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produccion de leche
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Control de las enfermedades Control de las enfermedades metabólicas en vacas lecherasmetabólicas en vacas lecheras
Roberto Farina DVM – Fatro Group
Alta incidencia de Alta incidencia de enfermedades metabólicasenfermedades metabólicas
El control de las enfermedades El control de las enfermedades metabólicas es de crucial importancia en metabólicas es de crucial importancia en
los rodeos lecheros modernoslos rodeos lecheros modernos
Alimentación y Manejo intensivoAlimentación y Manejo intensivo Susceptibilidad en las vacas de alta Susceptibilidad en las vacas de alta
producciónproducción
MetabolismoSon todos los cambios bioquímicos y físicos que se producen en el organismo que posibilitan su crecimiento y funcionalidad
Regulación del metabolismoRegulación del metabolismo
La coordinación del metabolismo de los tejidos del organismo involucra 2 tipos de regulación
HomeostasisHomeorhesis
Homeostasis Homeostasis – – Resistencia al CambioResistencia al Cambio
Mantenimiento del equilibrio fisiológico
Este control trabaja para mantener constantes las condiciones dentro del ambiente interno
Es la propiedad de regresar un sistema al estado en que se encontraba antes de ser alterado
Homeorhesis Homeorhesis – Mantenimiento del Flujo– Mantenimiento del Flujo
Un ejemplo de esto es el “período de transición” en la vaca lechera, donde unaserie de coordinados cambios ocurren para llevar adelante una lactancia exitosa
Cambios coordinados en el metabolismo para adaptarse a un nuevo estado fisiológico
El período de transiciónEl período de transición
3 semanas antes y 3 semanas después del parto (Grummer 1995)
La mayoría de las enfermedades infecciosas o metabólicas en la vaca lechera ocurren durante o inmediatamente después de este período
Preñada Seca
Vacía Lactando
Cambio extremo
Balance Energético NegativoBalance Energético Negativo
Después del parto los requerimientos extra de energía Después del parto los requerimientos extra de energía para la lactación no son abastecidos por el alimentopara la lactación no son abastecidos por el alimento
Adapted from Bell by Drackley 19994 dias postparto
Consumo de Materia Seca alrededor Consumo de Materia Seca alrededor del partodel parto
Parturition
Bertice 1992
0
5
10
15
20
25
30
35
-20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 day relative to calving
lb o
f dry
mat
ter/d
ay
Demanda de glucosa vs aporte de Demanda de glucosa vs aporte de glucosa durante el peripartoglucosa durante el periparto
Después del parto la provisión de glucosa es menor que la demanda en alrededor de 500 gr/día
Overton 1998 & Douglas 1998
Centralidad de el Centralidad de el HígadoHígado
Su rápida adaptación para soportar la lactancia es central para una transición sin contratiempos
El hígado es el cruce de rutas del metabolismo
GluconeogenesisGlycogenesis
GlycogenolysisSynthesis ofLipoproteinSynthesis ofCholesterolSynthesis of
PhospholipidsDeamination of
AminoacidsTransamination
reactions Synthesis of
UreaSynthesis of Amino AcidsSynthesis of
AlbuminSynthesis of
Clotting FactorsSynthesis ofFibrinolytic
FactorsOxidation of Fatty
AcidsKetogenesis
Bile productionMetabolism of
Hormones Metabolism of
Vitamins Detoxification of
XenobioticsDetoxification of
DrugsDetoxification of end-metabolism
products
Adaptación hepática para la Adaptación hepática para la lactancialactancia
Prepartum Postpartum Incremento
Flujo hepático de sangre 1140 l/h 2099 l/h + 84%
Consumo de Materia Seca 9.8 kg/d 14.1 kg/d + 44 %
Consumo hepático de Oxígeno
1619 mmol/h 3159 mmol/h + 95 %
Actividad metabólica del hígado
4.4 mmol O2/g8.6 mmol
O2/gX 2
Los grandes desafíos de el hígado Los grandes desafíos de el hígado durante el período de transicióndurante el período de transición
Extensa movilización de ácidos grasos
Dramático
incremento de la actividad metabólica
Altos requerimientos de energíaAltos requerimientos de energía
Hígadograso
Intoxicaciónamoniacal
Estrés oxidativo
Medidas efectivas para controlar Medidas efectivas para controlar enfermedades metabólicas en enfermedades metabólicas en vacas lecherasvacas lecheras
L-Carnitina y sus múltiples ventajas para tratar desórdenes metabólicos
Proliferadores peroxisomales Vías para detoxificar amoníaco Control del estrés oxidativo
Hígado GrasoHígado Graso
Quemando grasa hepática
Síndrome de Síndrome de movilización de grasasmovilización de grasas
TG´s se acumulan el el hígado en la mayoría e las vacas en las primeras semanas post-parto.
