1 Ritmos Biologicos

RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS RITMOS BIOLOGICOS

Y Y Y Y

MELATONINA MELATONINA MELATONINA MELATONINA

RITMOS BIOLÓGICOS

� 1. RITMOS BIOLOGICOS: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

� Periodicidad Biofísica y Periodicidad Biológica� Clasificación de los ritmos biológicos.

� Parámetros de los ritmos biológicos� Tipos de ritmos en función del periodo/frecuencia

� Ritmos biológicos y ritmos endógenos. El reloj biol ógico

� 2. RITMOS CIRCADIANOS.

� Características y propiedades de los ritmos circadi anos� Sincronización (‘entrainment’, encarrilamiento).

� Efecto de la luz.� Efecto de la alimentación.� Curvas de respuesta de fase

� Estructura molecular del reloj circadiano � El sistema circadiano de los mamíferos

� El núcleo supraquiasmático del hipotalamo� Entrada de información fótica y no fótica� Vías de salida de información circadiana. Melatonina.

Ciclos circanuales: Diferencias en la intensidad de luz, fotoperiodo y temperatura (Traslación terrestre. P. 1 año).

RECONOCIMIENTO DEL TIEMPO EN LOS SERES VIVOS

Ciclos lunares: Alternancia de las mareas, luminosidad del cielo nocturno (Traslación lunar. P. 28 días).

Ciclos circadianos: Luz-oscuridad y temperaturas (Rotación terrestre. P. 24 horas).

Factores cíclicos medioambientales: FOTOPERIODO, Temperatura, Depredadores, Disponibilidad de alimento, Hábitos sociales, etc

Organismos

Variables biológicas de carácter cíclico: ritmos biológicos

Actividad locomotora

Ciclos sueño/vigilia

Alimentación

Reproducción

etc

Los ritmos biológicos más estudiados son los ritmos circadianos y los anuales

Ritmo biológico: variación cíclica de un parámetro biológico que se repite a intervalos regulares de tiempo, siendo por tanto previsible..

� Periodo: intervalo de tiempo entre dos acontecimientos idénticos, es decir, es la duración de un ciclo completo. Se denomina como T (periodo del ritmo manifiesto) o t (periodo del ritmo endógeno).

� Amplitud: diferencia entre el mesor y el valor máximo alcanzado por la variable durante un periodo

� Mesor: valor medio de la variable a lo largo de un periodo.� Acrofase: valor máximo de la variable a lo largo de un periodo.� Batifase: valor mínimo de la variable a lo largo de un periodo.� Ritmos en Fase: describe la relación temporal entre dos ó más ritmos.

Tipos de ritmos biológicos:

Según su frecuencia (periodo)

� Ritmos ULTRADIANOS. Alta frecuencia. T seg< 20 helectroencefalograma, electrocardiograma, respiracion, secreción hormonal pulsatil, fases del sueño.

� Ritmos CIRCADIANOS. Frecuencia media, 20h< T >28hsueño vigilia, reposo-actividad, componentes de la sangre y orina, procesos metabólicos, secreción hormonal

� Ritmos INFRADIANOS. Baja frecuencia. T > 28 hciclo mensutrual.

� Ritmos CIRCANUALES o ESTACIONALES. T = 325 díasreproducción, hibernación

CIRCANUALCIRCANUALCIRCANUALCIRCANUAL

Según el origen y su relación con los ritmos geofísico s

� Ritmos NO ENDÓGENOS: el ritmo es respuesta pasiva a las variaciones de un factor ambiental. En su ausencia no hay ritmo.

� Ritmos ENDOGENOS: generados por estructuras internas del individuo:

-Ritmos no geofísico dependientes: ciclos breves (actividad neuronal, latido cardiaco, respiración, secreciones hormonales pulsatiles, fases del sueño,..)

-Ritmos geofísico-dependientes: ciclos medios: diarios, semanales, mensuales ciclos largos: estacionales o anuales.

� En general el término CIRCA- se asocia a la presencia de un ritmo endógeno geofísico-dependiente.

