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Di r ecci ó n:Di r ecci ó n: Biblioteca Central Dr. Luis F. Leloir, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires. Intendente Güiraldes 2160 - C1428EGA - Tel. (++54 +11) 4789-9293
Co nta cto :Co nta cto : digital@bl.fcen.uba.ar
Tesis de Posgrado
Uso de cumarinas como precursoresUso de cumarinas como precursoressintéticos de sesquiterpenossintéticos de sesquiterpenos
Michelotti, Enrique Luis
1977
Tesis presentada para obtener el grado de Doctor en CienciasQuímicas de la Universidad de Buenos Aires
Este documento forma parte de la colección de tesis doctorales y de maestría de la BibliotecaCentral Dr. Luis Federico Leloir, disponible en digital.bl.fcen.uba.ar. Su utilización debe seracompañada por la cita bibliográfica con reconocimiento de la fuente.
This document is part of the doctoral theses collection of the Central Library Dr. Luis FedericoLeloir, available in digital.bl.fcen.uba.ar. It should be used accompanied by the correspondingcitation acknowledging the source.
Cita tipo APA:
Michelotti, Enrique Luis. (1977). Uso de cumarinas como precursores sintéticos desesquiterpenos. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf
Cita tipo Chicago:
Michelotti, Enrique Luis. "Uso de cumarinas como precursores sintéticos de sesquiterpenos".Tesis de Doctor. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. 1977.http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_1542_Michelotti.pdf
UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS Y NATURALES
USO DE CUMARINAS COMO PRECURSORES
SINTETICOS DE SESQUITERPENOS
ENRIQUE LUIS MICHELO'I‘TI
Tesis presentada para. optar al título de
Doctor en Ciencias Quimicas
1977
aϑ
A mi esposa
A mis padres
.I'
Quiero expresar mi reconocimiento al
Dr. E.L. Sánchez, por su dirección.
sensibilidad personal y continua
preocupación en el curso de esta
tesis y por su valiosa contribución
en la preparación de la misma.
/
AgrÁoezco támbiénx
A los Señores J.J. Ferrer y C.G. Arabehety por la realización
de los espectros du masa.
A las Señoritas S. Melo y A. Arenaza, a la Lic. M. Marcote, a
la doctora A.M. Seldes y al Señor A. Russo, por los espectros
infrarrojos de alta resolución y de resonancia magnética prg
tónica realizadas.
A la Dra. B.B. de Deferrari por los microanálisis realizados.
Al Señor E. Arabehety por las fotografias del compuesto
espiro (4,5)-4,8-dimetil-1,6-diceto-7-deceno.
A mie compañeros del Departamento de Quimica orgánica por su
cordialidad y apoyo permanente.
I N D I C E C E V E R A L
P38.
CAPITULO 1
1.-Acoranoa
a. AooranoaNaturales............................................. 1
b. SíntesisdeAcoranou........................................... 4
2.-Perezona X'Pigitzoles
a. Antecedentesquímicos......................................... 31
b. Síntesisde Perezonay derivados.............................. 33
CAPITULO 2
Espiro
lá-Síntesie dá4,5)-4.8-D¿metil-1,6-diceto-7-m.
a. Discusióndel plandesíntesis............................... 39
b. Síntesis del ácido 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanoico..I;,....... 46
o. Reduccióndel sistemaaromático.............................. 52
d. Síntesis del espiro(4,5)-4,8-dimetil-l,6-dioeto-7-deoeno..... 58
o. Reduccióndel ácido 3—(o-metoxi-p-toli1)-butanoioo........... 59
f. Análisis de los espectros de resonancia magnética protónica.. 62
g. Análisisde los espectrosde mana.............¡.............. 71
h. Análisis de la estereoquímica del compuestoespiránico....... 83
i. Conclusión.................................................. 87
2.- síntesis tggfiativu de peroqggg.
a. Discusióndel plandeaíntesis..............................
b. Síntesis de 3-(0,o'-d1motox1-p—toli1)-l-butanol.............
o. Síntesis del 4-(o,o'-d1metoxi-p-tolil)pentanonitrilo........
d. Reduccióndel 4-( o,o'-dimetoxi-p—tolil)pentanonitrilo.......
o. Análisis de los espectron de resonancia magnética protónioa.
fo Análisis de 103 eBpectI‘Oflde msaonooooooooooao'.notan-innato
CAPITULO 1
eXWrimntalaooolono-ono000.000.0000.¡Icono-conooocsocoooloo
Reamenloooa¡IOIOOOIOOOOQoosouoono-Icooooolconol ¡Otoooooocoioooo
Biblioflzafíaotíola0.0.00!OOOOOIII'DOOOIIIOOIOOOIODOIOOOOOOIIDOOO'.
89
92
98
99
101
104
112
148
150
CAPITULO N° 1: ANTECEDENTES
ACORANOS
a. Acoranos nqturalen:
En el año 1936, Sorm w colaboradores propusieron la estructuraJ
de la acorona (I), primer producto natural conteniendo un carbono espiré. . 1nico, aislado del uookto del ncoro (Acorus calamus).
Pesteriormente, Fueron determinadas las estructuras de varias
sustancias más, que también contenían el esqueleto básico de los acora
nos (II), comolos dos entureoisómaros de la acoronn (isoacorona(III) y
criptoacorona (1V) ), que fueron aislados posteriormente de la mismaplan
2 3 . ' .ta ’ . La configuracion absoluta de la ¿corona (I) fue determlnada en el
año 1965 mediante ¿náïisio por Rosca X 4.
H C ' ‘\()- l
3 C) //)\\
I II
C
33 C) K0 .\O . HBO \O/\
III IV
Ut/Í
2.
El grupn de amiguita ¿.03 uspiránicos fue incrementado con
el aislamiento de la acm‘crmna; ,_;.m: :É,,;*'Ïr:¡:3r0la acorenona B (VI) ,
de la Egthriochloa .íntorzm 5m
Q0 (Í/ /V VI
Posthriormenna, ’I‘omitiy colaburadoras aislaron 0(, fi, Y y U ..
acoradieno (V11, V111, 1x y X) ¿unto con P-acorenol (XI) del Junigerua
‘ . 7a b.r1.«*¡1da ’ .
/>
vn vu: IX
A1 mismo tiempo, Anduruen y col&boradores aislaron dos compuea
toa sesquiterpéhicos del aceite de la hoja del Chamaecxparisnootkatenn
. . 8 .s s (oudro de Alaska), u 10s que llamaronci- y - alaskeno . Posteriormeg
te se determinó que u1<K—ulumkono ara idéntic. a: b/- acoradieno(IX) y
que fi —alaskeno era ul ;nantiómsro del (S—acoradieno (X).
En 1972 Kaiser y Naugeli aislaion dos nuevos acoradienos (XII y
XIII) del aceite de vetivorg.
XII XIII
Todos estos npaquiterpenos son importantes desde el punto de
vista biogenético, por 14 estrunha relación estructural que existe entre
los terpenos del tipo del bisaholeno (XIV), del acorano (XV) y del cedra
no (XV1)8’10, siendo los ¿coranos los intermediarios entre XIV’y XVI.
. +
——-——>
+H \///\\\
XVIXIV XV
Por tratamiento ácido, el Ül-acoradieno ( IX ) se convierte en
8,11o(-cedreno (XVII) ;1o cual constituye una réplica "in vitro" del proqg
go ¿ue tiene lugar " in vivo".
>—,
‘\\
IX XVIIb. Sintesis de acoranos:
Numerosos compuestOSdel tipo de los acoranoe han sido sinte
tizados en los últimos anos. A continuación se resumen 12 de tales eíntg
sis, ordenadas según que su peso clave sea llevado a cabo de la siguien
.te manera:
i).- Ciclación intramolecular.
11).- Reordenamiento térmico.
iii).- Fotociclación.
iv).«- Cicloudición_(4+2).(Reacción de Diels Alder).
Síntesis N° 1:
Debido a la relación que existe entre XVy XVI, la primera eine
tesis de un sesquitarpeno del tipo de los acoranos formó parte de la sintesis
del cedreno (XVII). Esta fue realiaada de manera independiente y simultánea
por dos grupos de inVestigudores, siendo el intermediario clave de ambas
obtuvo dicha espirocetona a partir. . 2ainte51s la espírocetonu XVIII. Corey1
del O(-bromoe%%ewXIX, median+a una ciolación en medio básico, mientras
13 , . .I . . 'que Lawton llevo a Cabo una echaC1on semegante pero a partlr del cf
Ibromoesfew XX.
OH CID OH
É a b o, cooc¿Br *’—> , ,002033 4- - H3
k 0000113 Br
XIX XVIII xx
Reactivos: a, t-ButONant-ButOH; b, MeONaoMeOH.
La figura 1 muestra comose llevó a cabo la transformación de
oh' ' .la enona XVIII en cedreno (XVlL) en la s-ntesis de Corey.
on
azb o, d¡
—-002c113 «¿en
XVIII XXI XXII'
CD
.1. XVII
Reactivos: a, Pd 10% sobre carbón, H2, AcOEt.; b, MeLi; c, ácido fórmico
anhidro; d, 400 °C; e, Li-EtNH2.
Figura 1
60"
,'1¡ Éa dienona XVIII es convertida en su dihidro derivado por hidro
genación parcial, luego de lo cual por tratamiento con metil litio da el
dioi XXI. Este último presenta el esqueleto carbonado de los sesquiterpe
nos espiránicos y se tranforma en el cedreno a través del dienoá el cual
se obtiene tratando XXIcon ácido fórmico y posterior termólisis del for
miato producido.
En la figura 2 se detalla la síntesis de Lawton.
3‘ -
. ///
' mn Mi. __2__.. ' +- ooza. - 430211
XXIII mv
\\\ ‘\\ \\\, f g , ,
9 9 o +’ * "coca - H \(
\‘\\u_h . XXVII
. o XXV XXVI \A ,xvn
Reactivos: a, Pd 10% sobre carbón ; b, ¿1 PaCHQ, DMSO,o, HOK10% en me3
tanol; d, 01H, éter anhidro; e, MeONa; f, CH Né; g, MeMgCl;2
h, HCOOH88%, 25 °C.
¡Figura 2
En uutu níntunls la dienonu XVIII se hidrogenu a su tetruhidro
derivado, del cua] nc obtiene ol cloroácido XXIII por una reacción de
Wittig y pouteriormoulc hilrólinis e hidroclornción. Lu deshidrohaloge
nación le ustu último conduce a un; mezcla de los ácidos no saturados
XXIVy XXVen una relación 1:3. Por adición de dosmoles du cloruro de
metil magnesio a la muzclu ne los ¿stores motílicos de XXIVy XXVse ob
tiene el alcohol XXVI, imyuríficudo por la cetona XXVII. Esta oetona
intermediaria 03tá untériuumuntu impodida, razón por lu cual no es utaog
da por el reactivo du Crignard. El alcohol XXVIes el.Á-acorenol que
fue aislado e identifiCQJo dos años después de realizada esta síntesislf
Finalmente, por disolución del ucorenol en ácido fórmico se 02
tiene el 0(-cedreno (XVII). Añoa‘máutarde el producto natural (-)C4
14acorenol fun IruhhfcrthO en (-Q OK-cedreno en iiéntica'manora
Síntesis N° 2:
Una obtunción del sistema aspiro (4,5) decano a través de una
. . .. _ . N ‘_ 15,16adlcion de klchacl 1nterna esta resonada en la ilgura 3 .
El productc'de partida es lu p-mctilacotofenoha .XXVIII), que se
convierte a tvavéu dc un; seria de rcuccione: en lu 3-mutoxi-4-mutilaceto
fenona (XXIX), la OGal Luv una reacción de Rcformatsky y posterior deshi
dratación e hidrogunución cunduce ul compuesto XXX, uste último se some
1tn a una canon:‘4cnc*ñh y reducción de TirCJ, para dar XXXI.
Éste último se hidrolïzü y se cstcrífica, para dar la enona
XXXILla cual se transforma en la cetona XXXIVmediante la for
O\\>O'
CÜÜCH3GÜÜH
a:bvlcvfrg!hyi.j,k,1
._" —"""’"—_’‘—-—"———)
d,e
DCHÜCHo
3-3OCH3
CCÜCHfiCOÜH
XXXIIXXXIII
‘0
XXXVIXXXVIIXXXVIIIXXXIX
Reactivos:a,NÜSH,soda;b,Fe,ClH;c,diazotación;d,504+!220%;e,scanez;1°,BrCHéCODEtm,12;h,Pci/5%sobrecar
4_
' bón;i,HONa2M;j,Li,NHa(l);k,HCl4N1,(¡42:42:m,¡asma-04234,F38:OEt2;nHDNa2,5N;o,MeLi;p.l-Na,
003Me2;q,C12Hg,OHQ;r,MeONa.m
’c
FiguraNo3.
\}’a
mación del tioacetal, hiirólisís el ácido XXXIII,y tratamiento de este con
17 Ó ímetil litio . Por reaccion de este ultima con carbonato de dimetilo en me
! . _ o odio basico , se obtiene el {g-ootoester XXXV,que por hidrolisis de su tig
1 O9 da el dicetoester XXXVI.aoetal
El pesetritico de este esquema, la formacióncbl sistema espiráni
co, se efectuó por una adición de Michael intramolecular sobre XXXVI,para
dar el dicotoéoter XXXVIIdeseado. Para completar le sintesis se deberia
introducir un grupo isopropilo, lo que daria XXXVIII,seguido de una hidró
lisis y decarboxilución. bin embargo, todos los esfuerzos para C-elquilar
XXXVIIfueron infructuocos, obteniéndose solamente el producto O-ulquilado
XXXIX.
Síntesis N° 3:
Unavariación del esqdemuanterior, que involucra también un prg
ducto de partida aromático, es ilustrado en 1a figura 420.
La cetona XLno condensa con cianoacetato de etilo, seguido por
hidrosenación e hidrólisis para dar el ácido XLI, el cual se con
vierte en el nitrilo XLII y éste en la cetona deseada XLIII. Por transforma
ción deenta última en su.alcoh01 y posterior reducción de Birch de éste,
seguido de la hidrólisis ácida cuidadosa, se obtiene la enona XLIV.Por ci
clución interna en medio básico del tosilato de XLIV,se obtiene la espirocg
tone XLVcon un 20%de rendimiento. Por hidroHenución de esta última y tri
tamiento de la cstona siturada con ioduro de until magnesio y posterior deg
hidratación de] alcohol terciario formado, se LF‘íone la olefina XLVI.Esta
" o _H
lo mana“; ama“ ¿,1lcoon ,33cc 11300
H 03C CH
XL XLI XLII
‘xx // .
Jgkzl [::::]//L\Ï mln! b¡h¡ot . / .H3co 0 0’
' ll .CD
I Yg
-. on
- XLIII xuv XLV
2.3.3.. m ‘' Q0 \ ¿o
' XLVI XLVII v
Reactivos: a, NC-CH2-C00nt; b, H 3 c, HONa,reflujo s d, ECI, reflujo; e,2
H4A1Li; f, BrBP; g, CNK, Etanol; h, LMeMg; 1, HCl, AcOH; J,
BH4Na; k, Li, NH3(1); 1, ácido oxálico; m, Cl’I‘s; n, HNa; o, des
hidratación; p, B2H6; q, H O2, HO-; r, CrO , SO H ; s, A020,2 4 23
; t, BI‘í u, DMF‘.4 ? 3
Figura N° 4.
llo
última, por hidroboraoión j oxidación, conduce a la dihidroaoorenona
XLVIl, la cual mediante lu transformación en su enol acetato, bromación y
dehidrobromución, conuucc a Ii mezcla de diasterómeroe de la acorenona (V).
Síntesis N° 4:
Unasintesis de acorenona B (VI ), usando reactivos eulfurv‘os,
fue realizada por Trost y colaboradores y se resume en 1a figura 521.
E1 producto de partida es la mezcla de los iaómeroe E y Z (70I30)
de 1a 2-meti1-5-isopropilciclopentanona (XLVIII), 1a cual por eepiroannela
ción con el iluro derivado<hl tetrafüuorborato de ciolopropildifenileulfonio
22, seguido del reordenamiento del oxaespiropentano, de la ciclobutanona
XLIX,cromatográficamente pura. En este paso se tienen tree centros asimé
tricos contiguos y se aísla uno solo de los diaeterómeros posibles. Esto ee
.posible por las siguientes razones: i) 1a interconversión entre los isómeroe
E y Z de XLVIlI ee más rápida que la adición del iluro a1 carbonilo; ii) de
los dos ieómeros, el ieómcro 2 presenta mayor impedimento eetérico a la adi
ción y iii) el reordenamiento del oxaeeepirope“nño a 1a oiclobutanona es
eatereoeepecifico23. Tratando XLIXcon hidruro de sodio y formiato de etilo
y posterior reordenamiento, se obtiene i- enol lactona L. Esta última, se
reduce con diisobutilhidruro do aluminio al lactol LI, el cual da la lactona
LII por oxidación. Tratando esta última con metil litio, se obtiene el lag
tol LIII, el cuaI se transforma en el tioacetal LIV. La secuencia de reac
ciones debe realizarse de esta manera, porque 1a oxidación directa de LIII
no da resultados satisfactorios a causa de su gran estabilidad. La oxidación
XLVIIIXLIXL
u'«Nma,b' 't:l¡:1lz90eI'f“
_K/kgs)
LI,*'K L}
o Io
LIILIIILIVLV
'1 .tQImrn;
.——————’-———-————’>-———-—+>
'PhS'“ ¡PhS“*C)///óoLVILVÏILVIII,VI
+_HcooEt‘
Reactivos:a,c-PrSthaFa,amas,HDK;b,BFaLi;c,HNa;d,TsOH;e.DIBAL-H;F,Crüa;g,MaLi;h,HS-CHz-CHZ-SH;
i,Py_503,DHSD(82H5)3N;j,HgClE,ng;k,KOH;1,(1—c3H7)2NLi,HMPA,PhSSPh;m,TsOH;n,c12Hg.
FiguraN°5.
12.
130
de LIVy posterior hidrólisis del tioccetal, conduce a1 cetoeldehidc LV,
cl cual por tratamiento con hidróxido de potasio, da la ciclohexencna LVI.
Beta última conduceal dienll tioéter LVIII por sulfenilación, tratamiento
con letil litio y deshidratación, el cual por hidrólisis da (1) accrcnona
n (v1).
Síntesis N° 5'
Una sintesis adicional del esqueleto accránico, fue llevada a
cabo por Haeéeli y Kaiser y aparece resumida en la figura 624.
La cetcna LXIse prepara a partir del dihidrclinalcol (LIX) (se
cuencia a; figura 6), con un rendimiento elevad025.
Posteriormente (secuencia b; figura 6), la reacción de LXI con
bromuro de vinil magnesio conduce al alcohol alilicc LXII con un 90%de reg
dimientc, el cual por reacción con cloruro estánnico da lugar, con un 65%
de rendimiento, a una mezcla consistente enfg-sccratrienc (LXIII),(75-80%)
y LXIVy LXVcomo productos laterales.
La hidrogenación de LXI (secuencia c; figura 6), conduce a 1a ce
toca LXVI,de la cual, siguiendo los mismospasos anteriores se obtiene el
alcohol alilicc LXVII,el cual por ciclación con cloruro estánnioo da lugar
a LXVIII (70%) y un compuesto que resultó ser acoradieno XII (20%), idénti
co al producto aislado del aceite de ve"rer9.
Sintesis N° 6:
Otras síntesis del esqueleto accránico, involucrando una cicla
ción intramolecular en medio ácido, fueron realizadas por Wolf y colabora
LXVIII
_\[,1ecd—_ lr..\’’__’x+
///
LXIIXVTLXVII _
b,metilpropeniléter,autoclave150°C,trazasdeácida‘Fosfór‘ico;3,Bromurodevinil
15“
26- 'dores 28. En la primera de ellas E_.betizaron aoorenona B (VI) y los
rosultados se resumen en la figura 726.
a -— b _ c,d,e
::() -——-————’>U\\ --—-——.. ;:3Ï%Eï%í_<<\ ____a’OH
LXXI ,
HCOo
LXIX LXX
l Ï"g,e’ ’ 1
z/EÏ €So 0/LXXII LXXIII
/’ ///O
VI
Reactivos: a, H2C-CH{?HAEPH2-MgBr;b, HCOOH99%; c, HOK; d, Cr03; e, 2,2
dimetil-l,3-propanodiol; y posterior cromatografía; f, paladio
10% sobre carbón, H2; g, CrO ; h, IMe, t-ButOK; 1, 132-2; J,3
BrLi, co 1.12, DMF.3
Figura N’ 7.
) a
lóe
. Le reeooión de ls mezols racémioa de la oenforona (LXIX) oon
el reaotiYo de Grignard derivado del 5-bromo-1-penteno oonduoe el alcohol
terciario LXX,el cual oon ¿oido fórmico 99%28produoe la espiroanelsoión
y le isomerizaoión del doble enlace, obteniéndose el formiato LXXIoon un
33%de rendimiento a partir de LXIX. La saponifioaoión de este último y
su posterior oxidación conduce e una mezcla de oetonss, que se seprren por
cromatografía en placa preparativa de sus aostales con neopentilgliool.
El esteroisómero deseado (LXXII) se obtiene con un 28%de rendimiento a
partir de LXXI. Por hidrogenaoión oetálítioa de LXXIIy posterior reori
dación se obtiene una mezcla de epimeros en C-l, que se separan de manera
análoga e LXXII, con lo ousl se obtiene LXXIII con un 46% de rendimiento.
Finalmente por metilaoión y posterior bromaoión y dehidrobromaoión ee ob
tiene ls aoorenone B (VI) raoémioe oon un 55%de rendimiento.
En la segunda sintesis, Wolf y colaboradores obtuvieron 4-epi
eoorenons B (LXXXV),según se esquemstiza en la figura 827.