El Hígado graso es común en la mayoría de las vacas (más del 50% de vacas lecheras de alta producción)
Las vacas movilizan ácidos grasos desde el tejido adiposo para cubrir el déficit de energía
Vacuoles in hepatocytes of a liver showing steatosis
Metabolismo lipídico durante el Metabolismo lipídico durante el período de transiciónperíodo de transición
Tejido adiposo
NEFA
TG
NEFA
TG
VLDL
Hígado
Hígado Graso
Peroxisomas
Mitocondria
- Insulina
+ Estress Hormones
CPT
BETA-OXIDACIÓN
CO2 Cuerposcetónicos
Concentración sérica de NEFA Concentración sérica de NEFA alrededor del partoalrededor del parto
NEF
A m
M/L
Weeks relative to calving
Concentración sérica de NEFA Concentración sérica de NEFA alrededor del partoalrededor del parto
NEFA
con
cent
ratio
n m
Eq/L
Days from parturition
Underwood 1998
Cambios en la concentración de TG`s Cambios en la concentración de TG`s en hígado y su relación con el partoen hígado y su relación con el parto
Live
r TG
- %
DM
bas
is
Day relative to calvingVazquez-Anon 1994
Acumulación lipídica en hígadoAcumulación lipídica en hígado
Deterioro de la función hepáticaSíntesis y biotransformación de
metabolitosDetoxificación y excreción de
deshechos tóxicos y xenobióticos
Detrimento en la salud, bienestar, productividad y reproducción en la vacas lecheras
Acumulación lipídica en hígadoAcumulación lipídica en hígado
Disminución del consumo
Baja performance reproductiva
Disminución en la producción de
leche
Disminución de la inmunidad
Hígado GrasoHígado Graso Está asociado con un incremento de las
enfermedades metabólicas e infecciosas:CetosisDesplazamiento el abomasoFiebre de lecheSíndrome de vaca caída InfertilidadMastitisMetritis
Efectos de los NEFA en la Efectos de los NEFA en la secreción de IgM por los PBMCsecreción de IgM por los PBMC
N. Lacetera 2004
Efectos de los NEFA en la secreción Efectos de los NEFA en la secreción de Interferón-de Interferón-γγ por los PBMC por los PBMC
N. Lacetera 2004
Curtis 1989
Altos NEFA e Hígado graso están relacionados Altos NEFA e Hígado graso están relacionados con un deterioro del sistema inmunecon un deterioro del sistema inmune
Inci
denc
ia d
e M
astit
is (3
0 dí
as)
Hepatic fat increment(2 wk after vs. 2 wk before calving)
Control of hepatic lipidosisControl of hepatic lipidosisTejido
adiposo
NEFA
TG
NEFA
CPT
β-oxidación
TG
VLDL
Liver
CO2 KetoneBodies
Hígado Graso
Peroxisomas
Mitocondria
Reduciendo la movilización de
NEFA
Estimulando la β-oxidación mitocondrial
Estimulando la β-oxidación peroxisomal
Estimulando la síntesis de VLDL
Activación de la β-oxidaciónActivación de la β-oxidación
Baja tasa de síntesis y secreción de VLDL en el hígado de rumiantes
Oxidación es el medio mas importante para disminuir el exceso de ácidos grasos del hígado
L-Carnitina
La membrana interna de la mitocondria La membrana interna de la mitocondria es impermeable a los ácidos grasos es impermeable a los ácidos grasos
Carnitine
La Carnitina transporta los FA al interior de la mitocondria donde son quemados para
producir energía (β-oxidación)
The Carnitine Shuffle
Activación de la Activación de la ββ-oxidación -oxidación peroxisomalperoxisomal
Camino alternativo para oxidar FA cuando ocurre la extensa movilización de NEFA
Es inducida por la grasa de la dieta, inanición, diabetes y algunos compuestos
PROLIFERADORES PROLIFERADORES PEROXISOMALESPEROXISOMALES
HEPAGENHEPAGEN
Ácido fenoxi-alfa-isobutíricoÁcido fenoxi-2-metil-2 propiónico
O C
CH3
CH3
C
OH
O
SUBSTANCIA ACTIVA:SUBSTANCIA ACTIVA:
HEPAGENHEPAGEN
Hepagen actúa ligando PPARα (Receptor Activado por Proliferadores Peroxisomales tipo alfa)