� Pruebas de un ritmos CIRCA-:�Evidencia de la endogenia: el ritmo no es consecuencia pasiva de la

oscilacion ambiental�Reloj biológico que mantiene la oscilación

� Ritmos diarios en fisiología de mamíferos:

Ejemplo: parámetros hemáticos

Parámetros hemáticosParámetros cardiovascularesBioquímica sanguíneaCiclo sueño:vigiliaCiclo actividad:reposoTemperatura corporalDigestión y metabolismoProducción de orinaSecreción hormonal

Ejemplo: parámetros cardiocirculatorios

Ejemplo: parámetros digestivos

Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales

Ejemplo: parámetros metabólicos/hormonales

Ejemplo: ritmo de sueño-vigilia/ temperatura corporal

Ejemplo: ritmos de secreción hormonal

Ritmos diarios de secreción hormonal: alteraciones

� Ritmos mensuales en fisiología (humanos):

Ejemplo: ciclo menstrual en la mujer

� Ritmos anuales o estacionales en animales

ReproducciónCrecimiento, masa corporalIngesta de alimentoHibernación

Ejemplo: reproducción en estacional en especies de fotoperiodo corto

Ejemplo: hibernación/ ingesta/masa corporal

Ciclo reproductivo anual en la oveja

Cambios anuales en la ardilla:

hibernación, ingesta, masa

corporal

Vías de salida del reloj

Vías de retorno

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOSRITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS Y NO ENDOGENOS

Ritmos biológicos noendógenos

Ritmo geofísico o ambiental

RELOJ BIOLOGICO RELOJ BIOLOGICO

Escherichia coli

Drosophila melamogaster : Ojos

Mamíferos: NSQ

Mayoría de peces estudiados: Órgano pineal

Ritmos biológicos endógenos

RITMOS BIOLOGICOS ENDOGENOS: aquellos que permanecen en condiciones ambientales constantes. Los ritmos son originados por estructuras/mecanismos endógenos conocidos como relojes/osciladores/marcapasos.

� Hasta edad media: variaciones rítmicas → cambios en factores ambientales y astronómicos.

� 1729: D’ortous de Mairan demuestra ritmos independientes del ciclo L:O. Ritmos intrínsecos al individuo, reloj interno

� De Candolle: Ritmos de duración 22-23 h; Inversion de ritmos

� S XX: fundación de la Society for Biological Rhythms. Nace la cronobiología

Breve historia del reloj biológico

Ritmos Circadianos-Periodo (t) próximo a 24 h-Asociados a cambios ambientales derivados de la rotación de la Tierra

Propiedades:

1. Persistencia en condiciones ambientales constant es:-ritmos endógenos o ritmos en free-running

T : periodo del ritmo bajo condiciones ambientales cambiantes (pre sencia de un agente que ajusta el ritmo.

t (tau) : periodo del ritmo en condiciones constantes, periodo del relo j circadiano.Valor próximo a 24 h, normalmente entre 22-26 horas .

T t

Tt

En el laboratorio los ritmos más monitorizados son los ritmos de actividad locomotora. Son ritmos claramente endógenos.

Ej. Ritmos circadiano de actividad locomotora

Registros: �Actogramas�Periodogramas

Actograma de doble plot

� Evidencias de la endogenia: � ritmo persiste en condiciones constantes (D:D; L:L). � T (periodo del ritmo ajustado) se transforma en t (periodo del ritmo endógeno).� t valor ≠ a 24, aunque cercano:

�si t < 24 ritmo en avance de fase�si t >24 h ritmo en retardo de fase

Si t < 24 h : ritmo evoluciona con avance de faseSi t > 24 h : ritmo evoluciona con retardo de fase

T = 24

t = 23.2

Ritmo en ‘free running’o ‘libre curso’

Dia

subjetivo

Noche

subjetiva

Propiedades de los ritmos endógenos

2. Ajuste o encarrilamiento: mecanismo por el cual un ritmo endógeno puede ser encarrillado (modificado) por un agente denominado ‘zetigeber’.

� Presencia del encarrillador (sincronizador) o ‘zeitgeber: ajusta el ritmo

t (periodo del ritmo endógeno) → T (periodo del ritmo ajustado)

� La luz (alternancia diaria luz:oscuridad) es el zeitgeber más po tente. Su acción encarrila la actividad del reloj circadiano de forma que la duraci ón de su periodo se ajusta exactametne a la duración del ciclo lumínico impuesto (24 h).

