 mg; n:115 Soulieres et al. JCO 2004
Tasa Respuesta: 10,6%
(M duración 1,6 m) 1,4%
4,3%
(M duración 2,4 m)
Control enfermedad:
53% 34% 42,6%
Tiempo a la progresión: 3.4 m 1.8 m 2.2 m
Mediana de SV: 8.1 m
Rash = Mejor TTP y SV 5.5 m 6 m
¿Qué tal con los EGFR TKIs?
Tasas mutaciones activantes EGFR: 7-8% ----- Analogía con CPNCP?
Estudio N Combinación Toxicidad 3-4 frecuente
Respuesta M SV (meses)
Argiris 270
Fase III
Docetaxel sem
Doce + Gef
Buena tolerancia
Estudio parado por falta eficacia
6 m
6,8 m
Stewart 486
Fase III
G – 250
G – 500
MTX – 40/s
Incremento eventos hemorrágicos asociados al tumor en ramas G
2,7%
7,6%
3,9%
5,6 m
6 m
6,7 m
ESTUDIOS FASE III. GEFITINIB EN COMBINACION
Argiris JCO 2013; 31:1405; Sttewart JCO 2009; 27:1864
Harrington KJ. JCO 2009; 27:1100; Harrington KJ; JCO 2010; 28 (abstr 5505);
Fase II: 2 semanas neoadyuvancia
seguido de RT + P
- No se incrementó la apoptosis (objetivo ppal.)
- No se redujo de forma significativa el nivel
de pEGFR: 15/24 (63%) vs 5/15 (33%)
- 4/24 (17%) respuestas (1 RC) vs 0 en placebo:
2 con HER 2 expresión y 1 con HER2 amplificación
- Respuesta final: 70% Lapa vs 53% placebo (n.s.)
del Campo JM. Br J Oncol 2011; 105: 618
Random 2:1: 71 Lapa vs 36 placebo
¿Cuál es la importancia de ErbB2 en CCC?
Lapatinib: Inhibición EGFR – ErbB2
• Rama A: No exposición anti-EGFR N=27
• Rama B: exposición previa anti-EGFR N=18
• Dosis: 1500 mg/d v.o.
• Toxicidad leve: 15% rash grado 1-2
No Respuestas: Escasa actividad, en 1a línea y en refractarios anti-EGFR
• Rama A: 37% EE / M PFS: 1.6 m.
• Rama B: 20% EE / M PFS: 1.7 m.
Fase II CCC-R/M
De Souza – Clin Cancer Res 2012
¿Cuál es la importancia de ErbB2 en CCC?
Lapatinib: Inhibición EGFR – ErbB2
- Parece que lapatinib no es un buen inhibidor de EGFR:
• No respuestas
• Baja incidencia de rash
• No se aprecia reducción de la fosforilación de EGFR en biopsias pre i postto.
- La inhibición ErbB2 sola no es suficiente para apreciar eficacia en CCC
- Las respuestas vistas en los fases I con Lapatinib pueden deberse a pacientes
con mutaciones/amplificaciones de HER-2
- El proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer ha reportado que la alteración
(amplificación/mutación) de ErbB2 en CCC es sólo del 5%
Consideraciones:
Afatinib: inhibidor irreversible panErb
Afatinib es un bloqueador de la familia Erb, irreversible, capaz de bloquear la señal de
EGFR, HER2, Erb4 y la transfosforilación de ErbB3
Base preclínica
Población resistente a Cetuximab
Quesnelle– Clin Cancer Res 2011
AFATINIB (irreversible Her 1+2)
Actividad preclínica frente a mutaciones EGFR, incluido EGFRvIII (expresión en 20% CECC), explicaría parte resistencias a Cetux
Seivert T. ESMO-2010
CECC
R/M
P resistente
R
Afatinib
Cetuximab
Cetuximab
Afatinib
PROG/TOC PROG/TOC
50 mg/d v.o.