De manera análoga a la sintesis de la aoorenona B (VI)26, se
trate una mezcle cisltrans (7:3) de 2-metil-c inopropiloiolopentsnons
(XLVHDcon el reactivo de Gringnard derivado del S-bromo-l-penteno, obte
niéndose el eloohol terciario LXXVI,el cual al ser tratado con ácido fór
mioo 98%, a temperatura ambiente, de una mezcla de cuatro productos. Los
dienoe LXXVIIy LXXVIII se separan de los formiatos LXXIXy LXIX por des
tilación fraccionada. Estos últimos se saponifioan y oxidan a una mez
ola de les oetonas LXXXI(19%), LXXXII(56%) y LXXXIII (15%), oon un ren
h5:0——a_’iaé_-i_’ +.+
vamLXXVILXX‘x/IILXXVIII
W<bit/VI:+Lim/1::_____,:’3’C
VN”.‘Cd“J
HCoo/LAÁIX+LÁXX. ¡o/0/
LXXIX*LXXYLXXXIL;171
O//LXXXÏIILXXXIVLKXXV
R‘Jac'tivosaHB:CH-CHCH,CHAív’inr;bHCDOF59373;sHOK;dCPC!;e22-dimetil-13-pr‘opanoa‘iol‘osteriorcromato
123J¿_aIyI3as,Igrafía;F,9ra;g,BrLí,CCBLip,DEF;h,ILÉ,t-ButÜK.
H 7’
FiguraN°8.'
18.
dimiento global del 90%.
Los dienos LXXVIIy LXXVIII tratados con ácido fórmicc 98% y
posterior saponificación y oxidación conducen a las cetcnas LXXXI,LXXXII
y LXXXIIIen proporción similar a la de los formiatos.
Los tres componenvtes cetc 308 se separan por cromatografía en
placa preparativa de sus acetales con neopentiglicol. El producto ;rinc¿
pal es LXXXII(36%), el cual posee la configuración deseada. Por broma
ción, dehidrobomación y metilación de LXXXIIse obtiene la 4-epiaccïenona
B (mxv).
Sintesis N° 7!
Conia y colaboradores desarrollaron un métodode termociclación
para la obtención de compuestos espirániccs, que fue aplicado a la forma
ción del esqueleto accránioo29. Los pasos involucrados se resumen en le
figura 9.
El intermediario clave de este esquema es la cetona LXXXIX,la
cual se prepara a partir de la (+)-3-metiloiolohexanona (LKXXVI)con un
30%de rendimiento3o. Cuando la cetona LXXXIXse calienta a 220°C duran
te 36 horas, se isomeriza a la cetona XQ, la cua] por un reordenamiento
ulterior conduce a cuatro espirocetonas XCI-XCIV. Para establecer la es
tructura de las dos primeras se las transforma en un isómero de la acorg
na natural (XCV).
Pese a que en esta secuencia no se sintetiza ningún producto
190"
XCIII
í
¿5
EE
O:LXXXVÏI
i
O:LXXXVI O
lx TV f.
ÁCJ.
9
20.
natural, la termooiolación de LXXXIXes una forma atractiva de obtener
el esqueleto acorámico.
Síntesis No 81
En la figura 10 se ilustra un camino similar, que también in
volucra un reordenamiento térmico, empleado por Oppolzer en la sintesis
de (+)- [3 -aooren_,ol(xH31y de aoorenona B (VI)32.
La alquilación del l-oiolohexenil acetato de stilo con l-bromo
3-buteno da lugar al éster XCVI,el cual por reordenamiento térmico condg
oe a una mezcla de los ésteres XCVIIy XCVIII, que pueden ser interoonveg
31tidos ya sea por tratamiento con hidróxido de sodio o con etóxido de s2
d1032 y se pueden separar por cromatOgrafia en silioagel.
La oxidación alílioa33 del isómero XCVIIconduce a la espirooe
tona XCIX,la cual al ser tratada con metil litio y posterior tratamiento
de la mezcla resultante con clorcmetilmetiláter conduce al metcximetiló
ter. Este por termólisis ee reordenL 1 óster CI, el cual al ser tratado
.oon exceso de metil litio conduce al (+)- B'-accrenol (Xi) el que pc: deg
hidratación se convierte en (+)—/3-acoradieno (VIIÚ.
En cambio, tratando el óster XCVIII32, con un exceso de metil
litio, se puedeefectuar luego una deshidratación regioaeleotiva del alcg
hol crudo para obtener el isopropenilespirodeceno CII con un 95%de rendi
miento a partir de XCVIII. Este, por hidrogenación selectiva conduce al
isopropilespirodeceno CIII, el cual por oxidación alilica da la ciclohe
xenona CIV. La O(-acetoxilaoión de esta última conduce a una mezcla de
XCVI
\;—\A¿NIÏ
XCVIII
_---CD2Et_
rXCVII__,3r
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3VIVI
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,27302,
22e‘
acetatos epimeros, los que por adición de exceso de metil litio da la
mezcla de dicles CV. Finalmente, la deshidratación de esta mezcla da la
.Q.
(-) acorenona B (VI) con un 57%de rendimiento.
Sintesis N° 9:
Otro ejemplo en el que se obtiene un precursor del sistema
(4,5) espiranicc por reordenamiento térmico se ilustra en la figura 1134.
Por reacción del nerclidol (CVII) con N-bromcsuocinimida se og
tiene el 2-metil-2-vinil-5-(2-bromo-6-metil-hept-5-en-2-il)-tetrahidrofu
reno OVIII con rendimiento elevado (98%). Esta bromaoión cxidativa, alta
mente selectiva, tiene comoantecedente en el campode los terpencs, su
35 y del linalool36. El deriVadoaplicación en la oiclación de escualeno
del tetrahidrofurano CVIII fue dehidrobromadoy el alilviniléter intermg
diario (CIX) sufre de inmediato un reordenamiento sigmatrópico (3,3) para
dar 2,5-dimeti1-2-(4-metilpenten-3-0n11 )-oiolohep—4-enona(cx). Esta ült_i_
ma cetona por tratamiento con clorur- 1stánnico se ciala al oxetano CXI
el cual con hidruro de aluminio y litio y tricloruro de aluminio produce
una contracción del ciclo para dar aooratrieno (CXII) con un 70%de rendi
miento y aooradieno CXIlI comoproducto minoritario (7%). La prueba fi
nal de la estructura del aooratrieno CXIIse obtuvo mediante su transfor
mación en medio ácido al oedreno.
23o
'Í a \ i
y I H / Ka b
l _.____...._.’ o -———-—-—’\ Br
F.
i
g
S
0
d , , > í
—_-‘ +\' 0x1 . 0x11 cr.ley
o Reactivos: a, NBS,Cl4C, 20°C; b, colidina. 120°C; o, C14Sn; d, H4A1L1‘ ' Cl Al 1:2.i . 3l
Figura 11
‘ a
a
24”
Síntesis 8° 10:
Langey colaboradores consideraron la posibilidad de realizar
una síntesis fotoquímica del esqueleto de ecorano, según la secuencia de
reacciones indicadas en la figura 1237.
aA00 ' \\
0Ac '+ ——-* , —'
cxxv cxv
cm
HO o,o QI
, _.._. x 0211 —.. ——> ———.V’
cxvn CXVIII
Figura N° 12.
Según trabajos de reacciones fotoquimicas entre CXIVy olefinas;
8 Ipreviamente aparecidos en la 11teretura3 , la ciclcadicion fctoquimica de
2-acetcxi-2-ciolopentanona (CXIV)debería suceder por el lado menos impe
WR
25.
dido delmchkhciolopentano CXV. La hidrólisis y reordenamiento oa;alizg._
dos por base de CXVI, seguido por una ruptura oxidativa de la cetona CXVII
para dar el cetoácido CXVIIItambién deberian tener lugar de acuerdo con
experiencias previa338. La conversión del cetoáoido CXVIIIa aoorenona
V ocurriría mediante una serie de reacciones comunes(esterificaoión,
metilaoión, bromación, dehidrobromación, y decarboxilación hidrolitioa).
Teniendo en cuenta esta proposición, Lange y colaboradores deoi
fieron realizar dicha secuencia de reacciones usandovnádxhoiclopentano
CXIXcomo m0d01037. La reacción fotoquimica entre CXIVy CXIXconduce a
una mezcla de productos, los que se indican en la figura 13. Aunque se
puede anticipar que la oetona CXXpuede conducir, a través de la hidroxi
cetona CXXV,al sistema aspiro (4.5) decano, la mezcla obtenida, en la
cual ningún producto predomina, llevó a cancelar dicho proyecto.
Síntesis N° 11a
Una sintesis que involucra un reordenamiento fotoquímico de
una espirocetona fue realizada por Ramagey colaboradores y se esquema
. 39tiza en la figura 14 .
El producto de partida de esta sintesis es la (+)-3R-metilcic12
heianona (LXïXVl), en la cual se protege el C-6 por formilación y subse
cuente formación del derivado N-metilanilinio (CXXVIII). Por cianoetila
ción y posterior hidrólisis básica y esterificación, se obtiene el diéster
CXXIXcon un 22%de rendimiento a partir de CXXVII. La ciolación de
AcO \\
I ÏCKIV +- ————————> +
cx1x cxx
S
‘ o“ ono, í H‘ Ao
+ +
CXXII CXXIII
i
’ y¡i HO
U
cxx _____,
’ Figura N° 13.
máCXXV
.731“).
OAo
CXXI
CHO
CXXIV
ID
Ph N\Meo
GOa,‘bl QC,de5f
.“ai[[T —————'+lEí —-’x\\0——-—->
.,..\ 'a
IMeOOC'
CD
LXXXWCXXVIIICXXIX
O
.ngo wgijfiw,Io] -+¡z'
Ho
CXXXI
CXXX
CXXXÏI
CXXXIII
hi:H8OH
-- n--.__.
2;_________.° ,XVII
‘I
/
:xxxvXXVI
Reactivos:e,HCÜCEt,EtÜÏ‘Ja;b,P
wïdHïxñe;c,Acrilor‘itrilo,TritonB,o“,hidrólisisbásicaesterif‘icación;e,Na,b.F'hBPz-CHZ;h,HCh-CH2CH2—OH;i,TsOH,
J.
asno;r,ILi,"MF;g,3,Phami,CsHllÜNÜ,BME;k,claramina;
|
1,h,caHNa;
Figura14.am,CHgNa;n,MeLi;o,HCOOH.
\u
28.
Dieoklnnn'scbre este diéster, conduc .1 dioetoéster CXXX,el cual por Aunvku
hdánreacción de Wittig y posterior formacióndel acetsl con stilengiicol
conduce a uns mezcle de los acetsles CXXXIIy CXXXIIIen uns relación 2:3,
los cuales se separan por cromatografía, siendo el producto mayoritaJio el
que tiene le estereoquimica deseada (CXXXIII). Por hidrólisis del scetsl
de CXIIIII, ozimsción y posterior tratamiento con clorsmins.y se obtiene
le diesocetons CXXXIV.Esta última por fotólisis y posterior esterifica
ción, conduce el compuesto (4,5) espiránico CXXXV,el cual con exceso de
netil litio de el °(-soorenol XXVI. Comocomprobaciónde le estructura
de este último se lo transforma en el v(-cedreno (XVII) en medio ácido.
Sintesis N° 12:
Otra síntesis del sistema scoránico, en ls cual 1a formación
del sistema espiránico se efectúa por una reacción de Diels Alder, se
muestre en ls figure 1j4o.
El producto elegido para la reacción de Diels Alder es el 3
metil-Z-metilenciclopentanonn (CXL),cuya sintesis está descripta en
literatura41, usando R(+) pulegona (CXXXVI)como producto de partida.
El rendimiento global de ls síntesis es bajo por lo cual se intentó opti
mizerle. Esto se logró tratando R(+) pulegons (CXXXVI)con Br2s=10°c y
luego con etóxidc de sodio obteniéndose CXXXVII,el cual por ozónolisis de
CXXXVIIIcon un rendimiento global del 57%.
Protegiendo el grupo oarbonilo de CXXXVIIIcomoetilensostel y
posterior reducción del éster, se obtiene el alcohol CXXXIX,el cual por
29.
‘9ïun910353
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C)
Om‘*\\
‘_____I st+ o, .A‘ ap.,__..Q__+__ï___Eqúé‘, 4300343009qek
w.m
30o
, 2 .deshidratacicn4 e hidrolisis, conducea la 3-metil-2-metilenoiolopenta
none CXL.Calentando esta última con exceso de isopreno en tubo cerrado,
en presencia de tetracloruro de estaño, conduce a una mezcla de las esp;
rocetonaa CXLI, CXLII, CXLIlI y CXLIVen relación 691271311, con un ren
dimiento del 39%. La asignación del isómerc mayoritario se realizó so
bre la base de consideraciones de regioespecificidad y efectos estéricos
de la reacción de Diels Alder43’44.
Las cetcnas CXLI-CXIVse separaron por cromatografía líquida a
alta presión y el isómero másabundante se trató con isopropillitio, dan
do una mezcla lll de 1a oetona de partida (CXLI)y un alcohol terciario,
el cual por deshidratación, conduce a una mezcla de dienos en relación
72:28, los cuales se separan por cromatografía preparativa en fase vapor
a presión. El producto menosabundante resultó ser oQalaskeno (VIII),
comprobado por oiolaoión a1 cK-cedreno (XVII) en medio ácido.
De la misma manera 1a cetona CXLII se convierte en la mezcla
de dienos X.(¿-aio%ad6eho] y CXLVIen relación 70:30.
Por hidroboración de CXLVIy posterior oxidación conduce a
unaxmezcla 131 de las cetonas CXLVIly CXLVIII. Tratando esta mezc71
con metózido de sodio, ee llega a una relación de equilibrio 70:30. Esta
mezcla se pudo separar por cromatografía líquida preparativa. El ioínero
mayoritario resultó ser el enantiómoro de la (+) acorona y el minoritario
el enantiómero de 1a (-) iaoaconona.
Jiu"
PEREZONA Y PIPITZOLEb
a. Antecedentes químicos:
La perezona CXLIX,principal producto de estructura del tipo
p-quinona de las especies fggggig, fue aislada por primera vez en 1852
de la Perezia adnata por Río de la 102345.
A partir de 1855 se publicaron los primeros trabajos sobre la
46-54elucidación de la estructura de 1a perezona v pero recién en 1935
K331y Boer55 proyusieron la estructura aceptable CL.
OH
2kEn el año 1954 Arigoni y Jeger56 demostraron que el centro qq¿
ral de la perezona tiene configuración absoluta R, ya que el ácido dime
tilheptanoioo (CLI) que se obtuvo por degradación de la perezona tiene
la mismarotación específica que el ácido obtenido por oxidación del (+)
citronelal (CLII).
| li l
l l
CXLIX HOOL/w ¡ l
Hfiay//\CLI CLII
32-
Cuandola perezona era calentada, se obtenía un precipit.lo
. . 52 . Nblanco cristalino que se denomina pipltzol . En el ano 1965 fue posi
ble separar de este producto dos sustancias puras que se denominaron
0<-(CLIII) y fi?—pipitzol (CLIV).
Las estructuras de los pipitzoles fueron establecidas por mg57,58dio de estudios químicos y su estereoquímica determinada en base a1
. . 6059, estudios de dispersion optica rotatoria ymecanismode ciclación
. - . 61de dloroismo olrcular .
La transformación de la perezona en la mezcla de los pipitzo
les ha sido racionalizado por Woodwardy Hoffman como una reacción de
cicloadición de la clase B en la que ocurre simultáneamente un cambio
sigmatrópico de orden (1,9)62.
¿”1?
¡H
CLIIÏ +- CLIV
Aunque también fue propuesto un mecanismo que involucra una reacción
de Michael interna63’64.
'} OH o_í o" ¡1/ on
JCb. Sintesis de pgrezona:
____, CLIII+ cuv
La primera sintesis de la dihidroperezona (CLXII) fue realizg
.65 .da en 1942 por Yamaguchi , siguiendo los pesos que se indican en la fi;
gura 16.
La condensación del fiÏ-cetcéster CLVcon bromuro de ieopenti
lo conduce al compuesto CLVI,el cual por hidrólisis alcalina y decarbg
xilación conduce a lu cetona cromática CLVII. Esta última, por trata
miento con iodurc de metilmegncsio y posterior deshidratación e hidrogg
nación catalítica conduce a CLIX,quy u tiene elaborada la cadena latg
ral de le dihidroperezona. Por demetoxilación de CLIX,se obtiene ¿Í' .'difenol CLX,el cual por una condeneaoicn de Cattermann se transforma
en el aldehido aromático CLXI. Este último por medio de una reacción
67 . . .de Dakin , conduce a la hidr011quinona correspondiente CLXII. Sin
embargo, las propiedades fisicas del producto obtenido por sintesis di
ferían ligeramente de 1a,dihidroperezona obtenida por hidrogenación de
la perezona natural y este hecho fue atribuido a que se habia sinteti
zado un material racémico, mientras que le muestra derivada del produg
340‘
c3 c) C3
uso |I\\ M60\Ï//A\\r/JJ COOEt MeO 1|1 bC)kit-+10¿OOEt //j\\«/J k\7
CMD O¿e //)\\\
CLV CLVl CLVII
0
M80 H M60 ' H0.exfi e h—-—'<> ———-> —+H / Kone OMA oa/// ///\\\ ,//\\\
CLVIIl CLIK CLX
ono (3 lHO E0 H
1 .
/// I r//0 C) ;
CLXI CLXII
Reactivos: a, bromuro de isopentilo; b, HOK;c, H+, calor; d, IMeMg;
e, deshidratación; f, H2, Pd; g, IH; h, HCN, Cl2Zn, HCl;
1, H2O2, HO .
Figura N° 16.
!,
¿‘\I
35o
to natural era óptioumento activa. Recién en el año 1965 se demostró
que la estructura de la yorezonu propuesta por KBgly Boer era incorreg68- 1
ta 7 , siendo la estructuru de la perozona CXLIXen lugar de CLy la
de la dihidroperezona CLXIII y no UL, .
CLXIII
La demostración de la estructura de la perezona fue realiza
da por un grupo de inveotigadores mexicanos quienes efectuaron la pri
mera síntesis total de este sesquiterpeno, según se resume en 1a figu
ra 1772.
Por tratamiento del citrul con carbonato de potasio se obtig
ne la 6-metil»5—hepten-2-ona la cual se hace reaccionar con la sal de
litio del 3,5-dimetoxitolueno (Cva) para dar ol alcohol terciario
OLXVI. La deshidratación de este últ‘mo, seguida de reducción con so
dio en amoniaco líquido, du lugar al compuesto aromático CLXVIIIel
cual ya tiene elaborada la cadena lateral de la perezona. Por trata
miento de este último compuesto con el reactivo de Jones so obtiene le
metoxiperezona CLXIX,la cual al ser tratada con ácido sulfúrido 75%da
lugar a OK-(CIJII) y /3-—pipitzol (CLIV), los cuales pueden separarse
(O
i
CLXIV
mc“ o2K
CLXVII
CLXVI ____s___q, CXLIX
CLXVI .___E___, CLIII
Reactivos: a, 804Me2
na de silicagel; e, NH3(1), Na; r, Cr03,
h, SO4H2
“Figura No 17.
CLXV
OMe
+
+ CLIV
s b, But-L1; o, (CH
75%.
3)2
360
OMe
CLXVI
CLXIX
CLIV
C-CH-CHz-Cflz-CO-CH3; a, colqg
804212; g, 8041-12 5%;
37o
Por cromatografía en placa. En cambio al tratar CLXIXoon ácido aulfürica
5%ae obtiene la perezona (CXLIX)con bajos rendimientos, junto a las for
me O(y ,3 del pipitzol.
Posteriormente, Archer y Thomsonintentaron realizar la síntesis
de la perezona y dihidroperezona siguiendo un camino distinto, que se in
dica en la figura 1875.
La reacción de 2-metoxi-4-metilacctofenona (CLXX)con bromuro
de iaohexilmagnesio conduce al alcohol CLXXI,el cual se deshidruta a
la olefina CLXXII. La hidrogenución del doble enlace y la demetilación
conducenal 6-(1,5-dimetilhexil)m-oreeol (CLXXIII). Por nitración de este
último se obtiene el 6-(1,5-dimet11hox11)-4-n1tro—m-or930174 (CLXXIV),
el cual por reducción del grupo nitro75 y posterior oxidación del anillo
aromático, conduce a la benzoquinona CLXXV. Por Lidroxilación, esta
última conduce a una mezcla 4:1 ¿e las hidroxiquinonas CLXIIy CLXIII.
, 6La quinona CLXII ee puede obtener tambien dinitrendo 7 CLXXIII, y
75 del producto dinitrado CLXXVIy subaecuente oxipoaterior reducción
dación del núcleo aromático.
El compuesto CLXIII resultó ser idéntico a una muestra de di
_ 66hidroperezone natural y CLXII al compuesto elntetizado por Yumaguchi .
La síntesis paralela de (t) perezonaa partir de 2-metoxi-4-metilaceto
fonona y l-bromo-4-metilpent-J-eno no es posible u causa de la inestabi
lidad'de CLXXVIl,razón por la cual no se llevó a cabo.
IDUE
C3OH0M?
CLXX
3-2-{XÁIIÏ
DH Io\
QXXI‘U‘CLXXVELXII
O
DHi
¡,Mü
CLK/(X1ÏI __._____._M;¿, /\¿.L1
i
NOA'o
CLXXVI' CLXXVII
Haas'tivos:a,bromurodeisohcxilmágnesïn;b,deshidrataa;ón;c,paladio105/;sobreCarbón,Hz;d,BrB;e,NDNa,
3
o,F35:OEtZ;i,HONa,j,
3
ACSH,SC4H2;F,BH42 HCl;k,Clee;1,NDñH,ACDH.
ao
Na,Ho,Pd10%sobrecarbón;g,CldFe,c4(d);h,ACE
Q
b.)Cb oI
FiguraNo18.
