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Tumores Secretores De Prolactina y Hormona De Crecimiento
XVII Davidson - Mestman Curso
Intensivo de Diabetes, Endocrinología
y Enfermedades Metabólicas
Alejandro Ayala Professor Asociado
Universidad de Miami
Miami, Florida
aayala2@miami.edu
Caso Clinico 1
• Hombre de años
• 195 cm de altura
• Hiperidrosis generalizada
• Hipertension x 10 años
• Polipos colonicos
• Proximo Paso?
Caso Clinico
• IGF-1 276 a 380 ng/dl (86-249 ng/mL )
• Proximo Paso?
Resonancia
Minutos Glucosa GH
0
30
60
90
120
94 mg%
188 mg%
253 mg%
330 mg%
319 mg%
2.2 ng/ml
2.7 ng/ml
0.9 ng/ml
1 ng/ml
1.2 ng/ml
Test de Tolerancia a la glucosa
Caso Clinico
Proximo Paso?
Sintomas de la Acromgalia
13 11 8 6 5 3 3 3 3 2 1 1
0.3 0.3 0.3
Frecuencia
(%)*
* 310
pacientes
• Disturbios Menstruales • Cambio de apariencia • Dolor de Cabeza • Sindrome del Tunel del Carpo • Diabetes mellitus • Enfermedad cardiaca • Disturbios visuales • Impotencia (hombres) • Artropatia • Bocio • Hipertension • Gigantismo • Fatiga • Hiperhidrosis • Somnolencia • Apnea del Sueno
13 11 8 6 5 3 3 3 3 2 1 1
0.3 0.3 0.3
?
Causas de Acromegalia: Adenoma Pituitario
Microadenomas <1 cm Macroadenomas ≥1 cm
GHRH +
G H r
GH : IGF-1 y Crescimiento,
- SMS
IGF-I
Factores Que Afectan La Secrecion de Hormona
del Crecimiento
- Edad y Sexo
- Horario
-Sueno
-IMC
-Medicamentos
Secrecion de hormona del Crecimiento
Disminucion del IGF-1 y Edad
IGF-1 (ng/ml)
IGF-1 (ng/ml)
Mujeres
(n=131)
Hombres
(n=223)
Edad en Anos)
500
400
300
200
100
0
20 30 40 50 60 70 80 90 100
r=0.630; p<0.0001
r=0.513; p<0.0001
500
400
300
200
100
0
O’Connor 1998
IGF-I
Dos receptores, dos sitios de ligacion:
acoplado a la Proteina G
Mechanismo de Accion : GH
dimerizacion
Tumores pituitarios
Tireotropos (1%)
Corticotropos (10-15%)
(ACTH)
Somatotropos (10-20%) Acromegalia
Gonadotropos (15-40%) Prolactinomas(40-50%)
Incidencia de acromegalia
Nabarro et al.
Numero de
casos
80
70
60
50
40
0 0-9
30
10
20
Age
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69
Hombres
Mujeres
3-4 casos por millon
Giustina, A. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85:526-529.
Diagnostico: Acromegalia
1. Rastreo: IGF-1 elevado 2. Confirmacion: GH > 1 ng/ml (nadir) despues de 75 gramos de glucosa (0.4 ng/ml con esayo quimioluminiscente) Falsos Positivo (OJO!): - Diabetes mal controlado -Enfermedad hepatica o renal -Anorexia -Embarazo
5
10
15
20
25
GH (ng/ml)
06.00 06.00 18.00
Secrecion de GH en Acromegalicos
Acromegalia Sujetos Normales
Horas Dimaraki, EV et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 3537-3542. 12
Freda P et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 998;83:3808-3816.
Test de Tolerancia a la Glucosa y respuesta de GH (Ensayo imunoradiometrico)
0.50
1.00
1.50
2.00
Acromegalia
Growth Hormone
(ng/ml)
Controles Acromegalicos
Tratados en Remision (normal IGF-I) 13
Tratamiento de la Acromegalia
• Cirugia Transesfenoidal
• Analogos de la Somastotatina
• Antagonistat de la GH
• Agonistas de la Dopamina
• Radioterapia
• Convencional
• Estereotactica: rayos gama
20
40
60
80
100 micro macro Total
8 8 8
8 Cirujanos, n=78
Cirugia Pituitaria y Cura de la Acromegalia: La
Experiencia del Cirujano y Tamano del Tumor
% post-op
GH <2.5 ng/ml 54
30 33
1 1 1
1 Cirujano, n=66
86
52
66
Gittoes, NJ et al. QJM, 1999;92:741-5. 27
Tratamiento clinico de la acromegalia
Activa los receptores de
Somtostatina, inhibe
produccion de varias
hormonas pituitarias,
entre ellas GH
GH aumenta
Impide dimerizacion del
Receptor del GH
GH baja
IGF normalizado
Pegvisomant Analogos de la Somastotatina
P
S
(~65% Efectividad (Efectivo ~90%
Uso de Analogos de la Somtostatina Preoperatoria
Author Journal Year
Kristof Acta Neuro 1999
Biermasz JCEM 1999
Abe Eur J Endo 2001
Plockinger Acta Neuro 2005
Losa J Neurosurg 2006
Author Journal Year
Barkan JCEM 1988
Stevenaert Acta Endo 1993
Colao JCEM 1997
*Carlsen JCEM 2008
*Mao Eur J Endo 2010
No Si
Uso de Octreotideo en Pacientes con Acromegalia ( Estudio “POTA”)
• 62 pacientes (10 microadenomas, 52 macroadenomas).
