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Ciclo de Krebs Importancia Fisiológica
Mitocondrias: organelosOrganelos del tamaño de una bacteria (1x2um) especia-lizados en mecanismos oxida-tivos y en síntesis de ATP. Una célula eucariota puede contener hasta 2000 mito-condrias, aproximadamente 25% de su volumen.Constan de una membrana externa, una interna y un espacio intermembranoso.La membrana interna tiene el más alto contenido proteico que ninguna otra membrana en la célula.
Membrana interna
Membranaexterna
Espacio intermembranoso
Matriz
¨La membrana externa se puede separar y asislar mediante la digitonina, shock osmótico o radiación ultrasónica seguida de centrifugación en gradiente de densidad.¨
Mitocondrias:membranasDiferentes tejidos tienen diferen- te número y cantidad de crestas, de acuerdo a la oxidación.La membrana externa tiene unas proteínas integrales llamadas po-rinas ,formando poros para el in-greso de moléculas menores de 10 000 de peso molecular. La membrana interna es imper- meable a la mayoría de molé-culas salvo agua, O2 o CO2. La membrana interna tiene 75% de proteínas como proteínas transportadoras, cadena respi-ratoria, ATP sintetasa. Transportador
ATP sintetasa
Cadena
respiatoria
Enzimas del
Metabolismo
oxidativo
Nucleótido
quinasas
Poro
Enzimas del
Metabolismo de
lípidos
Funciones metabólicas de la mitocondria
Piruvato
Piruvato
3 CO2
3 CO2
Acetil CoA
Krebs
NADFAD
Ca2+
Ca2+
nH+ nH+ nH+
4e(-)
O2
2H2O
P
AP P P
H+
H+
AP P+
AP P P
B-oxidación
Acil CoA
Acil CoA
Ciclo de la Urea
Urea
HCO3+NH3
Partes de la mitocondria
Membrana externa: Porosa y permeable a iones y pequeñas moléculas.Membrana interna: altamente impermeable. Las moléculas requieren de transportadores proteicos. Gracias a sus pliegues aumenta su superficie. En la membrana hay transportadores proteicos, deshidrogenasas FAD dependientes, y todas las enzimas de la Fosforilación Oxidativa. Espacio intermembranoso contiene dos enzimas fundamentales : la adenilatoquinasa y la nucleósido difosfato quinasa.
Matriz: contiene muchas enzimas, como las del Ciclo de Krebs, la pirúvico deshidrogenasa, la glutamato deshidrogenasa, y las de la oxidación.
AMPATPADP uinasaadenilatoq 2ATPXDPADPXTP uinasadifosfatoqmucleósido
Ciclo de Krebs y los macronutrientes
CARBOHIDRATOS PROTEÍNAS GRASAS
GLUCOSA AMINOÁCIDOS ÁCIDOS GRASOS
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
CO2ATP
Ciclo de Krebs:energía
El Ciclo de Krebs es un conjunto de reacciones químicas que se efectúa en las mitocondrias, para catabolizar los residuos de Acetil CoA producidos en el metabolismo de carbohidratos y grasas.Este Ciclo libera energía que se guarda como ATP y moléculas de CO2 que se eliminan con la respiración.Esas funciones se llevan a cabo en todos los tejidos pero con más importancia en el hígado.Es responsable de 2/3 de la producción calórica del organismo.
Ciclo de Krebs: principio general
Oxalacetato(C4) Citrato(C6)
Acetil CoA(C2) CoA
CO2CO2
Ciclo de Krebs: valor calórico
Durante la oxidación del Acetil CoA se forman equivalentes reductores como H+ o electrones en la matriz mitocondrial adyacente a la membrana interna.Así, la transferencia a la cadena respiratoria que está en la membrana mitocondrial interna se realiza con facilidad.Todo el proceso es aeróbico, luego sin oxígeno se inhibe total o parcialmente.
Partes del Ciclo de Krebs
A partir de un acetil CoA se producen dos moléculas de CO2.
Se generan cuatro pares de hidrógenos que son captados por 3 NAD y 1 FAD.Además se produce una fosforilación a nivel del sustrato.
Piruvato
AcetilCoA
Citrato
Isocitrato
Alfa cetoglutarato
Succinato CoA
Oxalacetato
Malato
Fumarato
Succinato
GTP GDO +P
O=C--COO-
H--C--COO-
H
HO--C--COO-
H--C--COO-
H
H
H--C--COO-
H--C--COO-
OH--C--COO-
H
H
H--C--COO-
H--C--H
O=C--COO-
H
H--C--COO-
H--C--H
O=C~SCoA
H
H--C--COO- H--C--H
COO-
COO-
H--C--H
H--C
COO-
COO-
C--H
H--C--H
COO-
COO-
HO-C--H
H2O CoA-SH
Citrato sintetasa
Aconitasa
IsocitratodeshidrogenasaNAD+
NADH+H+
Cetoglutarato
deshidrogenasa
NAD+
NADH+H+
CO2
GDP+PiGTP
Succ
inat
otio
quin
asa
FAD
FADH2
Succinato
deshidrogenasa
H2O Fumarasa
Malatodeshidrogenasa
HH-C-CO~SCoA H +
NAD
NADH+H+
Oxalacetato Citrato
Isocitrato
cetoglutarato
Succinil CoA
Succinato
Fumarato
Malato
Ciclo de KrebsCiclo de KrebsCO2
Ciclo de Krebs: etapas 1 y 21.- Condensación inicial del Acetil CoA con el Oxalacetato con liberación de energía del enlace tioester por acción de la citrato sintetasa.
CoACitratoOHoOxalacetatAcetilCoA 2
2.- Conversión de citrato en isocitrato. Se forma transito-riamente cis aconitato. La realiza la enzima aconitasa.