CAPITULO N° 2
USO DE CUMRINAS COMO PRECURSORES SIN'I‘E'I‘ICOS
DE SESQUITERPENQÉ
Resumende las sustancias sintetizadas en esta Tesis‘ 4Para facilltar la lectura, la numeraclón de las fórmulas
de este capítulo se reinicia a partir del númeroI. Si en el textoá; se menciona alguna fórmula del capítulo l, se indica explícitamente.
Los números mencionados en la parte experimental (capítulo 3 ), corresponden a este capítulo. Las estructuras marcadas con asteriscocorresponden a sustancias nuevas.
R R
rw\ 16hkAo \0 0 Q0I(R=H) II(R=H)
XXII(R=—OH) ”XXIV(R=—OCH3)XXIII(R=-OQH°)XXXII(R=Aco-7
//I:Ï::[Ïl\\//“\\Ryocn3 .*1V(R=H; R'=-0H)
*V(R=H; R'=-Cl)*VI(R=H; R'=-CN)
*VII(R=H; R'=-COOH)#XVIII(R=H; '=-coocu )
_ fiXXVI(R=OMe; R'=—OH)ïï' *XXVII(R=OMe; R'=-Cl)
*XXVIII(R=OMe; R'=-CN)z üXXIX(R=0Me; .'=-COOH)
¡fi
‘ r //' o” OH
‘O
R
//I:Ï::I:l\\v//COOHOCH3
*III(R=H)* XXV(R=—OCH3)
*VIII(R=-CH2-COOH)úxv1(R=—cn —OH)
*XVII(R=-CO H)üXIXCR=-CH2-COOCH3)
*XX(R=-COOCU3)
XXX(R=H)
ü XXXI(R= cua)
39o
z Ia SINTESIS DE BSPIRO'(#¿5)á4,B-DIMETILál,6*DICETO—7—DBCENO
a. Discusión del plan de síntesis!
La 4,7-dimetilcumerina (I) se eligió comoeventual precursor
de sesquiterpenoe del tipo de los acoranos en razón de: i) se puede sig
tetizar fácilmente a partir de materias primas de fácil acoeso, como
m-creeol y acetoacetato de etilo, por medio de la reacción de Pechmann
77. 78 .y ii) su esqueleto curbonadoy la presencia de caracteristicas fea
cionales tales comogrupos metilos en las posiciones 4 y 7 y la funcio
t rnalidad de los carbonos 2 y 9, hacen pensar > , seria factible su trans
formación en precursores desnequiterpenos del tipo de los acoranos.
Segúnse describe en el capítulo de antecedentes, el sistema
eepiránico de los acoranos ha sido sintetizado por medio de cuatro méto
dos generales, de distinto fundamento químico, que son:
1) ciolaoión intrumoleoulur.
2) termociclación.
3) fotocioleción.
4) por reacción de Diels Alder.
Los métodos de ciclsción intramolecular usados, pueden agru
parse según las siguientes características:
1) t4 medio básicor
e sustitución nucleofilica (Figuras 1 y 2; capitulo 1)V
b edición interna de Michael (Figure 3; capitulo l)V
o a través de un enoluto (Figura 4; capitulo 1)V
d) condensación aldólice (Figura 5; capi*?‘" l)
2) en medio ácido:
a) en medio aprótico (Figure 6; capítulo 1)
b) en medio prótico (Figura 7, capítulo 1)
Por otra parte, en 1a literatura se encuentren descriptes
79,80las siguientes reacciones de ciclación intramolecular , que tam
bién conducen e la formación de sistemas espiránicos:
41
1) cooa LEAL, Oí 80%79
\ AoOH OC)
AoOH 5\\(9
Al igual que las sustancias recién descriptas, el compuesto
VIII es una. cetona cíclica, sustituida. en su carbonoo<por una. cadena.
alifática, fundionelizada en su extremo por un grupo oarboxílico. La
principal diferencia estructural entre los compuestosde las reacciones
anteriores y este último está dado por el carácter insaturado del carbo
nilo cetónico. Pese a ello, cubría. esperar que, aplicando la. reacción
anterior e. dicho compuesto, conduzca. a. la formación de espirano IX.
42o
P.PÍA
AoOH\\O COOH
VIII
Dicho espirano puede considerarse un precursor muycercano de
los acoranos aislados de la natuna1*'1, ya que sin tener en cuenta por
el momentosu estereoquímica, posee las siguientes caracteristicas en su
estructura: i) presenta los metilos de los C-4 y 0-8 en las posiciones
correctas; ii) además, presenta funcionalizedos el C-l con un oarbcnilo
saturado, el cual debería tener características químicasdistintas al
iel carbonilo C(, [3.-no saturado del C-6. Así, la eliminación select;
va de este último y la introducción de un grupo isopropilideno en el
C-l, a través de su grupo oarbonilo, conduciría a le obtención del X
—aooradieno(I)( ; capítulo 1), o su diasterómero.
Envista de le posible utilidad sintética de este espirano
fueron adoptados comoobjetiVos de esta parte del trabajo su síntesis
y el análisis de su estereoquímioa.
El compuesto VIII, que contiene ur ¿tomo de carbono más que
la 4,7-dimetilcumarina (I), podria ser obtenido a partir de esta medieg
te una serie de reacciones de funciouclizaoión y una de construcción.
‘\O COOH o °0
Su estructura sugiere de inmediato la conveniencia de proce
81,82der a su eíntesie por medio de una reacción de Birch del compues
to aromático correspondiente (VII).
Í e
x ——————>m\O COOH CH3 00H
VIII VII
Para la obtención de este último a partir de 1a 4,7-dimetil
cumarina, es necesario formar una nueva unión carbono-carbono en lo que
luego ee va a transformar en la cadena lateral de VII e introducir las
modificaciones funcionales adecuadas para llevar a cabo dicha reacción.
La homologación deseada podria hacerse a través de algunas de las ei
guientee alternativas, ya que los compuestos III y V pueden obtenerse
fácilmente e partir de la 4,7-dimetilcumarina:
1) Introducción de un ciclopropano en la posición 3,4 de I, posterior
44"
* tratamiento en medio ácidos3 y reducción.
' 8 O2) Por medio de la reaccion de Arndt-Eister 4, sobre el acido III.
3) Por carbonataoión del correspondiente reactivo de Grignard85, deri
vado del halogenuro V.
t 4) Por sustitución de un halógeno por un grupo cianosó, del mismohalg
ganuro anterior y posterior hidrólisis 101.Ï' iZ_ i ' l
I XI 'b, o
d, e, fV
a. WMgCl —-—1'—-
0MB
’ 01\h‘S/\CN JV
3 f, A320;Reactivos: a,"CH2"; b, n+; c, reducción; d, C1280; e, CH2N2
‘ g, Mg; h, CNNa;i, CO ; j, hidrólisis.2
J Figura N° 1! Esquemastentativos de síntesis del compuesto VII.
45o"
En resumen, el análisis retrosintético de la estructura del
compuestoIX sugiere que su síntesis puede dividirse en las siguientes
etapas (figura 2).
1) oioleción intramolecular (VIII —->Ix)
11) reducción del núcleo aromático (VII —%AZ;II).
iii) homologación en un carbono (I-—a>VII).
. .oO 1 m 11z\ Q0 oon
Ix VIII
iii '
Me "-9 O\00H o
VII _ I
Figura N° 2: Esquemade las transformaciones n*ntétioae fundamentales
desde I al espiruno IX.
460
b. Sintesis del ácido 4-(70-metoxi-p-tolil) gentanoico SVII)
Convistas a desarrollar este esquemasintético, se fijó como
primer objetivo la síntesis del ácido pentanóioo VII. Contal fin, se
trató de introducir un grupo ciolopropano entre los carbonos 3 y 4 de
la 4,7-dimetilcumarina (I), para lo cual se probaron dos métodos de oi
89olopropanación: la modificación.de Conia a la reacción de Simmons-Smith
, Oy la cioloprqpanacion con iluros de azufre de Johnson9 .
La primera reacción deberia proceder a través de las siguientes
etapas!
1)
AoOAg+Zn Aoofl Zn(A8)
2)
\\ Zníg1 //l::::]/>k:1o O I2CH2I V XI
Y la segunda:
1)
O
MC]. 13.2% [Et6BF191L 3 4XIII
2)
3)
XII + XIII
4)
XIV + HNa
5)‘
I+XV
47o“
SO H 924 2 - H .
’ CH3 'S! CH3
XII
o
cn -- :s’+-cn F 13' 9°___—.__—> 3 3 4
480
Cuando se lleVaron a cebo ambas reacciones de ciclopropana
ción, siguiendo los pasos previamente descriptos, se recuperó el pro
ducto do partida inalterado.
Pese a que este camino conduciria al compuesto deseado en
muypocos pasos, lau dificultades en la preparación de los reactivos
de ambas reacciones, sobre todo en la segunda de ellas, sumadoal re
sultado negativo obtenido, hizo dejar de lado esta alternativa.
Posteriormente se intentó reducir la 4,7-dimetilcumarina (I)
con hidruro de aluminio y litio, tratando de aprovechar que las dobles
ligaduras carbono-carbono del tipo del ácido cinámico también se reducen
con este reactivosT. El producto que se esperaba era el compuesto feng
lico X, que tendria en el extremo de la cadena lateral un grupo hidroxi
lo, el cual puede transformarse de manera sencilla en el correspondiente
balcgenuro V. Cuandose efectuó esta reacción usando éter etílico como
solvente, durante periodos de reac .5n prolongadoa, no se logró reduc
ción total del grupo oarbonilo. En cambio, cuando se usó comosolven
te tetrahidrofuranoasl se obtuvo una mezcla de reacción compleja, de
la cual no fue posible aislar ni caracterizar ningún compuesto.
\\\ H4A1L1 I H
(::> O’¿:z) E //íz::31:;;\\//f\\o
I X
49o
° En cambio, se procedió a efectuar la reducción de la 4,7-di
metiloumarina (I) en dos pasos. Primero, se -ouujo el doble enlace de
la posición 3,4 con Lidrógeno en presencia de paladio 10%sobre carbón
comooatalizador93, obteniéndose la 4,7-dimetil-3,4-dihidrocumarina (II)
con un rendimiento del 96%. Posteriormante, se redujo la lactona saturg
da asi obtenida, con bidruro de aluminio y litio en tetrabidrofurano94,
obteniéndose el fenol X con un 90%de rendimiento. Este fenol fue pos
teriormente metilado en medio básico95, con el fin de bloquear dicho
grupo e impedir que afecte las reacciones posteriores, obteniéndose el
metilfeniléter IV con un rendimiento del 75%e partir de X.
Unmétodoalternativo, que permite obtener el metilfeniléter
IV con mejores rendimientos, se logra invirtiendo el orden en que se
llevan a cabo los últimos pasos, es decir, se trata primero la lactona
saturada II con sulfato de dimetilo en medio básicogó, con lo que se
obtiene el ácido 3-( o-metoxi-p-tolil)-butanoico (III) con un 93%de
rendimiento. Por posterior reducción de este ácido con hidruro de alg
minio y lit1097, se obtiene 3-( o-me+nti-p-tolil)-l-butanol (IV) con un
99%de rendimiento. El rendimiento global fue en el primer caso del
67%y en el segundo del 92%. En la figura 3-ce resumen estas reacciones.
500
Mo COOH‘/ \
Reactivos: a, 32, Pd 10% sobre q; b, so4(033)2, HONa; o, H4A1Li, THF;
d, H4A1L1, éter-THE; e, IMe; MeOH, HOK.
Figura N° 3:0btención del COLpuesto IV.
Descartndo el método de homologación i) de la figura 1, y habien
do obtenido el alcnhbl IV con buen randimiento, se eligió el de cianuración
(LJ) por su sencillez experimental y por los altos rendimientos que ganerqi
mente se obtienen.
Para transformar el alcohol primario IV en el correspondien
te cloruro (V), se usó el métodoque emplea comoreactivos trifenilfos
98fina y tetracloruro de carbono . De esta manera se obtuvo el haloge
51.
. nuro deeehdo con un rendimiento del 86%. Este último fue transformado
en el correspondiente nitrilo con cianuro de sodio en dimetilsulfóxido
' 99'100, obteniéndose V1 con un rendimiento del 90%s partir del halogg
nuro.
Pese e que le hidrólisis básica de los nitrilos es mas lenta
101 que en medio ácid0102, en nuestro caso es conveniente user el pri
mer método, ya que de lo contrario se hidrolifa parcialmente el éter
metílicolo3.
.Deesta manera se obtuvo el uOidO4( o-metoxi-p-tolil)-pentg
noioo (VII) con un rendimiento del 94%en este etapa y 65%a partir de
le 4,7-dimstiloumarine (I).
' b--"j;—--* . '--‘-—”\ OMe OH ‘o 033\ Cl
Iv v
‘ z/í::::]:Ïl\\L\\——’
oca o <::)3 k\\CN ocn3 coon
VI VII
Reactivos: a, 0140, Ph3P¡ b, CNNs, DHSO; c, HONs, EtOH 90%.
Figure N° 4: Síntesis del ácido VII.
52a
o. Reducción del sistema aromático.
Habiéndose cumplido el primer objetivo de la sintesis, la obten
ción del ácido 4( o-metoxi-p-tolil) pentanoico (VII), el objetivo siguieg
te ee la reducción de su sistema aromático. Para ello, se eligió llevar
a cabo la transformación de VII a la correspondiente ciclohexenona VIII,
81,82por medio de una reducción con metales en amonievo liquido Pese
a que la reducción de núcleos aromáticos del tipo del anieol sustituido
tiene un uso común104, el ácido VIl no es pudo reducir completamente
en un primer intento. En vista de los resultados negativos iniciales \
y de la conveniencia de obtener productos reducidos antes de la homolo
gación, ya que podrian ser usados comoprecursores de otros eeequiterpo
nos (ver página 59 ), se decidió encarar un estudio sistemático de la
reducción de los compuestos aromáticos previamente descriptos.
Se inició el estudio con la reducción de 1a 4,7-dimetil-3,4—di
hidrocumarina (II). Llevando a cabo la reacción con sodio en amoniaco li
quido y etanol absoluto comodonor de protones105(Tabla l,entrada l), se
obtiene_un gran porcentaje del producto de partida, junto con el presumi
ble producto de reacción. Poeiblemente,el medio fuertemente básico en el
que se desarrolla la reacción provoque que el ciclo laotónioo de la 4,7
dimetil- 3,4-dihidrocumarina (II) ee saponifique parcialmente y
el producto fenólico aei obtenido no se reduzca en laa condiciones
530"
de la reacción.
Nose intenté reducir el compuesto fenélico X ya que en condicio
nes normales (1,5 Men Li) no se reduce y en concentraciones mas elevadas
106( 4 a 5 l en Li) no de 1a ciolohexenona sino el oiclohezenol .
Se prosiguio el estudio con el compuesto IV. En un primer integ
to se usé litio comoreductor, éter etilioo comocosolvsnte,.t-butanol co0
1 7 (tabla l, entrada 2).mc donor de protones y una temperatura de -78°C
Luego de 3,5 horas de reacción se obtuvo un 59%de reducción del núcleo
aromático, calculado en base al espectro de R.I.P. Debido a este resulta
do promisorio se trató de aumentar el porcentaje de reducción variando el
tiempo de reacción. Sin embargo, comc.) ve en la tabla l (entradas 2, 3
y 4) el porcentaje de reducción varia muypoco con esta modificación. Se
.intentó luego aumentar el grado de reducción elevando la temperatura has
ta el p.e. del amoniaco (-33 °C). Conesto, se logró un aumento aprecia
ble pero no la reducción total del núcleo aromático, aún luego de periodos
de reacción muyprolongados (tabla l, entradas 5, 6 y 7). Finalmente, se
varió el cosolvente, usandotetrahidrofuranolosen lugar de éter etílico
( tabla l, entrada 8 ), obteniéndose una mezcla compleja de reacción de
1a que no fue posible aislar ningún compuesto.
Cabe destacar que lograr la reducción total del núcleo aromáti
co es muyimportante, no sólo por la conveniencia de obtener un buen ren
dimiento del producto buscado, sino también porque estos productos son
aceites de elevado p.e., y no se pueden separar ue manera efectiva de los
N
54.
produotos no reducidos. El producto de reducción del compuesto IV no se
pudo purificar por cromatografía en columna, lograndose una muestra de pg
reza aceptable para su análisis por placa preparativa en silioagel.
Comono se logró una reducción totalmente satisfactoria del nú
oleo aromático de IV, se intentó reducir el núclon aromático de VII. En un
primer intento se usó la téonica que agrega el sustrato disuelto en el do
nor de protones sobre el reductor disuelto en amóniaooliquido (tabla l,
entrada 9), lograndose una reducción pobre. Al incrementar el tiempo de
reducción ee logran porcentajes de reducción similares al oaso del oompueg
to IV (tabla 1, entradas 2 y ll), por lo que se podria pensar que al aumeg
tar el tiempo de reacción no se lograría reducción total del núcleo aromá
tioo. Debido a esto se modifica al mismotiempo la temperatura y el coso;
vente (tabla l, entrada 12), con lo cual, luego de tres horas de reacción,
se'logra la reducción total del núcleo aromático. La masade producto ai!
lado corresponde a un rendimiento que varia entre el 90 y el 94%.
Estas condiciones de reacción permiten efectuar la reducción del
ácido III (homólogoinferior de VII) con igual eficacia (tabla 1, entrada
13), y rendimientos comparables.
Noee intentó la reducción del 3-( o-metoxi-p-tolil)-l-olorobut¿
no (V) ni la del 4-( o-metoxi-p-tolil) pentanonitrilo (VI), ya que en el
primer caso podria haber ruptura de la unión carbono-cloro, y en el segun
do caso reducción del grupo ciano a amina.
El enol éter obtenido en la reducción no se aisla sino que se
I
a. transforma de inmediato en la oetona 0(, B-no saturada, con ácido clorhidrg;
' co 1 N, en fase heterogénealw. Si se realiza. la conjugación con ácido elo;a ,
hídrioq en metanol o etanol, los compuestos III y VII dan sus respectivos
Esteras.
a—-—--—v
. . CH3 //’ ocn3
e
ü III ( x- -coou) XVII ( x- -coon)
Iv ( x- —CH2-OH) xv: ( x- -CH2-OH)
VII ( x- -cnz-coon) VIII ( x- -CH2-COOH)
Reactivos: a, Li, NH3(1), t-But'ong b, 501, IN.
TABLAN°1
ReaccionesdereduccióhdelnúcleoaromáticodaloscompuestosII,III,IV,yVII,conlitioosodioenamo
'nIacoliquido,adistintastemperaturasycondistintoscosolventas.
l2
EntradaSustratoCosolventaReductorT°(°C)TécnicaTiempoGradodereducción3Prodsto
(horas)
vertexto
><
:3
LÜ
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á. a)IU L\_ l
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(Y)c“)
mmm<mmmm
2l
tu2
5-.u)4.)tu
E
13IIITHFLi—33
56".
57"
lbtae a 1a tabla 1
1) En todos los casos se usa amoniaco liquido comosolvente.
2) Técnica A81: una vez disuelto el reductor en amoniaco liquido, se agre
ga el sustrato disuelto en etanol o metanol anhidro, duran
te un período de 1,5 a 2 horas.
Técnica Bali una vez disuelto el sustrato en el ooeclvente y en t-buta
nol anhidro, la solución resultante ee agrega gota a gota
al amoniacolíquido. A la solución resultante se le agrg
ga el reductor en pequeños trozos, durante un periodo de
15 a 30 minutos. Luego se mantiene el tiempo indicado en
la tabla, a la temperatura elegida.
En general, la técnica B, conduce a mejores rendimientos que la técnica
Agl.
3) El grado de reducción, está calculado en base a los espectros de reecnag
cia magnética protónioa, comparandola integración de loe protones aromá
ticos ( Á :'7 ) del producto sin reducir y el protón olefinico
( (S Ï 6 ) del producto reducido.
58"
d. Sintesis del espiro (4,))-4,Q:pimetil-lró-dioetc-I-decenc.
Habiéndose logrado condiciones apropiadas para reducir el com
puesto aromático VII a la ciclohexencna VIII, sólo resta la eiclación de
esta última para obtener el compuestoespiránicc deseado.
cuando la reacción de ciclación intramolecular de VIII se lleva
79.80a cabo usando ácido polifosfórico comoagente de condensación y se
analiza el producto de reacción por cromatografía, se pone de manifiesto
la presencia de un solo compuesto,distinto del original. Por otra parte,
los datos espectroscópicos del producto crudo de reacción resultan cohereg
tes con la estructura esperada. Sin embargo, cuando se trata de purificar
el producto obtenido, surgen problemas debido a la facilidad con que se
descompone. Pese a que la masa de reacción cruda es cristalina, la misma
no pudo ser recristalizada ni sublimada. Tampocose pudo purificar por
cromatografía en columna de silicugel o alumina neutra, ni por medio de
una placa preparativa, ya que en todos los casos no se pudo recuperar na
da del producto de reacción crudo. En este estado, este producto es suma
mente inestable al calor, lo cual se pone de manifiesto al realizar su
espectro de masa. Cuandoel mismose determina a temperatura ambiente,
sólo presenta tres picos importantes (ver másadelante), mientras que al
hacerlo a 100°C aparece una gran cantidad de picos, muchosde los cuales
tienen masas superiores al peso molecul.‘ debido posiblemente a una poli
59v
morización de IX con la tempera,ura.
El único método apropiado que se pudo encontrar para la purifica
ción del producto crudo de estd reacción es una filtración rápida a través
de una columna de carbón-colita, obteniéndose asi un sólido blanco, el
cual recién en esta etapa pudoser rec! talizado de éter de petróleo.
Este métodode purificación disminuye 1a eficacia de esta reacción, ya
que el producto deseado se obtiene con un rendimiento del 50%; Comose
discute másadelante, los datos obtenidos confirman la estructura esperada.
En resumen, el precursor de acoranos deseado se obtuvo a través
de 9 pasos, con un rendimiento global del 30%(figura N° 5).
e. Reduccióndel ácido 3-( o-metoxifpetolil)-butanoico (III).