• Objetivo 1º: Máxima reducción de la suma de diámetros de las lesiones diana antes del cruce: Afatinib: 4,4 mm vs Cetuximab 2,4 mm – n.s.
RESPUESTAS: 24% Afatinib vs 13% Cetuximab
No diferencias en SLP: mediana 15,8 sem vs 13,2 sem
PELIGRO AFATINIB: 16,5% diarrea grado 3-4
Conclusión: como mínimo igual eficacia a Cetuximab en 2ª línea, dobla los mejores resultados de los anteriores TKIs. Toxicidad!!!
Receptores y dianas candidatas a ser intervenidas
Maki RG. J Clin Oncol 2010; 28(33):4985
• La expresión de IGFR-1 está activada en tumores resistentes a EGFR
• Los heterodímeros (Ej. HER2-IGFR-1; EGFR-HER2,…) son funcionantes y suponen un mecanismo de escape a la inhibición tanto de IGFR como EGFR
• La señal de Akt, inhibida en tumores sensibles expuestos a inhibidores EGFR, se vuelve a expresar al hacerse resistentes a los inhibidores.
Esta señal puede volverse a inhibir añadiendo un inhibidor de IGFR-1, o un inh. AKT, inh PI3K,
IGF-1r Inhibitors
-Evidencia preclínica para utilizarlos en monoterapia o en asociación a anti-EGFR
-Incluye 97 pts refractarios a QT y los randomiza a:
- CIX (10 mg/kg cada 2 sem) vs CIX + Cetux (500 mg/m2 cada 2 sem)
-Hipótesis: La inhibición IGFR tendría actividad independiente ,
o incrementaría la eficacia del bloqueo EGFR
CIX vs CIX + Cetux
-Cixutumumab no
seguirá el desarrollo
clínico solo o asociado
a inh EGFR en CCC R/M
Cell metabolism, proliferation, survival
RTK GPCR
Other effectors mTORC1
AKT
RAS
PI3K
PTEN
PIP2 PIP3
mTORC2
PI3Ks activated by
RTKs, GPCR, or RAS1
PI3K signaling negatively
regulated by PTEN1
No sólo heterodímeros EGFR, otros receptores pueden influir en la
resistencia
PI3K/mTOR inhibitors in development
Receptor tyrosine kinase
PI3K
mTORC2
mTORC1 S6K
AKT
IRS1
Growth factors
TSC
PTEN
mTORC2
BEZ235
RAD001
BKM120
BYL719
4EBP1
BEZ235
• Pan-class I PI3K and TORC1/2
BKM120
• Pan-class I PI3K inhibitor
BYL719
• Alpha-selective PI3K
Everolimus (RAD001) • TORC1 inhibitor (allosteric)
BKM120 in Head and Neck
• Phase II multicenter randomized, double blind, placebo controlled study assessing the efficacy of buparlisib (BKM120) plus paclitaxel vs. placebo plus paclitaxel in patients with platinum pre-treated recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma.