IsocitratoaconitatoCisCitrato
H2O H2O
Ciclo de Krebs: etapas 3 y 4
3.- Dehidrogenación del isocitrato, formando oxalsuccinato. Existen tres isoenzimas: la NAD específica de las mitocondrias, y las NADP especí-ficas de mitocondrias y citosol. La NAD específica se acopla a la cadena respiratoria.
HNADHCOatocetoglutaratooxalsuccinNADIsocitratoenzimalaaunido
2
Esta reacción requiere Mg++ y genera 3ATP por Mol de acetilo
4.- El alfa ceto glutarato pasa por una decarboxilación oxidativa seme-jante a la del piruvato. Requiere los mismos cofactores y vitaminas tales como, difosfato de tiamina, ác.lipoico, NAD,FAD y CoA. La enzima es la cetoglutarato dehidrogenasa y forma Succinil CoA.
HNADHCOASuccinilCoCoANADatocetoglutar 2
Esta reacción genera 3ATP por Mol de acetilo.
Ciclo de Krebs: etapas 5 y 6
5.- La succinil CoA se convierte en succinato por acción de una tioquinasa. En esta reacción la energía liberada por la unión con la CoA permite la síntesis de una mol de ATP. A nivel del sustrato.
CoAATPsuccinatoADPPiAsuccinilCo
6.- El succinato es metabolizado por una deshidrogenasa, unida a la superficie interna de la membrana mitocondrial. En la única deshidrogenasa que transfiere hidrógeno al FAD sin pasar por el NAD. Genera fumarato.
2FADHFumaratoFADsuccinato
Esta reacción sólo genera 2 ATP en la cadena respiratoria.
Ciclo de Krebs: etapas 7 y 8
7.- La fumarasa cataliza la incorporación de una mol de agua para formar malato.Se elimina la doble ligadura anterior.
malatoOHfumarato 2
8.- El malato es convertido a oxalacetato por una deshidrogenasa en presencia de NAD.
HNADHooxalacetatNADmalato
Esta reacción genera 3ATP por mol de acetilo, en la cadena respi-ratoria y proporciona el oxalacetato necesario para reiniciar el ciclo con una molécula más de acetil CoA.
Ciclo de Krebs : balance calórico
Se producen tres moléculas de NADH y una de FADH2 por cada molécula de acetil CoA.En la membrana mitocondrial interna se recibe estos equiva-lentes reductores por la cadena respiratoria.Cada paso por la cadena genera 3 ATP a partir del NAD pero a partir de FAD sólo 2.Un enlace de alta energía se genera a nivel del sustrato.En total se forman 12 ATP por ciclo de Krebs.
Enzima ATPDeshidrogenasa isocítrica 3Deshidrogenasa del cetoglutarato 3Succinato tioquinasa 1Deshidrogenasa del succinato 2Malato deshidrogenasa 3Total 12
Generación de ATP por Ciclo
Vitaminas en el Ciclo de KrebsRiboflavina como FAD : cetoglutarato deshidrogenasa y succinato deshidrogenasa.Niacina como NAD: isocitrato cetoglutarato deshidrogenasa y malato deshidrogenasa hidrogenasa. Tiamina como difosfato de tiamina: para de-carboxilación y cetoglutarato deshidrogenasa.Ácido pantoténico como Coenzima A.
Control del ciclo de Krebs
Principal función del ciclo de Krebs : producción de ATP. Una dieta promedio genera 2000 a 3000 kcal por día. Si ello provee un 50% de generación de ATP, se debe pro-ducir aproximadamente 120 moles de ATP o 65 kg del mismo. Como el organismo sólo tiene 3 a 4 g de nucleótidos (ATP ADP,AMP ) cada molécula debe ser refosforilada miles de veces al día.Si una célula no usa el ATP no habrá ADP disponible, luego el NADH no podrá ser reoxidado y la relación NADH/NAD se elevará y esto detendrá al ciclo de Krebs.
Acción de la relación NADH/NAD sobre el ciclo de Krebs
El incremento de NADH inhibe a la: cetoglutarato deshidogenasa citrato sintetasa isocitrato sintetasa piruvato deshidrogenasa.
Estas enzimas también se inhiben por el producto.
Aprovechamiento de los NADH en la cadena respiratoria
El NADH producido en el citosol por efecto de la glicólisis (gliceradehido 3P deshidrogenasa) no puede atravesar la membrana mitocondrial.En condiciones anaeróbicas se aprovecha en la transforma-ción de piruvato a lactato.En condiciones aeróbicas se aprovecha por la cadena respiratoria.El ingreso a la mitocondria está regido por un mecanismo llamado de lanzadera de equivalentes reductores.
Lanzadera del glicerofosfato
NAD
NADH
FAD
FADH
Glicerol 3P Glicerol 3P
Dihidroxiacetona P Dihidroxiacetona P
Glicerol 3Pdeshidrogenasa
Glicerol 3Pdeshidrogenasa
Lanzadera del malato (1)El proceso de transaminación en el citosol genera gran cantidad de oxalacetato que se transforma en una vía de ingreso para más NADH.Sin embargo la membrana mitocondrial es imper-meable al oxalacetato por lo que el transporte lo hace bajo la forma de malato. Es este el que lleva los equivalentes reductores al interior. Dos transaminasas transforman al oxalacetato en cetoglutarato para permitir su paso de membrana.
Lanzadera del malato (2)
NAD
NADH
NAD
NADHoxalacetatooxalacetato
Malato Malato
Alfa KG Alfa KG
Aspártico AspárticoGlutamato Glutamato
H H
Transaminasa
Malato deshidrogenasa Malato deshidrogenasa
Transaminasa
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