Ademásdel interés en averiguar el comportamiento de distin
tos sustratos aromáticos frente a la reducción con metales en amoniaco
liquido, la reducción del ácido 3-( o-metoxi-p-tolil)-butanoico(III) pre
senta un interés especial ya que 1a oiclohexenona obtenida podria ser usa
da comoprecursor de otros tipos de sesquiterpenos, comolos del tipo del
bisaboleno y oadinanos(figura N° 6).
OH
a:ASCHHCÜÜEÏ,SGfH
"Flujo1hora;
900€,‘4pere";g,HÜ;"¿a,EtÜH,H
EtÜH,HúG,HOK,a
hora;
FiguraNo“
a,HaAlLi,THF,a
C_—-’rz/[::::[:1\\%ÜOH-Jl—4>
tOCHa
III
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II
mC
_"__'
LC",“5€CCH,
VII
h______’
CCÜH
VI
SCQME
P,areflujo48hs.;
b,H2,Pdlñfisobreo,50psías¡ACÜH,a:horas;a,2,
reflujo12hs.;8,8¿8,Ph3
(1),t-autoH,THF,-33°C,
C,areflujo48h5.;h,Li,'2
j,PIPIAO,CCH.h5.,
60’
“44AW
61.
___,. ___. Bieabolenoe
/, XVIIm
C) COOH
‘ XVII \\\\E . \A __, __.Cad1nanos' o ‘\o
Figura N° 6: Probablee caminos sintéticos hacia bieabolenoa y oadinanoe
a partir del compuesto XVII.
Si bien este alternativa no fue explorada, la transformación ¿e
_ XVII en bisaboleno parece factible ya que la oetona XVILqué usada con
á éxito en una síntesis de este últimollo. La síntesis a partir de XVIIre
querirá la eliminación del carbonilo y el uso del grupo carboxilo para la
obtención de la cetona XVIIa. Si se conserva el grupo oarbonilo, podrían
obtenerse estructuras biciclioas, del tipo del cadinano, comose indica en
la figura N° 6.
620
g f. Análisis de los espectros de resonancia magnética protónioe.
i . Para el análisis de los espectros de R.M.P. ee los consideró en tg
dos los casos comode primer orden. En primer lugar se discuten los espectros
1' de aquellas sustancias que presentan en su estructura un solo carbono asimé
, trioo (el nucleo aromático sin reducir) y en segundo término, aquellas quepresentan dos oarbonos ssimétricoe (el núcleo aromático reducido).
Sustancias con un solo carbono asimétrica.
Se analiza en primer término la zona aromática de todas las sus
I _ tancias y en segundo lugar la cadena lateral.a) Zona aromática: e excepción de la 4,7«-.metiloumarina, cuyo espectro de
R.M.P. es muycomplejo en esta zona, las demás sustancias presentan un
multiplete compuestopor cuatro lineas, en relación aproximada 1:2:2I4,
que en un análisis de primer orden se puede racionalizar de la siguien
te manera: H2 ElH4 H5 A
' Üñ HQI! 3I H
Este esquemase repite en todas las sustancias dentro de este
grupo, con pequeñas variaciones en el valor del desplazamiento quimi
' co( S ).( Figura Ba )
63o
: ' TABLA N° 1u
I
‘ Valores de resonancia de los protones aromáticos de las sustancias
II, III, IV, v, v1, VII, x y XVIII.
' H3 H2 H1 J¡Il-H2
II 6,88 6,95 7,18 8
L III 6,70 6,77 7,08 8
t IV 6,70 6,77 7,10 8
' v 6,70 6,77 7,10 8
VI 6,67 6,73 7,02 8
VII 6,67 6,73 7,05 8
X 6,65 6,72 7,07 8
XVIII 6,67 6,73 7,05 8
. El metilo unido al núcleo aromático resuena entre Á - 2,42 y
2,21 y cuando hay un metoxálo presente, este resuena entre ÁI- 3,72 y
3,92.
b Análisis de la cadena lateral: el mst1¿0 unido al carbono benoílioo rgV
suena a,J- 2,38 en la 4,7-d1metilcumarina y en las sustancias con el
doble enlace reducido entre 1,28 y 1.22.
’ El análisis del resto de la cadena lateral es complicado por dos
¡Q
64a
factores! i) 1a presencia de un carbono asimétrica que hace que los dos
hidrógenos del metileno unido a dic carbono no sean equivalentes, y
ii) la superposición de varias señales, en la mismazona del espectro.
valor mediode los muitipletes.
III
IV
XVIII
3,44
'3,21
TABLA N° 2A
6
R!
OD
Sustancias con dos oarbonos asimétricos.
-CH2
3,50
-Cl
-CN
-COOH'
-OH
-CO0Me
En todos los casos los valores de (g descriptos corresponden al
R0
CH
CH3
CH
CH3
CH
CH3
Al determinar los eBpectros de R.M.P. de las sustancias con el
núcleo aromático reducido se encontró que, en lugar del doblete esperado
para el Qg3-C3(sustancias XVIy XVII) y el cg -C4(sustancias VIII y XIX),
65o
aparece unkriplete a, Si; i (fis. 7,875y 9). Esto se debe a que al tener
una mezcla de dibBtBrómLPOBdicho metilo está afectado de manera distinta l
por el grupo carbonilo de la ciolohexEnonn, según se encuentre alejado o
cercano al mismo.
En la figura 13 se representan las proyecciones de Newmanpara
conformacionee equivalentes de los dos diasterómeros de las sustancias
VIII, XVI, XVII¡ x1'x y xx
H H
¿Q ¿”a “3€s° °_ ( X2 - COOCN5)VIII (x- 432-0003)
CHz‘x
XVI (x- -CH2-OH)
XVII (x- -coou) \XIX (x-=-cuz-ooocn3) \0
Figura N° 138 Conformaciones equivalentes en las sustancias VIII, XVI,
XVII j XIX y ><><
Esta apreciación fue confirmada al obtener puro uno de loa dias
téromeros del compuesto XVII, observándose en su espectro de R.M.P. la apg
rición de un doblete a Á - 0,92 (figura. 11).
66"
El compuesto XVIes un aceite y no se intentó separar los irte
rómeros. Sin embargo, se logró hacer variar el valor de resonancia del me
tilo del C3, cambiandoel solvente en el que se determina el espectro. En
un primer caso, se determinó en 013CD(figura N° 7) y luego en benceno-dG
(figura N° 8). Este último solvente, debido a la anisotropia de su miop
tibilidad magnéticanl, provocadesplazamientosaprecian" en'ciertas se
ñales de resonancia, comparado con solventes no aromáticos. En el caso de
metiloa cercanos a carbonilos su cgvaria al pasar de C13CDa benceno-dó dg
bido a la formación de un complejo de colisión, en el cual los electrones
Tr del anillo aromático interactúan con 1a carga marcial positiva del áto111
mc de carbono carbonílico . Esto se ve claramente en las figuras 7 y 8
comparando el espectro de R.M.P. determinalo en benceno-d y en CISODpara6
el compuesto XVI. En el primer caso aparece el C_1!3-C3como triplete dare;
mado mientras que en el segundo caso aparece como un doble doblete neto a
¡S- 0,69 y a (S- 0,72. Otra variación interesante que se puede apreciar
es la transformación del triplete aJ- 3,55 (C13CD)en dos tripletes, uno
a Á- 3,18 y a (5- 3,28 (Benceno-dó).
En todas estas sustancias aparece un cuarteto aJ- 5,90, caract_e_
ríeticc del protón °( de una cetona O(, fi-no saturada, correspondiente al
protón olefínico partido alílicamente por el metilo y la señal correspon
diente al grupo metilo sobre el carbono P, a valores de ¿entre 133 y 41‘34.
67o
Espectro de R.M.P. del compuesto espiránico IX.
Comose ve en la figura N° 12 el espectro de R.M.P. del compues
to IX es congruente con la asignación estructural, "pareciendo al cuarteto
a (f- 5,92 correspondiente al protón olefinico, partido alilícamente por
el metilo del 08. Este último aparece a y; - 1,98.
A diferencia de lo observado en los espectros de R.M.P. de los
compuestos anteriores, el metilo del C4 aparece comoun claro doblete a
Á'I 0,98, lo cual pone de manifiesto que el producto obtenido es uno de
los diasterómeros. Es de hacer notar que, por tratarse de un compuesto
biciclico, másrígido que los anteriores, el efecto del grupo carbonilc
sobre el metilo deberia ser, en este caso, mayorque en aquellas sustancias
con cadena lateral no cíclica.
¿a y u ' 2130 mg m ¡{o v 7.o u) ' 0,0 ¡bHB
.xl-I'U‘Uj
O
Figura N° 7! Espectro de R.M.P. del alcohol XVldeterminado en 013CD.
'É - 'f - A? v 'í" “9‘” 31‘ v ’f v 'ï’ Ü 'l‘ v ‘P
2 .L .L Q. m É:
n r
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ñ]. f rÏo l L ¿al ' ¡{.0 mi") l¡En ' l ¡{o i al» l ' TTU‘ ' :A-á
Figura N° 8. Espectro de R.M.P. del alcohol XVldeterminado en Bancario-(16.
.5
.z-gl
Hang
0C“3 conu
Figura N°8az Espectro de R.M.P.del ácido H-(o-metoxi-p-tolil)pentanoico (VII).
2.o 3.o sÏu PPM! » .r\ 1 ¡.o 9 o lb_.___T__:::Iww. Á . ‘,‘-w,,.ñu .wr...9¡. .W‘“..T]9 , I , Y ,anqr.r__“M -—.—».v . r —wn -—, 1 ——- . .
Ür r - p
ur a.» u .w .A .¡la
Im "II
/\\\//Á\\ COOH 2‘ lí
l
\ :0 , É ‘ . ‘l
l l x l 1 l l lA . n . . , .4.lo l 7.0 6‘0 5‘0 PPMH) 4.0 10 7.0 ID
Figura N°8b: Espectro de R.M.P.del ácido H-(S-metil-Q-cíclohexenon-6-il)pentanoico (VIII).
69.-'
4‘13 'ÏD Y ‘¡Ál n MM .4 1 7.0 ¡[,9 ,ío r ¡b
:2 u '” “’° °° 1’If
/ \ COOH
Q0
L_. Lí
r
Figura N° 9: Espectro de R.M.P. de la mezcla de Diasterómeros del ácido3-( 3-metil-2-ciclohexenon76-il)-butanoico (XVII).
Figura N° 10: Espectro de R.M.P. de la mezcla de Diasterómeroa del ácido
3-( 3-metil-2-cíclohexenon-6-il)vbutanoíco enriquecido en unisómero.
7o.
' Figura N‘ 11s Espectro de R.M.P. de un isomero puro del ácido 3-( 3-metil
2-ciclohexenon-6-il)-butanoico (XVII).
4.o sio mm u 1.o ¡.0 ' 9.o¡{l ‘” . . ¡ . Y l . . y l . I
¡un! Iuiñ
B E
Figura N° 12: Espectro de R.M.P. del aspiro (4,5)—4,8-Dimetil-l,6-dioeto
7-deoeno(IX)
71-
g. Análisis de los espectros de masa.
Para analizar los espectros de masarealizados en este trabajo
las sustancias sintetizadas se dividen en dos grupos! i) aquellas que
tienen presentes en su estructura un núcleo aromático; y ii) aquellas
en las que dicho núcleo aromático ha sido reducido.
Sustancias con núcleo aromático en su estructura._————
Entre las caracteristicas generales de los espectros de masa
de las sustancias de este grupo, figuran la aparición del ión molecular
con una abundancia relativa apreciable (entre el lO y 20%)y el pico ba
se que siempre resulta de la pé;dea de la cadena lateral, a través de una
ruptura bencilica.
Debido a que el núcleo aromático constituye un centro estabiliza
dor de la carga positiva y promueveciertos tipos de rupturas y de reorde
namientos característicos, aparecen una serie de iones comunesa todas
estas sustancias (Tabla N° 3). Estos iones se encuentran racionalizados
en primer término y luego se estudian las rupturas tipicas de cada uno de
los grupos funcionales presentes en la cadena lateral.
El compuesto X es el único de esta serie que presenta un grupo
fenólico, por lo que el pico base aparece a m/S-l35 y no a m//e-l49 como
en los otros compuestos. En todos ellos existen dos posibilidades de
ruptura bencilicat i) por pérdida de un metilo (M+—15)o ii) por pérdida
del fragmento R. Puede verse, comparandolos porcentajes correspondien
72.
.mawflwnmmnMLduushLoumnhmuuumwav.MMLmuMHmcmnmnmHunanxmnuucmñmsmmwmucwmuhsmhmnm
l.m>fiMMMmLMfiucmwcnnmmamucmnmauukwwwmwcmamumkwcw¿gmqummwm"mr+g
o
N)aIna!1i)Íx)ÏlNIdqsiWÍl1)
rflwmúerTrvguürñNrVUHrrDOHVrUKrFLHPLrKLuUUPHLÍx¿‘41.ÏJJJIJ.x7).IN)1x...)I|.xJJ)!\,mïu¿USE2¿mirurcumur1VírSc:v,a.)“J“.14Jflhhan,.J4..to.¡isJ.iJ14....\.:».x).\L,<II¡a¡3.:31.1.7.ir.Vumfl.A»LerCLDÍ:wrx]ÁCKxa:E,
.¡z.1:..11;,Ill,_\)Ï.;7...);4111,13..Ï;1),A...nL‘rï.«(p.71
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x“,¡(17.713,}..ÏwJJ.\L)¡l.Í,r}xl)3}x.L. Í.rlgrní..(,.\.¡u.,(_..m.c;.KDHLLÏ.wkdgdxnrngxf."Cargafi.
71,3).xylpd;2:1).,3.¡14xJ.91.
(¿uu¿La?83m:GEÏ_,“Fm?GSR:-HH
.oowumeogmomñuucgmflao
.HmuwoofiumwhmuomxmomoufiaOMIGIFLml jJH!aImagemafiaownmauzoo
'b-x."
.HHH>Xxx.H>IHHHmowmmaunouMUHunmmmcmnmoLpumaumunacm.cgsoucmumsmufiamcofiumk:uumzamacumcoH
H
moz<4m<h
' 73-
tee e los iones de le segunda columnacon los de la tercera que le pérdida
de este último está muyfavorecida frente a la pérdida del primerollz.
+ 135 (R' - H)
O HB “V” {149 (nv -CH3)OR'
on' m/e- nf- 15ng:
Figura 14! Ruptura bencilioa de los compuestos III, IV, V, VI, X y XVIII.
El ión radical de ey/b-ll9 se produce a expensas del ión respog
e sable del pico base (m//e-149), por reordenamiento y posible pérdida de
formaldehído113
74o
m/e- 119
' Figura N° 15: Pérdida de formaldehído del ión radical de m/le-l49.
Ademásde los picos mencionados tambien aparecen los iones oarqgÜ ¡0.1,
terístioos de los hidrocarburos aromáticosll4, de m//á- 105; 91;23,Á5(f1—
guru N° 16). ,,i
CH Olti’Oc
0-0.:o o .00"o
o ’oest'1
. ml/á- 105 ‘ m//e- 91 m e- 65metiltropilio tropilio
Figura N° 16: lonas característicos de los compuestos aromáticos.
Entre las rupturas características de los grupos funcionales prg
santas en la cadena lateral puede verse la pérdida de agua de los compues
tos X y IV, posiblemente a traves de un intermediario cíclico de seis mieg
broslls.
H .
V611 ' C 632 °
"'—P —"
m/e- 16é(%—5)R'- H
m/e- 176(%-1) nv- 033
Figura N° 171 Pérdida de agua de los compuestos IV y X.
Estas dos sustancias también dan el pico producido por pérdida
conjunta de un radical metilo y una molécula En ugun, posiblemente a tra
vés de una deshidrataciñn térmioan6
miizohcaa) nl‘/°'161(%-7);R'- CH3n' 25a m/e- 147 (%-15);R' - n
En el espectro del 3-( o-metoxiap-tolil)-l-clorobutano(V) ee ob
servan los dobletee característicosllT, en la relación aproximada311, se
parados entre si por dos unidades de mese correspondientes a los picos de
n//e- 213/614; 193/397 y 43/31 que todavía contienen el átomo de cloro,
760
ndemás del pico originado por pérdida de ClH (ml/e- 176). Los picos a
‘ M¡/o- 49 y 51 corresponden a la ruptura de la unión carbono-carbono adya
cente al átomo de cloro, pero se presentan en una intensidad muybaja
11< < 1%) 7.
A +0 -ñ n + .1iR - CH2 ——Cl -——-D CH2al Cl 4h-—>> Qué - C1
t I Aparece además, el fragmento correspondiente a la pérdida con
junta de ClHy un radical metilo, análoga a la pérdida de BrHy un radi' l
cal metilo, observada en algunos bromuros de alquilo ramificados 18
( ml/e- 161 s fi - 6).
E1 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanonitrilo (VI), sufre la elimina
. ción de una parte de la cadena-laura1 con pérdida de propileno. En la
figura N° 18 se encuentra la racionalización de esta eeñalll9.
‘ Ï::::ó,1. +'
VN f” N - C - CHt -CH --CH=I-=CH2
r CCH°H3 3
OCH3
g ‘ m/e- 161 (76-5)
Figura N° 18: Pérdida de 42 unidades de masa en el compuesto VI.
770‘
La pérdida de 42 unidades de masa puede deberse a la eliminación
conjunta de una molécula de ácido cianhii ’co y de un radical metilo (pro
bablemente el metilo bencilicc), similar al caso del compuesto V.
En el espectro de masadel 4-( c-metcxi-p-tclil)pentancato de
metilo (XVIII) aparece el fragmento de m//e correspondiente al ion M+-3;
(f-S).
El fragmento de m//e-161(%-4), se puede racionalizar por la pér
dida conjunta de metancl, monóxidode carbono y un radical metilo del ión
molecular, similar a la racionalización de este mismofragmento en los
compuestos IV, V, VI y X.
Sustancias en las gue el núcleo aromático ha sido reducido.
En forma análoga a lc hecho en el caso anterior se analizan los
picos que son comunes a las sustancias XVII,XIXy XX(Tab. 4). El espectro
de masa del compuesto espiránico, se analiza por separado.
TABLA N’ 41
Picos comunes a la sustancia XVII, XIX y XX.
H+ M*-R2 Mac Retro D.A. Picos sin racioLafferty nalizar
xvn 196(2) 137(11) no(64) 82(100) 54(20); 95(20)
xxx 224(4) 137(24) 110(loo) 82(47) 54(13)¡ 95(24)
xx 210(3) 137(27) 110<82) 82(100) 54(25); 95(25)
Notas! l) el númeroentre paréntesis representa 1a abundancia relativa.
2) R representa el radical mayorde la cadena lateral.
780
Entre les características generales de los espectros de masadetlas sustancias de este grupo, podemoscitar la aparición del ión molecular
con una abundancia relativa baja (2 a 4%), pi;;3 originados en un reordeng
miento de Mo. Leffertyl2ly una reacción de retro Diels Alder122
Conestas tres sustancias se puede hacer una analogía con el es
pectro de mass del monoterpeno piperitona (XXI) el cual se encuentra des
12 .cripto en la literatura 3 y en el que tambien aparecen los picos a
m//e- 54 y 95, sin racionalizar.
XXI
En la figura N° 19 se proponen los mecanismos de las frágmentacig
nes que conducen a los picos de m//e- 110 y 82.
El fragmento de m//e- 137 se puede explicar suponiendo la pérdida
del fragmento R, si bien por un mecanj o distinto al que tenía lugar en elí
caso de los compuestos aromáticos. En el caso del compuesto XVII, a ia
pérdida de un radical hidroxilo, le sigue la pérdida de cetena, en tanto
que en el compuesto XX, a la pérdida de un radical metoxilo, le sigue tam
79"
bién la pérdida de cetena. En el caso del compuesto XIX, a la pérdida de
un radical metóxilo le sigue la pérdida de monóxidode carbono y etileno
(figura N° 20).
:> m//;- 110
AVK/ \
¿ig/09 _____¿ ,>_cu.c.o m/e. 82
Figura N° 19! Reordenamiento de Mc. Lafferty y Reacción de retro Diela
Alder en loá compuestoeXVIl, XIX y XX.
80"
t4-.
. on
\\o .XVII "OH
’ñ* ‘\\<9;‘o
«s
+I XX
\0 m 3-137
-co c _ ( *112 0112)
I X
OCH3 n\ l o \
‘ ‘O +v -óCH5 O
XIX
Figura N° 20: Raoionalización del pico a. m/e: 137 en los compuestos
XVII, xx y XIX.
81.
La aparición de este pico a nx/e-137 en todos los espectros anal;
zados, y también en el espectro del compuesto espiránico, hacen pensar que
su estructura puede ser distinta a la propuesta, dado que en ésta no exis
te ningún factor de estabilización que Justifique su formación. Puede eg
ponerse la existencia de un isómero no cíclico en el cual la carga se en
cuentra entabilizada. (figura N° 21)
A+
v) //'4-—-‘ .———.\\€> \ Él
+
/ /f».+ 4—————-> +\ /
“o “o
Figura N° 21a Estabilización de la carga en el fragmento de n1/e-137
a través de un isómero no cícliuv.
En el caso de XVII el pico a m/ 9-137 aparece con una abundancia
relativa más baja que en los compuestos XIXy XX, debido a que la pérdida
820’
del radica; hidroxilo está menosfavorecida que la pérdida del radical me
toxilo.
Análisis del eegectro de masa del compuesto esgiránioo IX
E1 espectro de masa del espirano está caracterizado por la presen
cia de muypocos picos. El ión molecular apareoa a m/lo-l92, con una integ
sidad relativa elevada (24%)./
El pico base aparece en esta caso a ml'3a137, el cual se puede r2/
C)+
III
H +2 ° vpá) 2°<——-—-‘ <——-—.