Un receptor nuclear perteneciente a la familia PPAR
Receptores que juegan un rol central en la coordinación del balance energético
Receptores Activados por Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (PPARs) Proliferadores Peroxisomales (PPARs)
3 isotipos principales: PPARα, PPARδ (or β), PPARγ
Factores de Transcripción Una vez activados, los
PPAR`s se ligan al ADN y regulan la transcripción de los genes
Los ligantes para los PPAR`s son los ácidos grasos libres y los eicosanoides
Genes
Enzimas
Metabolismo
HEPAGEN: Mecanismo de AcciónHEPAGEN: Mecanismo de AcciónActivados por Hepagen, el PPARα interactúa con RXR y
despues, ligandose a elementos Específicos de Respuesta (PPREs) regula la expresión de un conjunto de genes involucrados en el catabolismo de los ácidos grasos
RXR: Retinoid X Receptor
PPARαPPARα
Un regulador central del metabolismo lipídico hepáticoControl del transporte y consumo de
los ácidos grasosActivación de ácidos grasos de larga
cadena en Acyl-CoA (Acyl-CoA sintetasa)
Enzimas involucradas en la β-oxidación
Metabolismo de las Lipoproteínas
HEPAGENHEPAGEN
Estimula la β-oxidación peroxisomal y mitocondrial
Promueve el catabolismo de los ácidos grasos
Reduce la síntesis hepática de triglicéridos
Eleva el colesterol HDL (importante en la esteroidogénesis y fertilidad)
La única droga específica para el hígado graso disponible en veterinaria
HEPAGENHEPAGENEstimulante de la capacidad
regenerativa del hígado
Intoxicación AmoniacalIntoxicación Amoniacal
Incrementando la capacidad detoxificante del hígado
Intoxicación Intoxicación AmoniacalAmoniacal
Raciones bajas en energía digestible
Alto nitrógeno no proteico(urea)
Exceso de proteína degradable en dietaDisminución de la
capacidad de detoxificación hepática
Gluconeogénesis a partir de aminoácidos
Hígado graso Acidosis Cetosis Intoxicaciónes Enfermedades
infecciosas
La acumulación de triglicéridos en el La acumulación de triglicéridos en el hígado reducen la capacidad ureogénica hígado reducen la capacidad ureogénica
en mas de un 40%en mas de un 40%
Strang 1998
Intoxicación amoniacal en el Intoxicación amoniacal en el peripartoperiparto
El amoníaco en sangre se duplica cuando se incrementa la concentración de TG en el hígado durante el periparto (Zhu 2000)
Las vacas en lactación temprana a menudo consumen mas proteína total y degradable que en el preparto
Toxicidad el amoníacoToxicidad el amoníaco
Afecta el metabolismo intermedio Disminuye la habilidad de los
hepatocitos para sintetizar glucosa Incrementa la incidencia de
desórdenes metabólicos Reduce la producción de leche Afecta óvulos y embriones y reduce
la performance reproductiva
Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad Amoníaco inhibe fuertemente la capacidad del hígado de sintetizar glucosadel hígado de sintetizar glucosa
(Overton 1999)
METABOLASEMETABOLASEAcción detoxificante sobre el amoníacoAcción detoxificante sobre el amoníaco
L-Ornithine L-Citrulline L-Arginine Aspartic acid Glutamic acid L-Carnitine
Detoxificación hepática del amoníacoDetoxificación hepática del amoníaco
La ureogénesis tiene lugar en el hígado y es esencial para la detoxificación del amoníaco
Citrulline
ArginineOrnithine
Aspartic acid
UREA CYCLE
UREA
AMMONIA
Detoxificación extrahepática del Detoxificación extrahepática del amoníacoamoníaco
GLUTAMINE
GLUTAMIC ACID
+AMMONIA
ASPARAGINE
ASPARTIC ACID+
AMMONIA
AMMONIA
Excreción renal
UREAUREA
AsparagineGlutamine
Aspartic acid Glutamic acid
OrinaOrina
AmoníacoAmoníaco
UREA CYCLE
AmoníacAmoníacoo