• Randomizados a cirugia HST vs octreotideo x 6
meses antes de la cirugia. • Cura: macroadenomas (50% vs 16%, p = 0.017)
en pacientes pre tratados con octreotideo. • Sin diferencias en complicaciones
J Clin Endocrinol Metab. August 2008, 93(8):2984–2990
Uso de Octreotideo en Pacientes con Acromegalia(POTA)
J Clin Endocrinol Metab. August 2008, 93(8):2984–2990
Copyright ©2010 European Society of Endocrinology
Eur J Endocrinol. 2010 Apr;162(4):661-666
.
Basal
16 semanas de Lanereotideo
Pos quirurgico
Pegvisomant.
Nature Reviews Endocrinology 5, 546-552 (October 2009)
Effectos del Pegvisomant sobre el IGF-1
Pegvisomant
• Muy efectivo • Costoso • Inyección Diaria • Riesgo (bajo) de Crecimiento del Tumor • Monitoreo de funcion hepatica
Pasireotideo vs. Octreotideo en Acromegalia
Colao et al, 2014
Volumen Pituitario en Pacientes Tratados con Pegvisomant
Radioterapia Sin Radioterapia THE LANCET • Vol 358 • November 24, 2001
Effectividad de Radioterapia en la Acromegalia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Yrs Post RT
GH
(%
of
Sta
rtin
g C
on
ce
ntr
ati
on
)
Eastman Goffman Spiers Feek Barkan
Jaffe CA. Pituitary. 1999;2:55-62. Barkan AL. Clinical Endocrinol (in press).
Anos post terapia
IGF-I Normalizado
< 7 29%
> 10 39%
Manejo del Paciente Acromegalico: Resumen
J Clin Endocrinol Metab, May 2009, 94(5):1509–1517 jcem.endojournals.org
Nuestro Paciente
• Fue operado
• El IGF -1 postoperatorio 302 ng/dl (elevado)
• Sin hallazgos quirurgicos significativos
• Enojado
Caso
• 27 anos
• Sin historia pregresa
• Ningun medicamento
• Perdida de la vision del ojo izquierdo , (hemianopsia temporal izquierda) sin diplopia o dolor de cabeza galactorrea
Caso 2
Prolactina >4700 ng/dl Cortisol 3.9 mcg/dl ACTH 11 TSH 0.7 (normal 0.4 -4.1 T4 Libre 0.8 ng/dl (0.9-1.8)
Caso 2
Diagnostico?
• Macroprolactinoma con evidencia de compresion del quiasma optico.
• Hipotoridismo secundario
Caso 1 : tratamiento
• Como tratarlo? – Bromocriptina 2.5 mg diaria hasta dosis maximas
de 10 mg/ dia. O..
– Cabergolina: en que dosis?
– Levotiroxina 100 mcg daily
Caso
• Curso de la enfermedad en el hospital Prolactina 2 dias despues de inicada la
bromocriptina = 3277 ng/ml. Laboratorio: IGF1 542 ng/ml (<350)
Caso
• Segumiento ambulatorias 1 mes despues: Prolactina 498.7 FT4 1.07 GH 0.83 IGF1 543
• Diagnositco?
Acromegalia/Hiperprolactinemia: Tumor pituitario co-secretor
Preguntas:
• Como confirmar acrogmegalia? • Macroadenomas: tratmiento clinico o quirurgico?
Acromegalia:
• 24 hr GH:
– La secrecion de GH es constante en la acromegalia – Utilizado solo en casos donde los otros examenes
discrepan
Prolactinomas que secretan GH
• Andersen et al. 2003 European Journal of Endocrinology
• 78 patientes 65 mujeres, 13 hombres • 5 anos de seguimiento • Rastreo de GH y IGF1 serico
Prolactinomas que secretan GH..
De Prolactinoma a Acromegalia
Adenomas secretores de GH/PRL
• Objetivos del tratamiento – Reduccion del tumor
– Supresion de la secrecion de GH/PRL
• GH <1 mcg/lt OGTT • IGF-1 normalizado • Normalizacion de la prolactina
Carbergolina como tratamiento de tumores pituitarios
• Abs et al JCEM 1998. – 64 pacientes – 16 pacientes con exceso de GH/PRL
Cabergolina 0.5 mg dos veces por semana – Seguimiento de 6 meses depues de la
normalizacion del IGF
Cabergolina y Tratmiento de Acromegalia
Efecto de la cabergolina en tumores co-secretores de PRL/GH
• Reduccion del tamano del tumor (7 casos)
• 50 % de dsiminucion del IGF1 levels (vs 39% GH)
Tumores co-secretores
• Final de los 70’: Primera descripcion de adenomas co-secretores ( Furth y Clifton)
• GH/PRL combinacion mas frecuente
Caracteristicas Clinicas de los Adenomas Pituitarios
Incidencia Hormona Clinica
Lactotropos 30% PRL Hipogonadismo galactorrea
Somatotropos 15% GH Acromegalia gigantismo
Corticotropos 10-15% ACTH Cushing’s
Gonadotropos 27% Alfa subU Insuficiencia pituitaria
Lacto/soma 8% PRL/GH Hipogonadis, galactorrea, acromegalia
Tireotrop 0.9% TSH Hipertiroidismo
Plurihormonal 4% PRL/GH/alfa s Mixto
GH/PRL tumores co-secretores: patogenesis
• Prolactinomas:
• monoclonales • Pit-1, BAG1, • FGFR oncogen
• Adenomas Somatotropos : • Secrecion de GHRH desordenada – monoclonal , – gsp oncogen = aumento de cAMP and de
producccion de GH
Welcome to Miami!
Bienvenidos a Miami!
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