C7 ¿Q9
9to.HLN;
m/{- 137
Figura N° 228 Raoionalización del pico base (m/lenl37) en el compuestoespiránioo IX.
83.-,
cionalizar según el esquemadescripto en ia figura N° 22
El pico correspondiente a ml/o-82 (%-82) procede de una reacción.
de retro Diele Alder según se apreoi? nn la figura N° 23.
C) * 1{IC}--—-—-————-—-—-o
m /b- 82
Figura N’ 23: Reacción de retro Diele Alder en el compuesto IX.
h. Análisis de la eetereoguímica del compuesto eepiránico IX.
Todos los productos sintetizadoe a partir de la 4,7-d1metilouma
rina (I) tienen, por lo menosun carbono asimétrico. Doede ellos, la
ciclohexencna VIII y el espirano IX poseen dos, por lo cual pueden exis
tir comomezclas de diaeterómeroe. 6' ) ee desprende del análisis del
espectro de R.M.P. (págine 64 ), el primero de ellos está constituido por
una mezcla 131 de los dos posibles diaeterómerce. Sin embargo, no se in
tentó modificar esta relación, ya sea mediante un control oinético de la
reacción o promoviendo un equilibrio termodinámica de los productos de
reacción, ya que comose desprende del mecanismode ciclación80(figura
N° 24), el carbono que de lugar alcantro eepiránico adopta una hibridar
, 2cion ep en el compuesto intermediario.
84o
on X
Ex H a)Enolización————————o -————————-—o
ü o - n o o oC) 2 C) b) - X
VIII
- Px o( 03)nn
'0O\\ A7.
———-——-——-——-> V ,43
n C's
' Ix a. 1x
Figura N° 24! Mecanismode la reacción de oiclaoión del compuesto
VIII con ácido polifoafórioo.
V819decir, la composición de la mezcla de diasterómeros que se
forma al oiolaree 1a oiclohexonona VIII, va a estar regida por el carbono
asimétrica de la cadena lateral y no por su propia composición. La cada
na lateral que lleva el grupo aoilio, al plegarae sobre sí mismapuede og
locarse por encima o por debajo del plano determinado por el oiclohexadig
no y por lo tanto, la nueva unión carbono-carbono puede quedar por encima
o por debajo de este.
fl
85"
Por análisis de los dos posibles estados de transicióq
con ayuda de modelos Dreiding, se puede ver que de los dos pares probables
de onantiómeros, la formación de uno de ellos está estérioamente desfqvong
cido ( figura N° 25), debido a la interacción que se desarrolla entre el
grupo metilo del C-4 y el grupo hidroxilo enóligs del ciclo.
Inhibida su formación
al igual que la do
su emantiómero SS
Favorecida au forma
ción al igual que lade su enantiómero S R
Figura N° 25' Estados de tránsición en la reacción de ciclaoión de 1a
ciclohexanona VIII.
De modoque, cuando el carbono asimétrica de la cadena lateral
posea la configuración S, induce la configuración R en el carbono, en tan
to que cuando es R, 1a configuración resultante es la inversa. De ahí que
86.
ae forma uno oolo de loa dos posibles diaaterómeros. El análisis del ea
peotro de R.M.P., comose vió en la página 67 , muestra que tal ea el cg
no, ya quo el metilo de la ciclopentanona aparece comoun claro doblete a
S'0v989 Y 3' 7 Hz
En la literatura, ee encuentran desoriptos los espectros de R.M.P.
de las siguientes cetonas espiránicas, las cuales pueden ser usodas como
modelos para el análisis del espectro de R.M.P. C=l sspirano IX4O.
(CXLI, capítulo N° 1) ' (CXLII, capítulo N° 1)
El metilo alifático de la oetona CXLIth-{¡resuena a. S a0,96,
mientras que el de CXLII, capítulo 1) lo hace a, S a0,94 lo cual pone de
manifiesto que el efecto del-doble enlace carbono-carbono del oiolohoxeno
sobre esta resonancia, es muypequeño. La única diferencia entre estos
dos compuestos y IX está dada por la ausencia del carbonilo del 0-6. Como
se ve en la tíguna N° 25 el diasterómero IX¿,tienn el grupo metilo alifátí
oo alejado<bl oarbonilo.del 0-6, en tanto que:en.el Ixi, está muypróximo
a él, por lo que ee de esperar que, en eeuu último caso, el valor de
87.
reeonanoia de dicho metilo debería estar afectan. por la cercanía del car
bonilo. La proximidad del valor de resonancia del metilo de IX con los
compuestos de la literatura, apoya la estoreoquímica señalada en IX postg
lada para el espireno así obtenido.
En las figuras N° 26 y 27, se muestran las fotos de los modelos
Dreiding de los isómeros be y 1X0.
i. Conclusión:
Las ¿raneformaciones químicas llevadas a cabo prueban la posibi
lidad de usar 4,7-dimetilcumarine comoprecursor sintético de sesquiterpg
nos del grupo de los acoranos. El espirano (IX) obtenido, posee la estrug
tura correcta para ser considerado un precursor apropiado, incluyendo su
estereoquímioa. Compararla mismacon la de los siguientes aooranos natup
rales:
>- , /__I J HO\ \..J \VII,capi 1x, ¿“.1 xxw/ 60.5.1
Por otra parte, algunos de los intermediarios PCAAUOVADI,taleS
comoXVII, pueden ser considerados, comoys se discutió, como probables
precursores de otros sesquiterpenoe. Estos resultados tienen el mérito de
aportar suficientes datos positivos comopara profundizar aún más el estur
' 88.
m
3
I
Figura, N° 26! Foto del modelo Dr'iding del diaaterómero'lxb del compuestoaspiro (4,5)-4,8-d1metilf-1,6-dicetó-7-deoeno.
a»
Ó
ir
Figura 10°27! Foto del modelo Dáding del diaeterómerono del compuestoaspiro (4,5)-4,8-dimetil-1,76-dioeto-7-deceno.
Q‘
¡C
89.
dio quimico'de las posibilidades sintéticas de cumarinas.
2) SINTESIS TENTATIVADE mamon.
e. Discusión del plan de sintesis.
Unavez lograda la transformación de la 4,7-dimetilcumarine en
un precursor muycercano de eeequiterpenoe del tipo de los acoranoe, ee
intentó extender el ¡quema sintético a otras cumarinae.
La 4,7-dimetil-b-hidroxicumarina (XXII) se eligió comoeventual
precursor del eeequiterpeno perezona (CXLIX,capítulo 1) por lae mismas
rezonee anunciadas anteriormente (página 39). La materia prima necesaria
124para su sintesis es el Orcinol (CLXIV,capitulo I).
Según ee describe en el capitulo de antecedentes, la perezona ha
sido sintetizado en forma total una eola vez, también a partir de orcinol
- . 72con un rendimiento global hago (10%) .
La meta de eete trabajo es la sintesis del intermediario(CLXVilI,
capitulo I), utilizado en la síntesis descripta comoprecursor de la perg
lona, en el menor número de paeoe posibles.
El precursor inmediato del compuesto (CLXVIII, capitulo I) podria
ser el aldehido XXXIV,el cual con el fosforanc PhBP-C(CH3) por medio de2,
una reacción de Wittig, conduciría al compuesto buscado.
E1 aldehido XXXIVcontiene un átomo de carbono más que XXII y
podría ser obtenido a partir de esta por medio de una eerie de reacciones
de funcionalización y una de construcción.
90.
03‘
o ‘0 “o
XXII L\\
(CXLIY. Capítulo I)
OH OCH
H CH
(CLXIV, Capítulo I)(CLXVIII, Capítulo I)
. ocn
ocn oca;\1:O
XXXIV
Tratando de mantener el esquema_.ntético de los acoranos se eli
‘gió la síntesis de dicho aldehído a partir del correspondiente nitrilo.
Algunos de los principales métodos de efectuar dicha transformación son:
121) con diteobutilhidruro de aluminio 5; 11) con cloruro estannoso, ácido
clorhídrico posterior hidrólisisl26; iii) con hidrurc de aluminioy li
tio 6 con hidruro de triterbutóxido aluminio y litio en condiciones contrg
lsdaslzT; iv) con niquelRaneylza.
A semejanza del caso anterior,el nitrilo XXVIIIpodria ser ob
tenido por sustitución conlnigrupo ciano del halogenuro correspondiente100
)99' y este a partir del alcohol XXVI98.
o 3 OCH CH
z/[::Ï:j:/J\\1\\c ///[:Ï::Ï;/1\\L\\ ,//[:?::Ï;/l\\L\\> ; OH
I OCH3 N CH C1 3 OH3
(XXVII
XXVIII XXVII XXVI
Finalmente, el alcochcl XXVIdebe poder obtenerse s. partir de la
4,7-dimetiIPS-hidroxicumarina (XXID)mediantereacciones de funcionalizsoión.
En resumen, el análisis retrosintático sugiere que la síntesis
del compuesto CLXVIII,capítulo l, podria dividirse en las siguientes
transformaciones químicas:
i) reducción de un grupo ciano e introducción de un grupo isopropilidenf.
ii) homologación en un carbono.
iii) apertura y reducción del ciclo lactónico de la 4,7-dimetil-5-hidroxi
cumarina.
920
OCH 0
3 iii CH3
11 ;CK3k /
CLXVIII, Capítulo I XXVIII
OCH CH
3 1:>°w3\«m O ¿o
XXVI XXII
b. Síntesis de 3-( o,o'-dimetoxi-p—tolil)-1-butanol(XXVI)
Convistas a desarrollar este esquemasintético, se intentó pri
mero hidrogenar cátaliticamerte el doble enlace 3,4 de la 4,7-dimet11-5
hidroxicumarina (XXII) de manera análoga al caso de la 4,7-dimetilcumari
na (I)93. Sin embargo, XXII es poco soluble en ácido acético glacial a
temperatura ambiente, por lo que se realizó 1a reacción de hidrogenación
a 80°C y a distintas presiones de hidrógeno (50 y 200 pelas). Luego de
ú
93"
largos periodos de reacción no hubo reducción del doble enlace.
Conel fin de aumentar la solubilidad, se acetiló el hidrozilo ¿5 4
XXIIy el acetato (XXXII) obtenido ee lc redujo cataliticemente. El
profcn vinílico del 0-3 desaparece luego de lO horas de reacción con hi
drógeno e 200 peiae y 80°C en ácido acético glacial. El producto crudo
de le reacción de hidrogenación oetalitica se trató con hidruro de alumi
nio y litio, en tetrahidrofureno comosolvente, con el fin de eliminar el
grupo acetilo y reducir la lectona. Pese a que el I.R. del producto de
reacción demuestra que el grupo oarbonilo ha oido reducido completamen
te, el sólido blanco obtenido no se pudo purificar luego de sucesivas
recrietalizecionee y eu espectro de R.M.P. demostró que ee una mezcla oog
pleja de productos. Estas experiencias se resumenen la siguiente figura.
. OHw 1m.o Q0 lXXII
lb
OAO A00 l Mezcle\ a, 0
_____. _______, de\.
O \O O ‘\O Productos
XXXII XXXIII
EstructuraTentativa
Reactivos: a, H2, Pd 10%sobre carbón, AcOHglacial, 200 psias; b, A020,
piridina; o, H4A1Li, THF.
94o"
En vista de estos resultados, ee trató de proteger el grupo fenó
lioo de XXII de manera tal que no se afecxs ni por la hidrogenaoión oatáli
tios ni por la reducción posterior con hidruro de aluminio y litio. Con
este fin ee intentó sintetizar la 4,7-d1metil-5-metoxioumarina(XXIII).
Sin embargo, qon los dos métodos comunes de metilación de un fenol (iodur
95 y sulfato de dimetilo en medio básiool3l),ro de metilo en medio básico
no ee obtuvo el compuesto esperado sino el ácido XXXcon buen rendimiento.
Cabe pensar que, por el medio básico de la reacción, la laotona se eapon¿
fica y el fenóxido obtenido se metila con el agente metilante.
on '(-)ocoo" °CE3 coca
© \ Ho' \ . \————-——o --———p
‘ 0 “O ° ocn(-) 3
* XXII xxx
Por análisis del espectro de R.M.r.(ver página 101 ), se deter
minó que la configuración del doble enlace del ácido XXXes E.
Al disponer de este ácido con buenos rendimientos, se intentó
reducir la doble ligadura carbono-carbonotx, fi>a1 oarbonilo. Para esto
95o‘
se probaron las siguientes reacciones:
o) Por reducción catalítioa;
i) usando PtO2 comocatalizador: el ácido XXXdisuelto en ácido acético
ee lo trata con hidrógeno a presión atmosférica, y a temperatura ambien
te. Se obtiene un producto de reacción aceitoeo el cual, por análisis
de su espectro de R.M.P. parece haber sufrido una reducción parcial del
núcleo aromático.
ii) usando Pd.10%sobre carbón comocatalizador: llevando a cabo la reac
ción en las mismascondiciones que en el caso i), se aieló un sólido
blanco,_e1 cual recrietalizado de éter de petróleo dió lugar al ácido
dihidrocinámico esperado (XXV), pero con un rendimiento regular (60%).
111) por desproporciónl en la literatura se encuentra deecripta la si
guiente reacción de hidrogenación por desproporoión con rendimientos
cuantitativ05132:
HOOC ‘ COOH HOOC cooa
\ ' —’—*a Ó30°C HOOC
Reactivos: a, ciclohexeno, negro de paladio, acetona.
Cuando ee lleva a cabo esta reacción 50“» al compuesto XXX,
luego de 60 horas no se coserva desproporción.
960
1v) por reducción cetalítica del éeter metílico de XXX:y un solvente menos5
acidioo: en la literatura ee encuentra deeoripta la siguiente reacciónr
' de reduccióncatalítioalj’lót
COOEt COOEt‘\\ a-—-—---—’
CCH ocn33
S
. Reactivos; a, H2, Pd 5% sobre carbón, MeOH,50 peiae.
Llevada a cabo la reacción con éeter metilico de XXXen las mismas cog
dicionee, después de 96 horas de reacción se aieló el producto de par
tida inalteredo.
b) por reducción con hidruro de aluminio y litio del éster metílico de
‘ xxx67,88.
* Tratando de aprovechar que las dobles Ligadurae del tipo del ácido ciné
mico se reducen con este reactivo, se realizó la reacción usando éter até
1100 como solvente. Luego de mantenerlo una nocPa L reflujo, desaparece
la señal del carbonilo, pero no hay reducción del doble enlace carbono
oarbono. Comono se obtuvieron resultados satisfactorios en la reducción
del doble enlace del ácido xxx, se intentó optimizar la síntesis de la
97o
4,T-dimetil-5-metoxicumerina(XXIII). Se probó en primer lugar realizar la
reacción a bajas temperaturas para diam.nuir la eaponificaoión del anillo I
lactónico. A O°Cse forman dos fases, una de las cuales es la solución
básica acuosa y la otra del sulfato de dimetilo, no lograndoee metilaoión.
En un segundo intento, se realizó la reacción a temperatura ambiente, agrg
gando el sulfato de dimetilo a la solución básica agitada de XXII, en lar
gos periodos de tiempo (6 horas). A1 aislar el producto de reacción ee
obtuvo la 4¿7-dimetil-5-metoxicumarina (XXIII) deseada con buenos rendi
mientos (90%).
on OCH3
\\. \\——-———>
O ‘\O o \\O
XXII ' XXIII
A1 igual que la 4,7-dimetilcu14 ina, XXIII se puede reducir a
XXIV,con hidrógeno a 50 peias de presión, usando ácido acético glacial
comosolvente y paladio 10%sobre carbón comocatalizador. El rendimieg
to de la reacción es 90%. Este último compuesto, tratado con sulfato de
dimetilo en medio básico, conduce al ácido XXVcon 95%de rendimiento.
Este ácido es poco soluble en éter etílico y en tetrahidrofurano, por lo
que la reducción con hidruro de aluminio y litio se lleva a cabo sobre su
éster metilico, obteniéndose el alcohol XXVI,con un rendimiento a partir
. . 98.
de XXV, igual a 94%.
OCH
3 0?]!3a b
XXIII -—-——-—-p ——————p
O {no COOK
XXIV
OCH3
c, d .l .
Reactivos: a, H2, Pd 10%sobre carbón, AcOHglacial, 50 peiaa; b, 804Me2;
HONa;c, CH2Né;d, H4A1Li, éter etílico.
c. Sintesis del 4-(g,ofi—diggioxi-p—tolil) Egntanonitrilo {XXVIII}.
La obtención del nitrilo XXVIIIse llevó a cabo de manera simi
lar al caso de los acoranos, es decir, se trató el alcohol XXVIcon tetpg
cloruro de carbono y trifenilfoefina y el halogenuro obtenido se lo trang
forma en el nitrilo correspondiente con cianuro de sodio en dimetiloulfóxi
do. El rendimiento global de estas dos reacciónes fué de 72%.
990‘
OCE CCH l CCH
CH CN
XXVI XXVII XXVIII
Reactivos: e, Ph3
d. Reduccióndel 4-(0,a‘-dimgtoxi-p-tolilQggntenonitrilo {XXVIII}
15 c140; b, CNNa, maso.
[De los métodos de transformación de un nitrilo en un aldehído ee(Pag 90)
eligió el i)Vdebido e eu sencillez y a los buenos rendimientos deecriptoe
en la literatura. Se llevó a cabo la reacción en dos solventes. En éter
.de petróleo el nitrilo XXVIIIes ineoluble a -78°C, por lo que no hubo ng
da de reducción. En cambio, llevando e cabo la redcoión'en tolueno, se
aiela un producto que presenta rcr I.R. bandas a 1700 cm”l pero no a 2200
om-l. Sin embargo, el aceite obtenido tiene un Rf- O en placa de eilioagel
con cloroformo comosolvente. Debido a te no se lo pudo purificar, se
intentó llevar a cabo la reducción e inmediatamenteintroducir el ieopil
135pilideno, por medio de una reacción de Wittig , pero no ee pudo aislar
el producto deseado.
100o
OOCR3 CH3
ab
XXVIII 3 É '
OCH3 f//H CH3
. 0 L\\
XXXIV CLKVIII¿ capítulo I
Reactivoaxa,diisobutilhidruro de aluminio, tolueno; b, PhBP-C(CH3)2.
Si bien, comose describe en la página 90‘, existen otros caminos
para tranáformar un nitrilo en un aldehído, estos son más largos y los reg
dimientos menores. Comoel compuesto CLXVIII¡capítulo 1, ya fue aintetizg
do, con un número de pasos no muyeleVudo, obtener dicho aldehído por al‘
guno de los otros métodos no hubiera significado una mejora sobre dicho
proceso, por lo cual se desistió momentaneamentede seguir adelante. Lo
hecho, sin embargo, pone de manifiesto que la transformación de la 4,7-Qi
netil-S-hidroxiaumarina (XXII) ¿n un precursor da perezona es químicamen
te factible. Por otra parté, la selección de otros grupos protectores dig
tintos del metóxilo, puede servir para ""‘tar que, en el último paso, se
forme junto con la perezona (GXLIX,capítulo 1), una cantidad apreciabln
de °( (CLIII, capítulo 1) y {5 (CLIV, capítulo 1) pipitzoles.
101.
Comoconclusión, pene a que no se llegó concretamente al producto
cuya sintesis se habria propuesto, los resultados logrados permiten abri
gar la esperanza de que este trabajo puede ser completadolïijUPa 23).
e. Análisis gg los Espectros de R.M.P.
Al igual que en el caso de los acoranos, todos los espectros de
R.M.P. se consideran de primer orden. Dora su estudio se los_divide en
1) compuestos sin carbono asimétrica y ii) compuestos con un carbono asi
métrico.
Sustancias gue no presentan en su estructura carbono asimétrica.
Todas estas sustancias presentan un prctón clefínico d a un car
bonilo q , fi -nc saturado, que resuena entre Á -6,18 y 5,82, como un cua;
teto de J- 1 Hz debido a la interacción alilica con los protones del meti
lo unido al C4(sustancias XXII, XXIII y XXXII) o al C3(sustancias XXXy
m1) .
El metilo sobre 1a doble ligadura resuena entre á -2,55 y 1,94.El
valor de resonancia de este metilo puede ser usado para establecer la con
figuración del doble enlace de las sustancias XIX v XXXI. Comoen los
espectros de R.M.P. de estas sustancias aparece un solo doblete de J-l Hz
en la zona de J - 2 se puede isegurar BL.\P en presencia de uno solo de
los dos isómeros, el cual debe ser el isómero E por dos motivos: i) las
condiciones de reacción en las que se obtiene XXX,son tales que se esta
y'\HC)C)C)‘\C).
CLXIV,capitulo1XXIIXXIII
ÜMG
T.a”F1hñchï;üEñ;.:mb‘QWsobreccrïón,
7;F,HAlL'éterarüflujo;g,ClflC,PhSP,
H.
ü,HCK,areflujo
EÏCH90%,areflujo48hs.
32°C
¡.31 LvT _.
102.
oblece el equilibrio termodinámico, por lo que se tendría que obtener el
isómero más estable (E). ii) El protón olefínioo del éster XXXIaparece
Á 129a -6,00. Calculando el valor de resonancia por tablas para el
ieómero E da- 6,04 mientras que para el Z da 5,60. El valor de resonan
cia del compuesto XXXno se comparó por ser insoluble en C13CD.
Sustancias gue gresentan un Carbonoasimétrico en su estructura.
A) Zona aromática: esta zona de los espectros de R.M.P. de estas sustan
cias ee muyveencilla ya que al estar eimetricamente sustituido el núcleo
aromático los protones unidos a él son equivalentes, y resuenan entre
(S ' 6935 y 6940
B) Análisis de la cadena lateral! el m”*‘lo unido al carbono bencílico
resuena entre 4.- 1,16 y 1,27.
A1 igual que en el caso.de los acoranos, el análisis de la cadg
na lateral es complicado por dos factores: i) la presencia de un carba;o
asimétrica que hace que los dos hidrógenoe del metileno unido a dicho
carbono no sean equivalentes, y ii) la superposición de Varias señales
en la mismazona del especfro.