La administración EV de Carnitina previene La administración EV de Carnitina previene la hiperamoninemia en rumiantesla hiperamoninemia en rumiantes
AM
MO
NIA
µm
ol/L
Time, minutesChapa 1998
Changes in plasma ammonia in sheep following i.v. L-carnitine administration
and oral urea load test
Control
Carnitine
Estrés OxidativoEstrés Oxidativo
El último desafío
ROS y radicales libresROS y radicales libres
Los ROS se generan mas rapidamente de lo que pueden ser neutralizados por los mecanismos antioxidantes
Especies de Oxígeno Reactivo
(ROS) son productos
intermedios del metabolismo
oxidativo
Estrés OxidativoEstrés Oxidativo
Origen de ROSOrigen de ROS
Continuamente producidos por las células y removidos por los sistemas antioxidantes de defensa
Producción de energía en la mitocondriaAlgunas reacciones enzimáticasProcesos de detoxificaciónRespuesta inmune
Toxicidad por ROSToxicidad por ROS Alta predisposición para interactuar
con otras moléculas Causan notable daño a las células
y tejidos Los ROS son dañinos bajo las
llamadas condiciones estresantesInflamaciones, InfeccionesEstrés ambientalVacas de alta producción
Estrés oxidativo y Enfermedades Estrés oxidativo y Enfermedades MetabólicasMetabólicas
Estrecha relación entre estrés oxidativo y la recuperación de enfermedades metabólicas
Los ROS afectan:La función mitocondrialLa respuesta inmuneLa perfusión tisularLa actividad enzimáticaEl ADNLas membranas lipídicas
METABOLASEMETABOLASEActividad antioxidanteActividad antioxidante
L-Carnitina Ác. Tióctico Glicina
El ác. Araquidónico y el estrés El ác. Araquidónico y el estrés oxidativooxidativo
El ác. Araquidónico juega un importante rol en la inflamación
El ác. Araquidónico juega un importante rol en la producción de radicales libres vía el sistema NADPH oxidasa
Membrane Phospholipids
PL
PGLT
Inflammation
NADPHOxidase
Oxidative stress
Efecto de la Carnitina sobre el Efecto de la Carnitina sobre el metabolismo del ác. Araquidónicometabolismo del ác. Araquidónico
Carnitina reduce la disponibilidad de ác.araquidónico y el estrés oxidativo(Pignatelli 2003)
Membrane Phospholipids
PL
PGLT
NADPH Oxidase
Oxidative stress
AA CARNITINE
Inflammation
β-OX
IDAT
ION
Ácido Tióctico o LipoicoÁcido Tióctico o Lipoico
Pasando de disulfidrilo a disulfuro y viceversa ,éste es un eficiente sistema
de óxido reducción
Ácido Tióctico/LipoicoÁcido Tióctico/LipoicoEl antioxidante idealEl antioxidante ideal
Único por su capacidad de actuar como antioxidante tanto en grasa como en agua
Elimina la mayoría de los ROS Es capaz de regenerar la Vit.C, Vit.E y el
Glutatión Tiene acción quelante sobre metales
GlicinaGlicina
Glicina, un simple aminoácido no esencial, es un bien conocido inhibidor de la neurotransmisión, que actúa vía un canal de cloro
Las células de Kupffer y otros macrófagos expresan un canal de cloro que la glicina activa
El efecto inhibitorio de la glicina en éstas células reduce la producción de ROS y citoquinas
El rol antiesteatósico de los El rol antiesteatósico de los Proliferadotes PeroxisomalesProliferadotes Peroxisomales
Regulador específico el metabolismo lipídico
Promueve el catabolismo de los Ácidos Grasos
Combate el Hígado Graso y los desórdenes metabólicos asociados
¿Cuándo tratar?¿Cuándo tratar?
Metabolase & Hepagen
IndicacionesIndicaciones
Tratamiento preventivo al secado de las vacas
Desórdenes en el Periparto (Fiebre de leche, Cetosis, Desplazamiento de Abomaso, Retención de Placenta, Mastitis)
Programas Médicos de la vaca recién parida
Gracias
Estas diapositivas están disponibles en el sitio www.metabolase.com
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