� El ciclo L:O limita el tiempo de actividad a la fase diaria o nocturna (oscuridad →animal nocturno; luz → animal diurno)

� Un zeitgeber potente (ciclo L:O) puede comprimir la actividad interna de reloj a una fase concreta del dia.

� El reloj tiene una cierta capacidad de memoria de la exposición previa al zeitgeber

� Límites al encarrilamiento interno por un zeitgeber externo:El ajuste es posible siempre que T = t ± 2h

Si se sobrepasa ese límite � arritmia y/o desincronizacion interna

Ejemplo de desincronizacion interna en el humano

� Un solo pulso de luz provoca cambios de fase en el reloj circadiano

� Curvas de Respuesta de Fase : definen la respuesta diferencial del reloj circadiano (avances o retardos de fase de distinta duración) al dar pulsos de luz en momentos distintos a un individuo que está en condiciones constantes (D:D).

� Las CRF en respuesta a la luz son universales. Todos los organismos vivos responden de forma similar.

�Indican que ritmos dependen de la activdad de un reloj endógeno.

� Los estímulos no fóticos también provocan CRF, pero son inversas a las de la luz

� La acción encarrilladora de la luz puede aprovecharse para provocar avances o retardos de fase del reloj circadiano. Ello puede contribuir a que su ajuste al ambiente externo sea más rápido.

Ejemplo: ajuste diferencial por la luz (con avances o retardos de fase) del ritmo endógeno en roedores.

� Si un individuo presenta retardo de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al final de la noche.

� Si está en avance de fase, su ajuste ocurre por luz aplicada al inicio de la noche.

L LLL

Ejemplo: ajuste por la luz del ritmo de melatonina plasmática en pacinetes con Sindrome Depresivo estacional.

Zeitgebers no fóticos para el sistema circadiano en los peces

� El ciclo luz : oscuridad diario es el zeitgeber más importante para todos los seres vivos. Su presencia permite ajustar el periodo del reloj circadiano a 24 h. Dicho ajuste predomina sobre la influencia de otros zeitgebers que puedan estar presentes.

� Existen muchos otros zeitgebers que se han agrupado bajo el término ‘NO FOTICOS’.

� El alimento (acceso a la comida) se ha propuesto como un potente zeitgeberque puede:

-encarrilar ritmos diarios-interactuar con los ritmos diarios encarrillados por el ciclo L:O

� En base a las experiencias, se ha propuesto que en los peces podrían existir dos osciladores circadianos:

-encarrillados por la luz (light entrained oscillator; LEO)

-encarrilados por el alimento (feeding entrained oscillator; FEO)

‘No hay pruebas concluyentes de la existencia de un oscilador autónomo encarrilable por el alimento ’

Ejemplo: la restricciones de alimento como potencial zeitgeber

Propiedades:

3. Los ritmos circadianos presentan independencia t érmica

4. Los ritmos circadianos están determinados genéti camente

Drosophila: gen perRatón: gen per1 / per2

GENES RELOJ: su expresión es rítmica y condiciona la aparición de ritmos finales en el individuo. Son la maquinaria molecular del reloj.

� Entre estos genes destacan el per, frq, clock, bmal, cry, tim,…..

� Su ritmicidad parece fundada en la existencia de bucles de retroalimentación entre las proteínas resultantes de la transcripción del gen y un efecto represor/activador de las mismas sobre la expresión de los genes reloj.

� Se generan ritmos de expresión con un periodo similar al del ritmo final, es decir 24 horas (ambiente fluctuante, L:D) o próximo a 24 h (ambiente constate, DD)

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL RELOJ CIRCADIANO

Modelos de osciladores moleculares

• Circadian clock molecular network in vertebrates

Bmal1

Clock

Rev-erbα

Ckiε

Cry1

Cry2

Per1

Per2

GCR

REV-ERBα

CLOCK

(IV)BMAL1

+

-

Núcleo

(I)

(II)

PER 1/2

Citoplasma

CRY2 CRY1

P

(III)

CKIε

Bmal1

Clock

Rev-erbα

Ckiε

Cry1

Cry2

Per1

Per2

GCR

REV-ERBα

CLOCK

(IV)BMAL1

+

-

Núcleo

(I)