En todos los casos los valores de Á descriptoe corresponden al
valor medio de los multipletes.
DCHB
CCNDCHs
lvlCCS
XXXI
104.
TABLA N° 5
00113 A1 b o D
Y
/ OCH3
cn A CH B CH CH D Y3 - 2- - 2
xxv 1,26 3,95 2,83 -COOH
XXVI 1,22 3,42 2,00 3,42 -OH
XXVII 1,25 3,50 2,05 3,50 —01
XXVIII ‘ 1,27 3,55 2,10 2,10 -CH
XXIX 1,25 3,46 2,05 2,05 -COOH
no ¡
033 ca -CH2- R
mv 1,16 3,43 2,68 ¿a3 1
XXXIII 1,21 2,20 2,75 -co-CH3 ‘
f. Análisis de los esgectros de masa.
Todas las sustancias de este grupo contienen un núcleo aromático
por lo que dentro de las características generales de sus espectros de
masa, figuran la aparición del ión molecular con una abundancia relativa
elevada (entre el 10 y 50%)y el pico base resulta siempre de la pérdida
de la cadena lateral, a través de una ruptura benoílica, a excepción de
1050
1a sustancia XXXen la cual dicha ruptura está impedida por el doble en
lace carbono-carbono y la sustancia XXIVdebido al ciclo lactónico preren
ta iones distintos que las sustancias XXV-XXIX,por esto se analizan en
primer término los espectros de masa de aquellas sustancias en las cua
les la ruptura benoilica de la cadena mayor no está impedida.
Debido a que el núcleo aromático constituye un centro estabili
zador de la carga positiva y promuevecierto tipo de rupturas y reorde
namientos característicos, al igual que las sustancias aromáticas de la
sintesis anterior, aparecen iones comunesa todas estas sustancias (tabla
6), De la misma forma que en el caso de los acorancs los iones comunes
se racionalizan en primer término y luego se estudian las rupturas tipi
cas de cada uno de los grupos funcionales presentes en la cadena lateral.
En todos estos oompuertosexisten ios posibilidades de ruptura
bencilicas 1) por pérdida de un metilo (nf-15) n 11) por pérdida del tng
mento R. Puede verse, comparandolos porcentajes correspondientes a los
iones de la tercera columnacon los de la cuarta, que la pérdida de este
. . . 112ultimo esta muyfavorecida frente a la perdida del primero .
Los iones de m e-l49 y 119 se producen a expensas del ión respog
sable del pico base (m// -179), por reordenamiento y posible pérdida de
formaldehidOIIB.
TABLAN°6
Ionesquepuedenracionalizarseencomún,enlosespectrosdemasadeloscompuestosXXV-XXIX.
++++_.
CompuestoPicomolgM—15M—RM—R—3ÜM-R—3Ü—30-Plcoscaracberístlcosdelas
cular.hidroaarburosaromáticos
xxv238(19)223(3)179(1oa)149(9)119\5)
a)(9):(13):(3)
105(3);91(15);65(1)
f
XXVI22a(12)299(1)179(1ao)149(12)119(
24ú{3)227 2a2(9)
179(1ao)149(18)119í15)(a);(le);(3)
XXVII XXVIII¿33(20)213a)179(1oo)'149(13)119(1a)——;(e);(1)
(
XXIX252[15)237(1)179(1ao)149(8)119(s)(1); Skies:l)elnúmeraentrepahéntesisrepresentalaabundanciarelativa.
2)RrepresentaelFragmentomayordelacadenalateral,quesepierdeporrupturabencílfica.
106.
1070
-éH3
OCH3 *mk: ocn3 m/"' 179
Figura N° 29: Ruptura benoílica en loa compuestos XXVBXXIX.
00H 'OCH
3 I 3 + 4.
-CH a o -\ -CH2-O—2———' ————-—9
B/KOHz m/- 149 m e- 119
m e- 149
Figura N° 30: Pérdida de formaldehído de los iones_de m/a= 179 y 149.
1080
Ademásde los picos mencionados también aparecen los iones carac
terísticos de los hidrocarburos aromáticos a ml/e-105,91, y 65.
En el espectro del 3-(0,o'-dimetoxi-p-tolil)-1-clorobutano (XXVII)
se observan los dobletes característicos, en la relación aproximada3:1,
separados entre ei por dos unidades de masa, correspondientes a los picos
a. m/e-244/ 242(3/9%)¡ ademásdel pico originado por pérdida “conjunta de
un radical metilo y una molécula de ClH (m//e- 191 , 6%), análoga al caso
del compuesto V.
El 4-(o,o'-dimetoxi-p—tolil)pentanonitrilo (XXVIII), sufre la r1._1_
minación de una parte de la cadena lateral con pérdida de propileno
( m/o-191, 5%), similar al caso del compuesto VI (figura N° 18).
La pérdida de 42 unidades de masa puede deberse a la eliminación
conjunta de ácido cianhidrico y un radical metilo similar al caso del
compuesto VI.
En el compuesto XXIVdebido al ciclo lactónico, que inhibe 1a
ruptura bencilica de la cadena lateral más larga, el pico base (m/e-191)
se produce por pérdida de un radical metilo a partir del M+, presentando
este último una abundancia relativa elevada (48%).
109.
Í.
UH3' OCH OCH
3 3 '+Íï ————————> oÓ \
O C) ‘xcy
M+, o//o- 206,48% m//o- l9l(100%).
Aparece además el pico a m¡/;- 176 (5%) que corresponde a la‘F .
pérdida de formaldehído a partir del M+y el pico a m//a-161 (2%) que
l se puede racionalizar por la pérdida conjunta de un radical metilo y fo;
maldehído del ión molecular o por pérdida de formaldehído113 del pico
base (figura N° 31).
CCH3
“'03O C) * aq
+ 2 . o1' m e- 206(M , 48%) J
4- -CH 30 (D
EB m e. 161(2%)
o//á-176 (5%) ’
Figura N° 31! Racionalización de los picos a m//en176 y 161 en el com‘ - puesto XXIV.
11°.
El ión radical a. m/e-164 (15%) se puede racionalizar por pérdida+ , '
de cetena del ll . El ion a m/enl49 correspondea la perdida.oonjug
ta. de un radical metilo y cetena a partir del 14+.íocn +
3 0 0033
—CHQ'C-O © +———-——-—-—>
O O
m/e- 164(159¿)
O o
\ zm/e- 206(M+, 48%)
El pico a. m/e-121 (15%) se puede racionalizar por pérdida. con
junta de un radical metilo y monóxidode carbono a partir del fragmentó
5' m/e-164.
Finalmente también aparecen los picos correSpondientes a. las sus!
tanciaa aromáticas a n/ 6-105 (5%); 91 (15%) y 65 (5%).
En el compuesto XXXdebido e. la. doble ligadura d, B al carboxg;
10, las rupturas de la cadena lateral más larga, y del metilo benoílico
se encuentran inhibidas y el pico base resulta, de la pérdida de un radical
metoxilo del ión molecular, presentando este último un abundancia relati
va muy elevada. (35%).
111.
ocs3 loca00H COOK
ocn +
m/a- 205(1oo%)
+
q/É- 236 (M . 35%)
El pico correspondiente a m//e-l75(27%) resulta de la pérdida
de una molécula de formaldehído a partir del pico base.
OCR}COOH COOK
4.
m/S- 205 (100%) d/%= 175(27%)
Aparecen además los picos correspondientes a la pérdida de agua
(m//e- 218, (7%), a la pérdida conjunta de agua y un radical metilo
(m//e=203 (23%), el pico debido a la ruptura ¿.(m//e-6O (5%) y los picos
correspondientes a las sustancias aromáticas a ml/e-IOS (21%), 91 (27%) y
65'(10%).
CAPITULO N° 3
PARTE EXPERIMENTAL
112.
General
Los puntos de fusión fueron determinado con un aparato Buchi y no
están corregidos.
Los espectros de absorción en el ultravioleta (U.V.) se realiza!
ron en un espectrómetrc BeckmanDK-2A,en solución de etanol 95%, utilizan
do como fuente una lámpara de hidrógeno.
Los espectros de absorción en el infrarrojo(I.R.) se realizaron en
un espectrofotómetro Perkin-Elmer modelo421, o en un espectrofotómetro Pe;
tin-Elmer modelo 137, Infracord, en dispersión en Nujol, en el caso de sas
tancias sólidas, o en film, en el caso de sustancias líquidas.
Los espectros de resonancia magnética protónica (R.M.P.) se efec
tuaron en un espeotrofotómetro Varian A-60, utilizando clorcformo deuterg
do comosolvente, excepto en los casos en que se indica lo contrario, y usan
do tetramstilsilano (T.M.S.) comoreferencia interna. Los desplazamientos
quimicos se expresan en 8(1Lp.m.) y las constantes de acoplamientos (J)
en Herz (Hz), las señales se indican en cada caso como: s (singulete), d
(doblete), t (triplete), o (cuarteto), dd (doble doblete), m(multiplete)
b.a. (banda ancha).
Los espectros de masa (E.M.) se realizaron a 70 ev, en un espec
trómetro de masa Varian-MATCH-7, con introducción directa: de las mues
tras.
Las cromatografias gas liquido 3.1.) se realizaron con un org
matógrafo gaseoso Hewhet-Packard 5750 B con cámara de inyección, equipalu
con una columna de acero de 180 cm de largo (3,2 mm.diámetro externo)
113s
conteniendo comofase fija O‘J-l'(3% sobre Chrcmoscer H-P (80-100) y de
tector de ionizaoión de llama de Aidrógenodual.
Las crcmatografías en caña delgada se realizaron utilizando como
fase fija Silicagel-G (Merck) u óxido de aluminio-0(Merck), y comorevela
dor vapores de icdc. Las cromatrografias en columnase realizaron utili
zando Silicagel Daviecn (malla 100-200) comoadsorbente.
Los microanálisis fueron realizados por la Dra. B.B. de Deferra
ri (Departamento de Quimica Orgánica, F.C.E. y N., U.B.A.).
Sobre algunos de los reactivos se llevaron a cabo los siguientes
tratamientos previo a su uso: el cianuro de sodio se secó durante 12
horas a 120 °C; el dimetilsulfóxido se mantuvo durante una noche sobre
hidrurc de calcio y se destiló sobre el mismo,usándcse recién destilado;
la trifenilfosfina se disolvió en bencenoanhidro, se eliminó el solvente
por destilación al vacio y se conservó en un desecador con pentóxidc de
fósforo; el tetracloruro de carbono se sacó durante una noche sobre clo
ruro de calcio y luego ee destiló, usándcse recién destiladc.
1140
4,1-Dinetilbumarina S12
A una mezcla de 150 g de m-cresol y 130 g de aoetoacetato deetilo
ee le agregan lentamente, con agitación y enfriamiento, 300 ml de ácido
sulfúrico concentrado. La solución resultante se mantiene a temperatura
ambiente durante 4 dias. Se vuelca el producto de reacción sobre 600 g{dira ‘I5L
de hielo con lo cual precipita un sólido amarillento. Se lava con agua
helada hasta pH-7 y ee reoristaliza de 400 m1de etanol 95%, obteniéndo
ee 330 g (68%) de 4,7-dimetilcumarina.
8p.r.¡ 131-132 °c (Lit7 132 oc)
I.R.I 1690 om-1(f) carbonilo CX,/? no saturado, 1610 om.-1doble ligadura
carbono-carbono, 885 om-lím), 810 cm-l(m) y 760 cm_1(m), aromático,
R,PLF.I 7,00-7,53 (m, 3B; protones aromáticos); 6,20 (c, 1H,Jdl Hz; C3-H);
2,42 (e, 3B; -CH3); 2,38 (d, 3K, J-l Hz; -CH3).
Dimetilsulfoximinag(XIl)
En un balón de 500 m1equipado con un refrigerante,agitador méog
nico y ampolla de presión compensada, b 301005 una mezcla compuesta de
12,5 g (0,16 moles) de dimetilsulfóxido, 11,25 g (0,18 moles) de azida
eódioa y 145 ml de cloroformo. A esta mezcla, agitada y enfriada en un
baño de hielo, ee le agregan 40 ml de ácido sulfúrico concentrado en uL
w
115.
periodo de una hora. Se calienta lentamente hasta 42°C y ee agita a esta
temperatura durante 24 horas. Se enfría y el producto de reacción ee vuel
oa sobre agua, ee separa la capa orgánica y la capa acuosa se lava con clo
rotormo (4140 m1). La capa acuosa se lleva a pH levemente alcalino con
hidróxido de sodio 40%. Se elimina el agua a presión reducida y el produc
to ealino resultante ae lava con 50 ml de etanol tibio. Se elimina el eta
nol a presión reducida y las sales solubles en él se toman con 125 ml de
Se obtienen 10,3 g de la eulfóximina como un sólidocloruro de metileno.
blanco.
92p.f.t no ee tomó porque el producto en delicueecente .
RNP-n 3,10(e, 6K; 8-0113)l 3.250%” 13! N11)
Tetrafluorborato de trietilcxonio (XIIL)
Unbalón de 1 litro, de tres bocas, provisto de un agitador, una
ampolla y un refrigerante con un tubo de cloruro de calcio, se sacan en eg
tufa a 110 °C.
Se arma el aparato con los elementos aún calientes y se enfrían
con una corriente de nitrógeno seco. En el balón ee colocan 250 ml de
éter etílico secado sobre sodio y 142 g (126 ml, 1,00 mol), de trifluoruro
de boro eterato recientemente destilado. Aesta solución agitada se le
116.
sgraga, gota a gota, 70 g (59,5 ml, 0,76 moles), de epiclorhidrina a una
velocidad tal de mantener una ebullici'“ vigorosa. Terminadala adición,
la mezcla se calienta a reflujo durante una hora más y se deja luego *
temperatura ambiente por una noche. El agitador se reemplaza por un tubo
de vidrio sinterizado y el éter etílico sobrenadante se separa de la rasa
cristalina de tetrafluorborato de trieltiloxonio(durante esta operaciónse
burbujea nitrógeno para evitar que la humedadatmosférica entre en el balón)
Los cristales se lavan con tres porciones de 250 ml de éter etílico secado
sobre sodio.. El balón ee transfiere a una caja seca, y el tetraflourborato
de trietiloxonio se recoge sobre un filtro de vidrio einterizado y se en
vasa en una corriente de nitrógeno seco. Se obtiene comoun sólido blanco
cristalino.
-Tetrafluorborato de dietilaminc dimetiloxosulf‘*io {XIV}
En un erlemmeyer de 1 litro, equipado con tubo de cloruro de cal
cio, se disuelven 5,1 ¿(0,55 moles) de dimetilsulfózimina en 75 ml de clo
ruro de metileno anhidro y se enfría en baño de agua. A esta solución
se le agrega 12 g (0,06 moles) de tetrafluorborato de trietiloxonio y se
agita vigorosamente con agitador magnético. Después de 15 minutos se agrg
gan 30 g de carbonato de sodio anhidro y la mezcla resultante se agita por
tree horas. Se le agregan luego 11 g másde tetraflourborato de trietil
oxonio y se agita por una hora más. Se eliminan las sales inorgánicas
e
por filtración y se lavan con 750 ml de etanol tibio. Se elimina el cloru
ro de metileno por destilación y el residuo obtenido se agrega a la solu
oión etanólioa. Esta última se reduce a aproximadamente 2 3 de su vo
lumen original. En este punto se enfría y se obtienen lO g de la sal de
sulfóximina cruda. Se recristaliza de etanol y Be obtienen 9 g (70%) de
tetrafluorborato de (dietilamino) dimetiloxonio comoun sólido blanco.
90p.r.s 106-107 90 (literatura 107-108 °c).
R.M.P.x 4,08 (e, 6B; s-cg_); 3,80-3,44(o, 4B, J-7 Hz; N40H2); 1,08-l,365
(t, 63, J-7 Hz; -CH3).
Hetiluro de dietilamino metiloxosulfonio XV
En un balón de 25 ml de tres “ones, provisto de una ampolla, un
tubo de entrada de gases y un cierre de goma, se colocan 6 mmoles de hi
druro de sodio (como una dispersión a1 59%en aceite mineral) y 3 ml de
DMSO,bajo atmósfera de nitrógeno. A esta solución agitada, ee le agre
gan 1,42 g (6 mmoles)de tetrafluorborato de (dietilamino) dimetiloxoeul
fonio disueltoe en 6 m1de DMSOa lo largo de 15 minutos. Hay una vigoro
sa evolución de hidrógeno, y la mezcla se mantiene a temperatura ambiente
oon ayuda de un baño de agua. Después de unos poooo minutos se obtiene una
solución clara.
Transferencia del metileno
Al iluro así obtenido se le agrega una solución de 870 mg (5 mmolee)
118.
de 4,7-dimetilcumarina en 4 ml de DMSOa lo largo de 20 minutos. La mez
cla de reacción se mantiene a temperatura ambiente por 48 horas. Se vuel
ca el producto de reacción sobre 100 ml de agua y ee extrae con éter etili
co ( 3x50 ml), ee eeca con sulfato de magnesio anhidro y ee elimina el sol
vente a presión reducida. Se obtiene un residuo blanco amarillento, el
cual recrietalizado de etanol 95%demostró eer la 4,7 dimetiloumarina inal
terada.
4;T-dimetil-J,4-dihidrocumarina.fII!
Se disuelven 15 g de I en 150 m1de ácido acético glacial y ee
agrega a la solución 2,25 g de paladio 10%sobre carbón. Esta mezcla ee
agita en una atmósfera de hidrógeno a 50 paia durante 48 horas. Se elimi
Ina el catalizador por filtración a través de celite y se evapora el eolveg
te a presión reducida, obteniendoee un aceite amarillento. Se destila el
aceite a presión reducida ( 6mm)y se recoge la fracción de p.e. 139-142 °C.
Se obtienen 14,6 g (96%) de 4,7-dimetil-3,4-dihidrocumarina comoun aceite
incoloro.
p.e.¡ 139-142 °c/6 mm(nt93 122 /1,25 mmHH
-l _ -l -1 .I.R.¡ 1760 cm (f) carbonilo; 850 om (m), 820 cn (m), aromatico.
R.M.P.: 7,24-6,85 (m, 3B; protones aromáticos); 3,34-2,83( m, lH; C413 );
2,83-2,5o(m, 2m 03-3); 2,33(s, 33; 07-0113); 1,27( d, 3H, J-7 Hz;
c4- 053).
119o
k(o-Hidroxi-p-tolil)-l-butanol Lx)
Uha solución de 10,5 a (60 mmo“v) de II en 60 ml de tetrahidro
furano anhidro se agrega, gota a gota, a una suspensión de hidruro de “lg
ninio y litio (9g) en 180 ml de tetrahidrofurano anhidro. Unavez termi
nada la adición se calienta a reflujo durante 20 horas, se enfría, ee dcg
truye el exceso de hidruro de aluminio y litio, primero con aoetato de sti
lo luego hielo, agua y finalmente con ácido clorhídrico concentrado hasta
disolución del hidróxido de aluminio formado. El producto de reacción se
extrae oon cloroformo (31150 m1), se lava la fase olorofórmica con agua
(21150 ml) , se seoa oon sulfato de sodio anhidro y se elimina el solven
te por destilación a presión reducida. Seobtienen 9,12 g (90%) de un
sólido amarillento que puede ser usado en la reacción siguiente sin puri
ficación ulterior. Unapequeña fracción se recristaliza de éter de pe
tróleo, obteniéndose un sólido blanco.
p.f.¡ 72,5-73g5 °C ¡/'éter de petróleo.
U.V.n A máx a 280 nm( ¿ - 2292) y 275 nm( J -243o); (o-1,44:10-4moies¡'
11tro.).
120.
LR. 337o om"l (10-0-11; 3260-2500 om'l(b.a.) (r) Ph-O-H; 860 cm-1(m),
-l rl ,810 om (m) y 730 cm (m) aromatico.
R.M.P.i 7,14- 6,65(m, 3B; protones aromáticos)! 3,88-3,00 (m, 4B; -Ofg,
C3-g, C
(m, 3B, -o-g; 02-5, 111desaparece con 020); 1,28(d, 3B, J-7 Hz;
l-g, 111desaparece con 020); 2,25(s, 3B; Ph-Cg3); 1,40-2,25o3.11.: 180(17%, f); 135 (100%, M+-.CH?-CH?-Ofl)t 91(20%).
neromálisist calculado para. cnslóoQ, c: 73,3073;Hs 8,95%
encontrado C! 73.10%! H3 8,97%
¡j o-Ietoxi-p-tolilh-butggol (IV)Método i:
Se disuelven 7,2 g (40 mmoles) de x en 60 ml de una solución al
10%de hidróxido de potasio en metanol, se agregan 4 m1 de ioduro de metilo
y se mantiene a reflujo durante media hora. Se le agregan 2 m1más de io
duro de metilo y 15 m1 de hidróxido de potasio 10%en metanol y se mantig
ne a reflujo por media hora más. Se elimina el metanol por destilación a
presión reducida, se trata el residuo con 150 ml de agua y se extrae con
oloroformo (31150 ml), se lava la fase orgánica con hidróxido de sodio 10%
21100 m1 luego con agua (2x150 m1) se seca cr" “alfato de sodio anhidro9 i
121.
y se elimina el solvente por destilación a presión reducida. El aceite
amarillo así obtenido se destila a presión reducida (5mm)y ee recoge la
fracción de p.e. 140-141 °C. Se obtienen 5,82 g (75%) de 3-(o-metozi-p
tolil)-1-butanol, comoun aceite 1nooloro4Mgt. ii en pág. 127 ).
UV: A 3281 ( -18 b .4. . máx. mm e 2 5 ) y 275 nm ( e-223o);(e_1,39x10 moles lt).
-1 -1 -1 oI.R.: 3350 om (r) n-on; 82o cm (m) y 860 cm (m) aromatioo.