Main eligibility criteria: • Histologically confirmed
HNSCC • Refractory disease to
platinum-based regimen for R/M
• CTX single agent as 2nd line systemic treatment allowed
R 1:1
BKM120 + weekly paclitaxel
Placebo + weekly paclitaxel
Stratification criteria
• Number of prior lines of treatment (1 vs 2)
• Region: North America vs Rest of the World
Sample Size
• 150 patients
Endpoints
• Primary: PFS
• Key Secondary: OS
• Secondary:
ORR; time and
duration of
response, DCR
ANTIANGIOGENICS – R/M Disease
Sorafenib(1,2) VEGFR-1-2,3;
PDGFR; raf-
kinasa; c-kit
Ph II
Ph II
Study was halted early: Lower RR (3.7%)
In combinación Carbo+Taxol – Encouraging
results, preliminary
Semaxanib(3) VEGFR-2 Ph II Lower RR (3,2%) – 3,2% bleeding grade 5
Sunitinib(4) VEGFR-1-3;
PDGFR, RET,
otros
Ph II Lower RR (2,6%)
Severe adverse events – Local
complications: ulcers, fistulas
Pazopanib(5) VEGFR1-3; c-kit;
PDGFR
Ph II
cavum
Lower RR (6,1%)
Tolerancia aceptable
Bevacizumab(6),
+ Erlotinib
Beva +
Pemetrexed(7)
Combination:
VEGF + EGFR
CT
Ph II
Ph II
Moderate RR (14%; 8% CR)
6% grade 5 bleeding
High RR (30%; 5% CR); 15% bleeding grade
3-5 (5% grade 5)
1.Elser C. JCO 2007; 2. Sabichi AL. ASCO-2010; 3. Fury MG; Invest New Drugs 2007;
4. Machiels JP. JCO 2010; 5. Lim WT ASCO-2010; 6. Cohen EE. Lancet Oncol 2009. 7. Argiris A. JCO 2011
Detectado un problema con los antiangiogénicos: el tto. Antiangiogénico puede favorecer la progresión de los tumores malignos?
Pàez-Ribes M. Cancer Cell 2009; 15(3):220-31
We demonstrated an inititial antitumor effect
when we used a VEGF inhibitor for 1 week
in these mouse models, with a reduction in
tumor vasculature and volume compared to
age-matched control.
Nevertheless, histological analysis showed
a significantly more invasive phenotype
after 1 week of treatment, an effect that was
exacerbated when therapy was maintain for
4 consecutive weeks.
Increased Invasive Phenotype after Anti-VEGFR2 Therapy
Mouse models of pancreatic neuroendocrine
carcinoma and glioblastoma
The incidence of lymph node metastases was
4-fold higher in treated animals than in controls
How might tumors become more invasive during antiangiogenic therapy?
The invasive growth program induced in response to therapy may be
qualitatively different than the pathway used in normal tumor progression
Adaptive responses to VEGF/VEGFR inhibitors
Pàez-Ribes M. Cancer Cell 2009; 15(3):220-31
Cilengitide: Integrin Inhibitor
Cilengitide is a highly selective integrin inhibitor targeting the tumor and its vasculature.
Cilengitide (EMD121974), NCE • Cyclized Arg-Gly-Asp (RGD-) containing pentapeptide • Inhibitor of integrins
- Αvβ3 - Avβ5
Anti-tumor activity Anti-Angiogenesis Combination treatment
- i.v. formulation, twice weekly 1h infusion, no MTD up to 2400 mg/m2
- Currently aplied doses 500 and 2000 mg flat.
Advantage
Vermorken J. ASCO - 2012
The sensitivity analysis per independent read (pre-specified by the trial protocol) showed a median of 5.6 months PFS in all 3 treatment arms
Vermorken J. ASCO - 2012
Inmunoterapia del cáncer -Las células tumorales pueden evadir la vigilancia del sistema
inmune expresando proteina como PD-L1
- Inhibiendo la interacción PD-L1/PD1 podemos restaurar la actividad
antitumoral de las células T, promoviendo respuestas tumorales
Virus oncolíticos Lisis tumoral vs Estimulación inmunidad
Conclusiones
• El desarrollo de las terapias dirigidas en CCC está siendo más lento que en otros tumores.
• Sin embargo una de ellas, Cetuximab, ha permitido cambiar la paupérrima evolución de la enfermedad R/M.
• Debemos aprender de las experiencias vividas para mejorar las secuencias de tratamiento, probablemente el punto clave para tener éxito o fracaso.
Gran Via, s/n km 2,7
08907 L'Hospitalet - Barcelona
Tels. 93 335 70 11 / 90 11
Fax 93 260 77 83
http://www.iconcologia.catsalut.net
... Muchas gracias
RICARD MESIA NIN
Servicio de Oncología Médica
rmesia@iconcologia.net
Recommended