(II)

PER 1/2

Citoplasma

CRY2CRY2 CRY1CRY1

P

(III)

CKIεCKIε

El modelo del reloj molecular en mamíferos propone que el dímero CLOCK-BMAL1 activa la transcripción de los genes Per y Cry

(I). Las proteínas CRY y PER forman multímeros que translocan al núcleo e inhiben la activación de la transcripción inducida por

CLOCK-BMAL1 (II). La retroalimentación negativa de las proteínas CRY y PER sobre la transcripción de sus propios genes es

retrasada por la fosforilación de las proteínas PER por acción de CKlε (III). La transcripción de Rev- erbα es también activada por

CLOCK-BMAL1 e inhibida por el complejo PER-CRY, produciendo una oscilación en los niveles de REV-ERBα, una proteína que,

a su vez, inhibe la transcripción de Bmal1 (IV). El resultado de estos ciclos de retroalimentación es la oscilación en los niveles de

ARNm y proteínas de varios de los genes reloj y de genes controlados por el reloj.

La luz directa o indirectamente actúa sobre las estructuras que contienen los genes reloj, modificando la fase de los ritmos circadianos

• Circadian clock molecular network in vertebrates

MARCAPASOS CIRCADIANODEL ORGANISMO

Genes reloj

CICLOS AMBIENTALES(luz, Tª, alimentación,

interacciones sociales, etc.)

RITMOS MANIFIESTOS(ritmos de actividad locomotora,

ritmos de alimentación...)

ENTRADAS de información: mediante los transductores

SALIDAS del marcapasos: neurales o humorales (PK2,TGF-α, melatonina , etc.)

EL SISTEMA CIRCADIANOEL SISTEMA CIRCADIANO

MODELOS DE ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA CIRCADIANO

Mecanismo detector del factor ambiental

Reloj biólógico

Vias de salida

Ritmos manifiestos[actividad locomotora, alimentación, ritmos hormonales (melatonina) ]

Ritmos ambientales

Estructura de sistema circadiano de los mamíferos

LOCALIZACION ANATOMICA DEL RELOJ CIRCADIANO

�Invertebrados: estructuras ópticas o relacionadas con la detección lumínica.

�Peces: RetinaÓrgano pinealEstructura hipotalámica (?)

�Anfibios y Reptiles: RetinaÓrgano pinealHipotalámo (?)

�Aves: RetinaÓrgano PinealHipotalámo

�Mamíferos: RetinaNúcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo: reloj principal

� La extirpación o alteración funcional de alguna de estas estructura va a comprometer en mayor o menor medida a la expresión de los ritmos circadianos.

� En estas estructuras se manifiestan actividades neurales y/o endocrinas rítmicas.La luz es capaz de ajustar esos ritmos

� Se expresan genes reloj con ritmos circadianos que responden a la luz.

� Bases neurales de la ritmicidad: Núcleo supraquiasmático

�Lesiones del NSQ eliminan los ritmos

Localización: base del hipotálamo, dorsalmente al quiasma óptico

Núcleo pequeño: aprox. 10.000 neuronas.

SNQX

�Transplantes con tejido fetal conteniendo los NSQ restauran los ritmos circadianos de actividad motora perdidos por lesión previa del área.

� La función del marcapasos es intrínsica a las neuronas del NSQ

�Las neuronas del NSQ presentan ritmos circadianos de actividad eléctrica

� Alrededor de un 10% de las neuronas del NSQ expresan genes reloj de forma rítmica. Estos ritmosson endógenos y son encarrilados por la luz.

Entradas de información al NSQ:

a) El tracto retinohipotalámico: vía fótica

� La estimulación de estas vías genera alteraciones en la fase de los ritmos circadianos con CRF similares a las de la luz.

� Es la principal vía para la sincronización de los ritmos circadianos.

Neurotransmisores: Glu, SP

b) Laminilla intergeniculada lateral: via fótica y no f ótica

c) Núcleos del Rafe : información no fótica. Neurota nsmisor ���� serotonina

d) Otras: diferentes áreas hipotalámicas, talámicas y mesencefálicas

Salida de información desde el reloj del NSQ