R.M.P.: 7,12-6,60(m, 3B; protones aromáticos); 3,92(n, 3K; -0-Cg3); 3,70
3,10(m, 3a; c ¿g y C3—H);2,?3(e, 33; Ph-Cga); 2,1o(e, desaparece1
con Ebo 13; -o-H); 1,5o(2.oo(m, 22; c211) 1,23(d, 3a, 3-7 Hz;
c3-cg3 ).
2.14.: 194(19%. f); 179 (2%, f-CH3); 149(100%, Mïcnzcnz-on); 119 (19%);
105 (10%); 91 (28%).
Iioroanálieiel Calculado para C 02; Cl 74,19%; H: 9,34%1?H18
Encontrado c: 73,90%; H: 9.29%
l-Cloro- - o-metoxi- tolil -butano. (El
Se disuelven 3,92 g (20 mmolee) de IV y 7,86 g( 30 mmoles) de
trifenilfoefina en 50 m1de tetracloruro de carbono en un balón de 250 m1,
equipado oon refrigerante y tubo de cloruro de calcio. La solución obten¿
da se calienta a reflujo durante 22 horas. 'uego de los cual se enfría y
122.
ee le agreéen 150 ml de hexano para precipitar el óxido de trifenilfosfina
formado. Se filtra al vacío, ee elimina el solvente a presión reducida y
el aceite amarillo obtenido se destila al vacío (6 mm)y se recoge la frag
ción de p.e.- 125=127 °C. Se obtienen 3,69 g (86%) de l-oloro-3-(o-metozi
p-tolil)-butano comoun aceite incoloro.
U.V.I >\ mal 281,5 nm( É -2296) y 275,5 nm( f -2352)¡ (c-3,5110-4moleg/
lt).
-1 -l . -lI.R.I 860 om (m) y 820 cm (m) aromatioo; 730 om (m) RCl.
R.M.P.: 7,18-6,70(m, JH; protones aromáticos); 3,82(s, 3H¡-0-Qg3)¡ 3,1;
3.60(m. 3K; c ra y c - g); 2,32( e. 3K; Ph-cg3); 2,30-1.60(m. 2B,l 3
027g); 1,22(d, 3K, J-7 Hz; c -cg3).3
¿.M.: 214 (3,25%. u*+ 2); 212 (io%. M*); 197 (1%); 161 (4%); 149(loo%¡
M+-CHQ-CH2-Cl); 119 (17%) 117(15%); 105(11%)z 91(34%).
lloroanálisien
Calculado para 012317010; CI 67,80; H: 8,00; Cl: 16,70;
Encontrado C: 67,92; H: 8,07; C1: 16,79.
123.
- abletozi¿p—tolil)-pentanonitrilo(VI)
Se disuelven 4,5 g de cianuro de sodio en 150 ml de dimetilsulfóni
do en un balón de 500 ml de tres bocas, “ovisto de un refrigerante con tg
bo de cloruro de calcio, ampolla de decantsción y un adaptador con termó
metro. Se calienta esta solución en un baño de aceite a 100 °C y se agrg
san 5 g(23,3 mmoles) de V, gota a gota. Una vez terminada la adición se
mantienen durente media hora a 200°C. Se enfría y se vuelca sobre 500 ml
de agua, se extrae con cloroformo (5x250 ml), se lava la fase orgánica con
solución saturada de cloruro de sodio (31200 ml), se seca con sulfato de
sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida.
Se obtienen 4,25 g(90%)del nitrilo comoun aceite amarillo claro, que se
puede user en el paso siguiente sin otra purificación. Unapequeña porción
se destila al vacio (7mm)y se recoge la fracción de p.e.- 85-87 °C.
U.V. h máx. 281 nm ( Í -l984) y 274 nm( (É-?Ol2) (c-l,75110-4moles/1t)
l- _ -1 ,I.R.I 2220 om 1(m) nitrilo; 820 cm y 850 cm (m) sromutioo.
1240
R.M.P.! 7,10-6,65(m, 3B; protOnon aromáticos); 3,78(s,3H;-0—Qg3)3
3,45-3,oo(m, lH: cA-g)¡ ?,30(s, 3B; Ph-cg3); 2,20-1,60(m. 4a;
027g y 031g )¡ 1,22(d, 33, J-7 Hz; c4-cg3).
3.1.: 203 (20%, M+)¡ 161 (5%); 149 (100%, MÏ-CHQ-CH2-cn); 119 (15%);
105 (5%); 91 (15%).
Mioroanálisisa
Calculado para CIBHITNO,c: 76,81%; s: 8,43%; N: 6,89%
Encontrado . CI 76,56%; H: 8,39%) NI 6,57%
Acido4-(o-metoxisp-tolil)-pentanoioo (VII)
una solución de 2 g (10 mmoles) de VI y llg de hidróxido de sodio
en 100 ml de etanol 90%se calienta a reflujo durante 48 horas. Se elimi
na el solvente a presión reducida, se toma el residuo con agus y se lleva a
pH-l con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión ácida resultante se
extrae con cloroformo (3180 ml), se lava la fase orgánica con agua (21100
ml) y se extrae con solución de bicarbonato de sodio al 5%(41100 m1).
La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2Ny se extrae con
cloroformo (31150 ml), el cual se lava con agua, se seca con sulfato de
sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida.
Se obtienen 2 g de un aceite amarillo claro que puede usarse en la reacción
siguiente sin otra purificación.
1250
Eete aceite amarillo tratado con agua a ebullición orietaliza como
un sólido blanco de p.f.-41-42 °C.
I.R.¡ 3300-2400 om (f) -O-H de acido; 1710 om 1(f) carbonilo de acidos
850 om'1(m) y 82o cm'1(m) aromático.
R.M.P.I 11,45(b.a. desaparece con D20, lH; protón de ácido ); 7,14-6,66
(m, 3K; protones aromáticos); 3,78 (e, 3B; -0-Cg3); 3,46-2,90
(m, 1K; 04-11); 2,32(s, 3m Pn-cg3) 2,50-1,6o(m, 4B; -cg,¿-cg2-);
1,22 (d, 3B, J-7 Hz; 04-0113).
Debidoa la dificultad en purificar este ácido, se lo caracterizó
a través de su éster metílico, preparado según la técnica general indica
do on 1a página 128.
4-;b-ueton-Etonlz-pgntanoato deümjtilu XVIII)
¡5...1 110-112 °c /3mm.
U.V.I '\ . 280,5 nm( E -1978) y 274 nm( E -2135) (0-1,78110-5moles /1t)max.
I.R.n 1730 om-l(f) carbonilo de éster; 850 cm-1(m) y 820 cm-1(m) aromático.
¡.
126.
R.M.P.: 7,18-6,60(m, BB; protones aromáticos); 3,78(e, BH; -0—C33)¡ 3,60
(e, 3B; -coocg3); 3,54-2,88(m, 1a; C4-H; 2,31 (e, 3m Ph-CEBM
2,40-1,60(m, 4m —cr_12-c¡_12-);1_,21 (d, 3B, J-7 Hz; 034-033).
E.M.s 236 (14%, M+) ¡ 206 (57,, M+-30); 161. (874); 149 (1001, M+-CH2-CIIZ-COOCH3)
119 (12%)¡ 105 (573); 91 (8%).
Microanálisisl calculado pura. 01432003, c: 71,16%; H: 8,53%.
C: 71,12%; H: 8,6976.encontrado
Acidoj-(o-metoxi-p-tolil)—butanoico. (III)
Una solución de 5,16 g(28,5 mmoles) de II en 50 ml de etanol 95%
50 m1 de sulfato de dimetilo y 125 ml de hidróxido de potasio 10% se ca- oPOÏDSI'O '04
lienta a 10006. Durante una hora se van agregando 200 ml de hidróxido déV'
y 75 m1 de sulfato de dimetilo de modo que la solución sea siempre básica
Se enfría el producto de reacción y se acidifíca con ácido clorhídrico4
5 5 g del ácido 3-(oqmetoxi-p—tolil)-butanoicoconcentrado, obteniendose ,
comoun precipitado blanco amarillento. Este producto se puede usar en el
paso siguiente sin una purificación ulterior. Unapequeña porción se re
.cristaliza de éter de petróleo.
P.f.: 86-8? °C/éter de petróleo.
U.v.: Á má! 280 nm(E -6069) y 274 mn( 5 -6300) (c-8,65x10_5m0165/1t),
127.
. _1 _ 1.11.: 3300-2400 cm (b.a.) (f)-O-H de ácido; 1700 cm lu) carbonilo de
í -1 -1 oacido; 860 cm (m) y 820 cm (n) aromatico.
R.M.P.¡ 11,25(b.a. desaparece con D20, lH; protón de ácido); 7,18-6,65
(m, 3B; protones aromáticos); 3,80 (e, 3B; -0-Qg3); 3,90-3,35
(m, 1m (za-g); 2,75-2,46(m, 2a; -coon); 2,2l(s, 3B; Ph-cg3);QEe
1,26(d, 3a, J-7 Hz; 034%).
mm 208 (16%, f); 193 (8%, M+-15); 149 (100%. Mïoa -coon); 119(20%)s2
105 (14%)! 91 (26%).
Mioroanálieiet Caloulado para 01432003, c: 69,21%; H! 7,7475.
Encontrado C: 69,02%; H: 7,72%.
¡j b-Metoxi-p-tolil)-1-butanol (Iv)Método ii:
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio en éter anhidro
(75 m1) ee le agregan gota a gota 4,78 g( 23 mmolee) de III en 50 ml de
tetrahidrofurano anhidro, diluidos con 75 ml de éter anhidro. Unavez te;
minado el agregado se mantiene a reflujo durante 24 horas. Se destruye el
exceso de hidruro de aluminio y litio con acetato de etilo, luego Se agre
ga hielo, agua y finalmente ácido clorhídrico concentrado hasta disolución
del hidróxido de aluminio formado. Se separa la fase etérea y la fase
L
128.
acuosa se extrae con éter etílica (31150 ml), juntándose con la anterior.
La fase etérea se lava con solución de cloruro de sodio, se seca con clcrur
ro de calcio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión
reducida, obteniéndose 4,43 g (99%)de un aceite amarillo claro, idéntico
al obtenido por el otro método (página 120).
Tecnica general de metilación con diazometano.
Se disuelven 200 mg. del ácido en 50 ml de éter anhidro y se trata
gota a gota con una solución etérea de diazcmetano (preparada a partir de
lO g de Nhnitrcso meetil urea) hasta color amarillo persistente de la mea
ola de reacción. Se destruye el exceso ‘* diazometano con ácido acético
glacial y se elimina el solvente a presión reducida. E1 aceite amarillo
obtenido se bidsstila a presión reducida.
Reacción de Biroh
Se agrega una solución del compuesto a reducir, III 6 VII (8 mmoles)
en 150 m1de tetrahidrofurano anhidro y 150 m1de t-butanol anhidro a 400 ml
de amoniaco liquido recientemente bidestilado. A esta mezcla se le agregan
5,6 g de litio en pequeñas porciones durante 15 minutos. La suspensión
azul oscuro resultante se mantiene a reflujo durante 5 horas, luego de lo
cual se agrega etanol absoluto con muchocuidado hasta que la suspensión qug
de blanca. Se deja evaporar el amoniaco, manteniendo la suspensión a tem
peratura ambiente durante toda la noche, luego dr ‘o cual se elimina el
129.
eolvente a presión reducida, q. mu e" residuo blanco obtenido con 150 m1
de ácido clorhídrico IN y no cw.:wnta a reflujo durante una hora. Se en
fría y ee extrae con cloruro de.metileno (31100 m1), ee iava la fase or
gánica con agua, se eeca con sulfato de sodio anhidro y se elimina el eol
vente a presión reducida. Se obtiene un aceite amarillo claro que no pre
senta protones aromáticos por R.M.P. El rendimiento varía entre 90-94%.
Acido 1-;á-metil-z-ciclohexenon-ó-ilz-butanoico {XVII)
p.f.l 91d92 °C//benceno-éter de petróleo.
5UcVo'Amá! nm(6 molesN
-1 ¿ " oI.R. 3300-2400 cm (b.a.‘(f)-O-F de acido; 1690 cm l(f) oarbonilo de acido;l
-1 I1660 om (f) carbonilo o(, É no saturado.
R.M.P. a 9,75 (b.a. desaparece con D 0, lH; protón de ácido); 5,94-5,8“2
(o, lH, J-l Hz; protón nlefinico); 2,90-l,65(m, BH;protones alifá
ticos); 1,94(s, 3a, HC-C-CH3)0,98(t, 3K, J-7 Hz) C3033).
El producto crudo de reacción se recrietaliza de benceno-éter de
petróleo hasta p.f. constante . E1 sólido blanco aeí obtenido
ee recristaliza de bencenoy después de tree recristalizacionee ee obtie
ne uno de ellos puro, (ver R.M.P. páginas 69 y 70 , que muestra un doble
te a 5-0,92.
130.
E.ILI 196(2%, n+); 178 (2%, M+-H?O); 137(11%); 110 (64%); 82(100%);
Microanálisiat Calculado para 011H1603, C1 67,32; H: 8,22.
Encontrado C: 67,45; HI 8,27.
1-!}-Hetil-2-oiolohexenon-G-i1)-butanoato de ggpilo (XX)
p.o.a 116-120 °c / 3 mm
mm 210 (3%. 14+); 179 (6%): 151 (3%); 137 (27%); 110 (82%); 95 (27%);
82 (100%).
Acido 5-!z-meti1-2-010lohexenon-ó-il)-pgntan0100 SVIII)
I.R.n 3700-2300 om’1(r) (b.a.)-O—H de ácido; 1730 om'1(r) carbonilo de
ácido; 1660 om-l(f) carbonil a(,/3 no saturado.
R.M.P.t 8,90 (b.a. desaparece cón D20, IH; protón de ácido); 5,93-5,80
(o, 1B, J-l Hz; protón olefínioo); 2,55-1,10(m, complejo, IOH;pro
tones aliráticoa); 1,92 )s, 3K; c-c-ch); 0,89(t, 3B, J-7 Hz;
c4-cg3).
131.
g-gi-metil-2-ololgggxenon—6-il)-pentgnoato de metiloQXLg)
p.e.a 118-121 °c /3m.m
U.V.I A “¿1.233 nm( f 43267) (o-6,03 moles/lt.)
- -11.3.! 1730 cm l(15’)carbonilo de éster; 1660 cm (f) carbong O(, B-no
saturado.
R.M.P.l 5,94-5,80(c, lH, J-HB; protón olefínico); 3,67(s, 3H;-COOQg3)3
2,55-1,i0(m, complejo lOF' protones alifátiooe);1,92(e, BH;cnc-cg3);
0,89(t, 3a, J-7 Hz; c -cg3).4
E.M.: 224 (4%. M+)8 193 (4%); lvl (8%): 13! 124%); 110 (100%); 95(23%)s
82 (47%).
Microanálieiat Calculado para. 01332003, c: 69,61; Hz 8,99
Encontrado C: 69,05; HI 9,41
Reacciónde Birch sobre¿{o-¿gtoxi-p-t0111)-1-butanol (Iv)
Se agrega. una. solución de 970 mg (5 mmoles) de IV en 20 m1 de éter
anhidro y 20 m1 de t-butanol anhidro a 40 m1 de amoniaco recientemente bidon
tilado. A esta. mezcla. se le agregan 300 mgde litio en pequeñas porciones
durante 15 minutos. La.suspensión azul oscuro resultante se mantiene a re
flujo durante 32 horas, luego se le agrega etanol absoluto con muchocuidado
hasta. que la suspensión quede blanca. Se deja evapora: el amoniaco, mantenían
\’
132.
do la suspensión a temperatura ambiente toda 1a noche, luego de lo cual e
elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se toma el residuo
blanco obtenido con 120 ml de ácido clorhídrico lN y se calienta a ref1u¿o
durante una hora. Se enfría y se extrae con cloruro de metileno (31100 m1)
se lava la fase orgánica con agua (21100 ml), ae seca con sulfato de sodio
anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se
obtiene un aceite amarillo claro, que presenta un 8%de producto aromático
por R.M.P. Eete aceite se cromatografía en placa preparativa y se obtiene
XVIcomoaceite amarillo pálido.
-1 -lI.R.I 3350 cm (f) R-OH; 1660 om (f) carbcnilo CK, Clno saturado.
R.I.P.I (Clch); 5,98(c, la, J-l Hz; e-cfg); 3,54 ’t, 23, J-7 Hz; 011g);
2,7-1,6(m oomplejo_ 9B, uno desaparece con D20; protones alifáticoe
y -0-g)s 1.92 (d. 3K, J-l Hz; c-c-c ): 0.90(t. 3m c:3 3
(Dz-dó), 5,80(c, IE, J-l H2; protón olefínico); 3,18 y 3,28 (doble
ot, 23, J-7 Hz; 0115)¡ l,9-1,1 (m complcjc, 9H, uno desaparece con
D20; protones alifátioos y -o-g)¡ 1,3 (d, 3a, J-l Hz; c-c-qg3);
0,72 y 0,69 (d.d., 3a, J=7 Hz; c3-cg3).
Eepiro g4,52:5,8-dimetil-l,G-diceto-T-decenc IX
Una mezcla de 420 me de VIII (2 mmolee) 2,6 g de acido acético
glacial y 1,3 g de ácido polifoafórioo se agitan a 100° C durante 4 horas.
Se vuelca el producto de reacción sobre agua helada y se extrae con benceno
(31100 ml), se lava la face orgánica con bicarbonato de sodio 5%(2xlOO ml),
¡‘
1330‘
eau; (21100 m1) ee eeoa y ee elimina el solvente por destilación e presión
reducida. Él residuo oscuro obtenido ee tome con 20 ml de etanol 95% y ee
filtra a través de una columnade carbón-colita (relación carbón//oelite
1:1; relación carbóny/euetancia 50:1), ee eluye oon etanol 95%(900 m1),
ee elimine el solvente por destilación a presión reducida y se obtienen
200 mgdel eepirano (50%) comoun sólido blanoo cristalina.
p.f.l 60-61 °C//éter de petróleo.
U.V.I r4 máx 233 nm(é -13780) (0.2,54x10'5 molee//lt.)
I.R.t 1740 om-l(f) oerbonilo de oiolopentenone; 1660 om-1(f) cerbonilo
o( , fi- no saturado.
R.M.P.I 6,00-5,85(m, lH; rotón olefinico); 3,15-2,50(m complejo, 93;
protones alifátiooe); 1,98 (e, 3B; C-C-ng); O,98(d, 3H, J-T Hz;
c4-cg3).
3.11.: 192(24%. f); 174 (14%): 137 (100%); 82 (85%).
lioroanálieial Celouledo para C 012, C: 74,97; Hz 8,3912H16
Encantado C: 75,06; H: 8,57
g,I-Dimetil-fi-hidroxioumerine XXII
A una mezcla de lO g (0,07 moles) de oruinol monohidrato y 10,4 g
(0,08 moles) de acatoecetato de etilo ee le agregan, lentamente y con agitg
ción y enfriamiento, 41 g de ácido sulfúrico concentrado. La solución re
134o
sultante se agita durante una noche a temperatura ambiente, luego de lo
cual se vuelos sobre 250 g de hielo, con cual precipita un sólido amaqi
llanto. Se lava oon agua helada hasta pH-7y se reoristaliza de etanol
95%, obteniéndose 12,2 g (85%) de 4,7-dimetil-5-hidroxioumarina comoun
sólido blanco amarillento.
13p.f.i 250-252 °C¡/etanol 95%(literatura o 248-250°C).
1.11.! 3500-2600 om (f) Ph-O-H; 1660 om (f) carbonilo,+no saturado;
855 om-l(m) y 840 cm_1(f) aromático.
R.M.P.I (DMSO-dó);10,50(b.a., desaparece con D20,.1H; Ph-oïg) 6,59(s, 23;
protones aromáticos); 6,05(o, lH, J-l Hz; protón olsfinioo); 2,52
(d, 33, J-l Hz; HC-C-CEBÏs2,28(s, 3B; Ph-QEB).
4.1-Dinotil-5-metoxioumarinn XXIII'
Método i: se disuelven 1,9 g (10 mmoles) ‘ XXII en 62 m1 de una solución
al 10%de hidróxido de potasio en metanol (ll mmoles), se agrega 1 ml de
ioduro de metilo y se mantiene a temperatura ambiente durante una noohe.
Se elimina el metanol por destilación a presión reducida, se trata el ree;
duo con 15 ml de agua y se extrae con oloroformo (3115 ml), se lava la fase
orgánica con hidróxido de sodio 5%(2x20 ml), luego oon agua (2120 ml), se
seca con sulfato de sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación
a presión reducida. El sólido amarillo asi obtenido se reoristalizs de eta
nol 95%, obteniéndose 1,22 gK60%)de 4,7-dimetil-5-metoxioumarina como un
¡O
1350*
sólido blanco.
Método ii! se disuelven 4,47 8 (23,5 mmoles) de XXII en 20 ml de hidróxido
de sodio 5%(24 mmolee) y a esta solución se le agregan, a temperatura am
biente, 125 m1de sulfato de dimetilo a lo largo de 6 horas. Mientras se
agrega el sulfato de dimetilo, la solución se mantiene básica mediante el
agregado de solución de hidróxido de sodio al 10%. La suspensión básica r2
sultante se diluye oon agua y se extrae oon cloroformo (4x150 ml), la fase
orgánica se lava'con agua(21200 ml), se seca con sulfato de sodio anhidro
y se elimina el solvente por destilación a presir‘n reducida. Se obtienen
3,84 ¿(80%) de un sólido amarillento que se recristaliza de etanol 95%.
P.f.l 144-145 °C etanol 95%; (literatura13o 145°C).
-l -l -l .I.R.I 1700 om (f) carbonilo; 1600 om (f) y 840 cm (f) aromatioo.
R.M.P.8 6,73(s, lH) y 6,53(s,lH) protones aromáticos; 6,04(o,lH, J-l Hz;
c-c-qg)q 3,86(s, 3K; -o—cg3); 2,52(d, 3a, J-l Hz; c-c-cg3); 2,40
(s, 33; Ph-cg3).
411-Diggti1-5fagetoxieggarina XXXII
A una mezcla de 1,14 g (6 mmoles) de XXII y 7,5 ml de piridina
anhidra, se le agregan 3 ml de anhídrido acético. La solución resultante se
agita vigorosamente por unos minutos oon lo cual precipita un sólido blanco.
Se vuelca el producto de reacción en 20 ml de agua y se filtra el precipita
136.
do blanco optenido, se lava con ácido clorhídrico 2 Ny luego con agua has
ta pH neutro y se seca, obteniéndose 1,38 a (90%) de 4,7-dimetil-5-acetoxi
cumarins como un sólido blanco.
130p.f.t 200-202°C///etanol 95%(literatura 200 °c).
1.3.! 1680 cm-1(f) carbonilo: 1660 cm-1(f) cerbcrilo O(,f3-no satura'v.
R.M.P.I 7,08(s, IE) y 6,8?(s, 13) protones aromáticos; 6,20(c, lH, J-l Hz;
c-c- g ); 2,44(d. 3H, J-l Hz; c-c-qg3); 2,41(s, 33; ph-qg3); 2,38
(a, 33; -ococg3)
cidolg :29til-0.O'-dimetoxi-p-metilcinámico XXX_:
A una solución de 0,542 g (2,85 mmoles) de XXII y 0,15 g de hidrá
xido de sodio en lO ml de agua se le agregan, gota a gota, 5 ml de sulfato
Ide dimetilo. Aparece un eólido'amarillento. A la suspensión asi obtenida
se le agrega 10 ml de hidróxido de sodio 10%y se calienta a reflujo hasta
obtener una solución amarillo rojiza. Se le agrega durante una hora 30 ml
de hidróxido de sodio 10%y 13 m1 de sulfato de dimetilo de modo que la
solución sea siempre básica. Durante ‘" reacción precipita un sólido blsg
co inorgánioo. Se enfría el producto de reacción, se separa el producto
inorgánico por filtración y s1 filtrado se acidifics con ácido clorhídrico
concentrado obteniéndose 0,60 g (90%)del ácido fi -metil-0,0'-dimetoxinp
metiloinámico comoun sólido blanco amarillento. Este producto se reorie
tsliza de etanol 95%.
p.f.¡ 205-206°0/Gtan01 95%
.(luï' 11*.U.V. }\m¿x. 280 nm( á 207>)\C 9,“) mole%/_it-o)
- -lI.R.I 3300-2500 om1(f) (b.a.)-O-H de ácido carboxílico; 1690 cm (f) oarbg
nilo de ácido °(,{3-no saturado; 1660 cm-l(f) doble ligadura carbono-l -1 -l -l -l
carbono; 1660 om (f), 870 cm (m), 820 om (m), 760 cm (m),710 cm
(m) aromático.
R.H.P.1 (DMSO-d6)¡11,34(b.a., lH, desaparece con D 0; protón de ácido oa;2
boxílioo); 6,42(s, 2K; protones aromáticos); 5,83(c, 1K, J-l Hz;
c-C1g)¡ 3,68(s,6H; —o-cg3); 2,30(s, 3a; Ph-qu); l,94(d, 3H, J-l Hz;
C-C- .cg3)
E.M.I 236(35%, MÏ); 218(7%); 205(1oo%, M*-‘"13); 203(23%) 175(27%), 105(21%)
91(2770; 65(1073).
Mioroanálisiat Caloulado para c H o , c: 66,08%; H: 6,83%13 16 4
Encontrado c: 66,37%; H: 7,03%
‘Q-metil-olo'-dimetox1-2:metilcinqmato de metilo (XXXI)
Se disuelven 236 mg (1 mmol) de V en ?5 m1 de etanol absoluto y
25 ml de éter etílico anhidro y se tratan con una solución etérea de diazg
metano (preparada a partir de lO g de N#metil-nitrosourea) hasta color ¿mg
rillo, persistente de la mezcla de reacción. Se destruye el exceso de diazg
metanocon ácido acético glacial se elimina el solvente a presión reducida.J y
138.
El sólido blanco amarillento obtenido se recristaliza de etanol 95%.
p.f.l 110-111°C etanol 95%.
- - -1I.R.I 1740 om 1(f) carbonilo; 1660 cm l(m) doble ligadura; 1610 cm (m),
1590 om'1(m), 860 cm'1(m), 800 om'l’m), 760 aromáticos.
R.M.P.: 6,40(s, 2H; protones aromáticos); 6,00(c, IH, J-l Jz, C'Cfig);
3,75(e, 6H,-0-cg3)s 3,52(s, 3K; - coocg3); 2,35(s, 33, Ph-cg3);
2,08(dt 3a, J-l Hz; c=c-cg ).3
g.I-Dimetil-S-metoxi-3.4-dihidrocumarina {XXIV}
Se disuelven 4,08 g (?O mmoles) de XXIII en 100 ml de ácido aoéti
oo glacial y se agrega a la solución resultante, 725 mgde paladio 10%so
bre carbón. Esta mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a 50 psias
durante 48 horas, ee elimina el catalizador por filtración a través de cali
te y se evapora el solvente a presión reducida, obteniéndose un aceite amar;
llento . Se destila el aceite a presión reducida (5 mm)y se recoge 1a frag
ción de p.e. -133-136°C. Se obtienen 3,71 ¿(90%) de 4,7-dimetil-5-metoxi
3,4-dihidrocumarina comoun aceite incoloro. Este aceite cristaliza por
enfriamiento comoun sólido blanco, el cual se puede recristalizar de éter
de petróleo.
139.
p.f.t 51-52°G¿ter de petróleo.
U.v.a rímáx 280 nm( ó -2458) y 272 nm( 5 =2l78)(o-1,79xlO-4 moles litro.)
I.R.l 1760 om-1(f) oarbonilo; 1610 om-1(m); 1590 cm-l(m)5760 cm-l(m)¡
790 om-1(m); y’810 cm-(m) aromáticos.
R.M.P.t 6,50(e, 2K; protones aromáticos); 3,83(s, 333-43-053); 3,68-3,18
(m, lH, c41g); 2,72-2,65(m, 2K, c313); 2,31(e, 3B, Ph-Cg3); 1,16
).d H J- H C -CH(,3’ 7 z; 4 _.3
E.M.I 206(48%, n*); 191(luo%, M+-.CH3); 176(5%); 161(2%)s 105 (5%);
91 (15%); 65 (5%).
Mioroanálisisl Caloulado para C C2 69,88%; H1 6,84%1?Hl4°3’
Encontrado Ca 59,98%! 3' 6,95%
Aoidq:3-(Ó,o'-qíggtoxiáp-tolil) butanoioogxxvz
Método il una solución de 3,54 ¿(15 mmoles) de XXIVen 35 m1 de etanolpdtdüb
95%, 30 m1 de sulfato de dimetilo y 7o m1 de hidróxido ¿3Vïo% se calientan
a 100°C. Durante una hora se van agregando 210 m1de hidróxido de potasio
10%y 50 m1 de sulfato de dimetilo de modoque 1a solución sea siempre báoí
oa. Se enfría el producto de reacción y se aoidifica con ácido clorhídrico
concentrado, se enfría y filtra, obteniéndose 3,54 g(95%)del ácido
3-(0,o'-dimetoxi—p-tolil)butanoico comoun precipí+ado blanco amarillento.
Este producto se puede usar en el paso siguiente sin una purificación ulte
rior.
1400Método iia se disuelven 412 mg(2 mmoles) de xxx en 15 m1 de ¿oido acét¿
oo glacial y ee agrega a la solución 150 mg de paladio 10%sobre carbón.
Este mezcla ee agita en una atmósfera de hidrógeno, a presión atmosférica,
durante 6 horas. Se elimina el catalizador por filtración a través de oe
lite y se evapora el solvente por destilación a presión reducida, obtenieg
doee un sólido amarillento, que se reorietaliza ¿e éter de petróleo. Se
obtienen 248 mg( 60%)del ácido 3-(0,o'-d1metoxi-p-tolil)butanoioo comoun
sólido blanco.
p.f.l 114,5-115,5°Céter de petróleo.
U.V.I ¡Amáx 279 nm(á -l588) y 270,5 nm(É '1676)(0-1,70110-4 molee/ïitro)
-1 , I.R.I 3300-2300 om (f)-O-H de acido oarbozílioo; 1705 om 1(f) oarbonilo de
ácido; 1610 om-l(m),1590 cm-l(m) 760 om-l(m) aromáticos.
R.M.P.I 6,32(e, 23; protones aromáticos); 4,12(m, 15; c31g);3,58(s, 63;
-o-qg3); 2,90-2,68(m, 25; cz-g); 2,30(e,3H; Ph-qg3)¡ 1,26(d, 3B,
Ji Hz C - .7 ; 3 033)
E u.s 238(19%.M*); 223(3%, M+-CH3)¡ 205(2%); 193(3%)s 179(100%, M+-.
GHz-COOK); 105 (3%). 91(15%): 65(3%).
Iioroanálisiel Celoulado para C C! 65,53%; H: 7,61%.1331804’
Encontrado C2 65,60%; H: 7,88%.
141.lgíolo'-Qi!gtoxi-p-tolil)-1-butanol (XXVI)
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio en éter etílico
anhidro (75ml) ee le agrega, gota a gota, 3,338 (14 mmclee) del óeter mg
tilioo de XXV,preparado con diazometano según la técnica de la página 12Eg
dieueltce en 75 ml de éter etílico anhidro. Unavez terminado el agrega
dc ee mantiene a reflujo por 24 horas, se destruye el exceso de hidruro de
aluminio y litio con acetato de etilo, luego agua y finalmente con ácido
clorhídrico concentrado hasta disolución del hidróxido de aluminio forma
do. Se separa la fase etérea y la fase acuosa se extrae con éter etílico,
(31150 ml), ee Juntan las fases orgánicas y ee lava con solución saturada
de cloruro de eodic, ee eeca con cloruro de calcio enhidro luego de lo
cual ee elimina el solvente por destilación a presión reducida, obtenién
doee 2,95 g (94%) de un aceite amarillo claro que ee puede usar en el pa
eo siguiente ein una purificación ulterior. Unapequeña porción ee deg
tila al vación (3mm)y ee recoge la fracción de p.e.- l45-l47°C.
U.V.I A má! - 279 nm ( Cc-lO20) y 270 nm(é -1180);(o-1,27 moles/litro)
1.3.. 3460 cm-1(f)(b.a.)-O-H de alcohol; 1610 om'l(m), 159o cm'1(m),
760 cm-1(m) aromático.
¡C
.420
R.M.P.I 6,40Le, 2H; protones aromáticos); 3,75-3,10(m, 3H3C3-g, y 011g);
3,78(e, 63; 4-053); 2,32(e, 3a; Ph-Cg3)¡ 1,92(e, lH, desaparece con
D20; -o-g); 2,30-1,70(m, 2m cz-g); l,22(d, 3K, J-7 Hz; -cg3).C3
3.11.: 224(37L, nf); 179(100)L, M+-.CH
65(31).
24112-04); 149(l2%) 105(9%)1 91(18%)¡
Iioroanálieie: calculado para Cl3H003, C: 69,61%;H: 8,99%.2
C: 69,44%;3: 9,0176.encontrado
l-Cloro-3-(o.o'-diggtozi-p-tolil)-buteno(XXVII)
Se disuelven 2,90 g(13 mmolee) de XXVIy 5,24 g(20 mmolee) de
trifenilfoefine en 80 ml de tetracloruro _ carbono en un balón de 250 ml,
equipado con refrigerante y tubo de cloruro de calcio. La solución obteai
de se calienta a reflujo durante 22 horas, luego de lo cual ee enfría y ee
le agregan 150 ml de hexano para precipita: el óxido de trifenilfoefina for
mado. Se filtra al vació, se elimina el solvente a presión reducida y el
aceite amarillo obtenido ec destila al vació (6mm)y se recoge la fracción
de p.e.-l35-l36°C. Se obtienen 2,72g (86%)de l-cloro-(o,o'-dimetoxi-p
tolil) butano comoun aceite incoloro.
U.v.¡ r\ má! 280 nm((f -899) y 271m (¿=983)(o-1,78x10'4molee/11tro.)
(fi
143o
-1 -1 -1 .I.R.I1610 cm- (m), 1590 cm (m), 820 cm (m) aromutioo.
R.M.P.I 6,33(s, 2H; protones aromáticos); 3,72(s, 6H,-0—Cg3)¡3,75-3,23(m,
3K; 0315 y cl-g); 2,30(s, 3a; Pn-cg3);1,55-2,73(m, 2B; Cz-g);
1.25(d. 3B, J-7 Hz; c3-c23)
E.n.s 244(3%, M++2); 242(9%, M+); 179(100%, M+-.c32-032-c1); 105(8%);
91 (16%); 65 (3%).
Iicroanáliaist Caloulado para 0133190102, c: 64,33%; su 7,84%
cu 64,42%; H: 7,92%Encontrado
4-ío.o'-Dimetoxi-p—tolil)¿pentancnitrilo(XXVIII)
Se disuelven 980 mgde cianuro de sodio en 100 ml de dimetilsul
fózido en un balón de 250 ml de tres bocas, provisto de un refrigentante
con tubo de cloruro de calcio, ampolla de decantación y un adaptador con
termómetro. Se calienta esta solución en un baño de aceite a 100°C y se
agregan 2,43 g (lO mmoles) de XXVII, gota a gota. Una vez terminado el agrg
gado se mantiene durante media hora a 100°C. Se enfría y se vuelca sobre
250 ml de agua, se extrae con cloroformo (51100'ml), se lava la fase orgánl
ca con solución saturada de cloruro de sodio (31100 m1), se seca con sulfa
to de sodio anhidro y se elimina el solvente por destilación a presión r3
duoida. Se obtiene 2 g(90%) del nitrilo comoun aceite amarillo claro, que
se puede usar en el paso siguiente sin otra purifiaoión. Uhapequeña por
ción se destila al Vació (8 mm)y se recoge la fracción de p.e.-100-104°C.
I.R.t 2180 om-l(m) nitrilo; 1610 cm-1(m), 1590 om-l(m), 760 om-l(m)aromá
tico.
R.M.P.I6,40(s, 2B; protones aromáticos); 3,77(s, 6B; -o-cg3); 3,75-3,33(m,
m; c4-g); 2,32(s, 3a; Ph-ch); 2,50-1,67(m, 4m -CH2-CH2-);1,27d H ' o
(o 3_9 JTBZ’ 4 _,3)
3.14.: 233(2oan, m1"); 179 (10072, M+-.C32-CH2-CN)! 91(87L); 65(1‘fi).
¿sido 4-(o,o'-diEgtoxi-p-tolil)-pentanoioo(XXIX)
Una solución de 233 mg (l mmol) de XXVIII y 1,65 g de hidróxido
de sodio en 15 ml de etanol 90%se calienta a reflujo durante 48 horas. So
elimina el solvente a presión reducida, se toma el residuo con agua y se
lleva a pH-l con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión ácida resul
tante se extrae con cloroformo (3x15 ml), se lava la fase orgánica con agua
(2x20 m1) y se extrae con solución de bicarbonato de sodio al 5%(4115m1).
La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2Ny se extrae con
oloroformo (3115 ml), el cual se lava con agua, se seca con sulfato de sodio
anhidro y se elimina el solvente a presión reducida. Se obtienen 230 mg. de
un sólido amarillento que se recrietaliza de éter de petróleo.
N.
1450‘
p.f.! 89-90°C/éter de petróleo.
U.v.s ,lmáx 279 nm( é -1417) y 271 nm ( á =1645)(0-l,52110-10molee litro).
- , -1I.R.I 3400-2500 oml(f)(b.a.)-O-F de acido carboxílico: 1700 cm (f) ca“Ho
nilo de ácido; 1610 cm-l(m), 1590 om-Ï 820 cm-l(m) aromático.
R.M.P.t 11,25(b.a., lH, desaparece con D20; protón de ácido oarboxílion);
6,33(B, 2B; protonen aromáticos); 3,75(e, 6B; -O-Cg3); 3,67-3,25
(m. 1m c411): 2.30(s, 38; Ph-cg3); 2.42-1.67(m, 4H.-CH 4232-);2
1,25(d, 33, J-7 Hz, c4-qg3).
E.M.I 252(13%, M+)¡ 179 (100%, M+-.CH2-CH2-COOH);
lioroanálieisi Calonlado para C1432004; C! 66,64%! H‘ 7,99%
Enoontrado C: 66,68%; Hz 8,18%.
Ioduro de trifenil fosfonio
13,1 g (50 mmolee)de trifenilfoefina y 9,5 ¿(56 mmolee) de ioduro
de ieopropilo eo calientan a lOO°Cdurante 20 horas. El producto sólido fo:
madose lava oon benceno y se recristaliza de etanol 95%obteniéndose 19,3 g
(90%)del ioduro de trifenil feafoniO.
p.f.l l95-l96°C//etanol 95%-éter(literatural33 195-196°C).
146.Reducciónclel nitriloÍXXVI")
de XXVI“A una solución de 233 mg(l mmol) en 21 ml de tolusno, secado so
bre hidruro ds aluminio y litio, se le agregan 0,62 ml (1,1umol) de una s2
lución de 1,78 Mdiisobutilhidruro de aluminio en tolueno. La solución r3
sultanto se agita a -78°C durante 15 minutos, se lleva a temperatura am
biente y se agita a esta temperatura durante 4 horas. Se agregan lO m1
de ácido clorhídrico 2 Ny el sistema de dos fases resultante se agita vigg
rosamente durante una hora. Se separa 1a fase orgánica y la fase acuosa ss
extrae con éter etílico, se Juntan las fases etéreas y se lavan con solu
ción de cloruro de sodio, se seca el éter con cloruro de clacio anhidro y
se elimina el solvente por destilación a presión reducida. Se obtienen
225 mg de un aceite que presenta banda a 1700 om.1 pero no a 2200 om-l.
Este producto presenta un Rf- O en placa de silicagel(solvente cloroformo)
y no se lo pudo purificar. Debidoa esto se realiza la reacción de Wittig
sobre el producto crudo.
\.
1/110
Fenil litio:
A una eucpeneic'nde 588 mg (84 mmoles) de alambre de litio cortado
en pequeños trozos y lO m1de éter etílico anhidro, ee le agregan 9,42 m1
(40 mmolee) de bromobenoenodioueltca en 20 ml de éter etílico anhidro, ba
Jo atmósfera de nitrógeno, de manera de obtener un reflujo suave. Se de
canta el sólido y ee obtiene una solución cuya concentración varía entre
1,1 y 1,2 Nen fenil litio.
Reacgión de Wittig
A una suspensión de 4,75 mg(l,lmmolea) de ioduro de trifenil fos
fonio en 10 ml de éter etílico secado sobre sodio. ne le agregan, gota a
gota, l m1, de una solución etárea de fenil litio 1,1 N. La solución roja
obtenida se agita a temperatura ambiente u rante dos horas y luego se le
agrega 233 mg (1 mmol)del producto crudo de reducción del nitrilojxdïouel
to en lO ml de éter etílico anhidro, y se agita durante una hora. En este
punto la solución se aclara, se le agrega agua y se filtra para separar
el grueso del óxido de la trifenil foefina. El precipitado se lava con éter
etílico, la solución etérea obtenida se seca con cloruro de calcio anhidro
y el solvente ee elimina por destilación a presión reducida. El producto
aislado ee un aceite marrón del que no se pudo aislar el producto deseado.
5.
148.
gESUMEN:
El presente trabajo tuvo por objeto la sintesis de espiro(4,5)
-4,8-dimetil-2,6-diceto-7-deceno y la determinación de su estereoquimica,
ya que se estima que este compuesto constituye un excelente precursor de
sesquiterpenos del tipo de los acoranos.Además,se intentó la sintesis de
2-(o,o'-dimetoxi-p-tclil)—6-metil-5-hepteno, ya que este compuestofue usado
previamente, comoprecursor sintético de un seequiterpenc p-quinoide, la
perezcna.
En ¿1 se describen:
a) Los accranos aislados de la naturaleza.
b) Los métodos de sintesis utilizados pre amente para la obtención del si!
tema 4,5 espiránicc de los accranos.
o) Los antecedentes quimicos de la Perezona y sus derivados, los pipitzcles.
d) Los métodos de sintesis previos a la perezona.
e) La discusión de los resultados obtenidos, indicando comose planificó y
se desarrolló la sintesis del compuestoespiránico y del precursor de la
perezcna. La primera de ellas se llevó a cabo reduciendo cataliticamente
el doble enlace 3,4 de la 4,7-dimetilcumarina y posterior apertura del
anillo lactónico con sulfato de dimetiLc en medio básico. El ácido
3-(c-metczi-p-tolil)butanoico así obtenido se lo redujo con hidruro de
aluminio y litio al alcohol correspondiente y este último se lo eometiá
a la secuencia de halogenación, cianuración e hidrólisis, obteniéndose
el ácido 4-(o-metoxi-p-tolil)pentanoico con un ¿Indimiento global del 65 %
|O
f)
149.
Pcr reducción ds este último con litio en amoniacoliquido y posterior
oiolaoión con ácido polifcsfórico, se obtiene el espiro (4,5)-4,8- dime
til-2,6-diceto-7-deceno.
Se discute, además, en detalle la estereoquimica de este último compueg
to en base al mecanismopostulado de ciclación y a1 análisis de su espeg
tro de R.M.P. La sintesis de 2-(o,o'-dimetozi-p-tolil)-6-metil-5-hepte
no se intentó llevar a cabo una secuencia similar. Sin embargo, no se
logró una reducción adecuadadel 4(o,o'-dimetoxi-p-tolil)pentanonitrilo.
Ademásse presenta la discusión de los espectros de masa y de R.M.P. de
las sustancias obtenidas.
La parte experimental, en la que se detallan las técnicas empleadas pg
ra la sintesis, aislamiento y caracterización de todas las sustancias
obtenidas.
0'.
150.
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