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Todo paciente tiene derecho a ser tratado con igualdad,
respeto, consideración
y sin discriminación
CASO CLÍNICO
• Se trata de una niña de 2 años de peso y talla normales.
• Es llevada al hospital por fatiga excesiva
• Un examen de sangre reporta anemia, glóbulos rojos microcíticos e hipocrómicos.
• Vive en un edificio antiguo y se le ha encontrado ingiriendo trozos de pintura de la pared.
• Su alimentación es saludable e ingiere un complemento vitamínico diario.
Su anemia se debe probablemente a una deficiencia
de:
a. Hierro
b. B12
c. Folato
d. Hemo
e. B6
CASO CLÍNICO
• Paciente varón, de 23 años, de raza negra, proveniente del edo. Vargas.
• El paciente acudió al hospital tras sufrir una crisis con fiebre, dolores óseos y mialgias luego de una visita turística al pico El Águila.
• La anamnesis reveló la existencia de crisis similares desde la edad de siete años producidas de manera espontánea o después del ejercicio.
• Se solicitó frotis de sangre que reporta eritrocitos en forma de hoz y electroforésis de hemoglobina.
• ¿Qué hemoglobinopatía estaría presente en este paciente?
UNIVERSIDAD DE LOS ANDESFACULTAD DE MEDICINADEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA
Tema 7
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE OXÍGENO
Prof. Olga Moreno
HEMOGLOBINA
• Proteína conjugada.
• Cromoproteína.
• Constituye cerca del
75% de los sólidos
del eritrocito.
• Proteína oligomérica.
Función de la hemoglobina
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
Parte no proteica o
grupo prostético
(Hem)
Hemoglobina
Parte proteica
(Globina)
GRUPO HEM
Protoporfirina III ó Isómero IX de Fisher
+
Un átomo de hierro (Fe++)
Protoporfirina IX Hem
Porfirina
Estructura de las porfirinas
I
II
III
IV
*
*
*
*
I
II
III
IV
Protoporfirina IX• Tetrapirrol ciclíco
• Grupos metilo (CH3) en 1-3-5 y 8
• Grupos vinilo (CH=CH2) en 2 y 4
Grupos propionilo CH2 – CH2 – COOH en 6 y 7
Unión por puentes metileno.
1 2
3
4
56
7
8
I
II
III
IV
Hemoglobina (Hb)
• El átomo de hierro del hemo puede encontrarse en estado de oxidación (II), en el que puede unir oxígeno, recibiendo la Hb el nombre de ferrohemoglobina.
• Si el átomo de hierro se encuentra en forma férrica (estado de oxidación III), la Hb recibe el nombre de ferrihemoglobina o metahemoglobina, y no puede unir oxígeno.
HEM (ferrohem)
• El hierro ferroso está unido por dos enlaces covalentes y dos iónicos a los cuatro nitrógenos de los anillos pirrólicos.
• El hemo es una molécula plana e hidrofóbica, la cual ocupa una cavidad hidrofóbica en el interior de la cadena polipeptídica globular.
Fe++
HEM (ferrohem)
• El quinto orbital enlazante del hierro está unido a un nitrógeno del grupo imidazol de la histidina F8 (histidina proximal) de la cadena polipeptídica.
• El sexto orbital enlazante fija una molécula de oxígeno.
LA GLOBINA
• Constituida por cuatro cadenas polipeptídicas unidas por fuerzas no covalentes (puentes de hidrógeno, enlaces salinos o electroestáticos y efecto hidrofóbico).
• Las cadenas se designan con las letras alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ ), epsilon (ε ) y zeta ( ζ ).
• Según las cadenas de globina que se unan, existirán diferentes tipos de hemoglobina.
• Da la especificidad a la molécula de hemoglobina
• Cada cadena contiene un grupo hem que permite la unión de una molécula de oxígeno.
La Globina
Tipos de Hemoglobina
Hemoglobina Composición
A1 (97,5 % adulto) 2 alfa () + 2 beta (β)
(141 aa) (146 aa)
A2 (2 % adulto) 2 alfa + 2 delta (δ)
Embrionaria: Gower I
Gower II
Portland
2 epsilon (ε) + 2 zeta (ζ)
2 alfa + 2 epsilon
2 zeta + 2 gamma (γ)
Fetal 2 alfa + 2 gamma
% de síntesis de
Hb
Cambios en la producción de las cadenas de globina durante el desarrollo
εζ
Hemoglobinopatías
• Enfermedades genéticas comunes, se han detectado unos 350 tipos diferentes.
• Hay dos grupos de hemoglobinopatías genéticas:
– Mutaciones que alteran la secuencia de aminoácidos de las cadenas de la globina (p. ej., anemia de células falciformes).
– Síntesis disminuida de las cadenas polipeptídicas de la globina (talasemias).
Hemoglobinopatías con alteración de la secuencia de aminoácidos
• Cambian las propiedades funcionales de la molécula de hemoglobina:
– Anormalidades de la polimerización (Hb S, Hb C).
– Modificación de la afinidad de la Hb por el oxígeno (metahemoglobinas, Hb M).
Hemoglobina S (A2S
2)
• Produce la anemia de cel. Falsiformes o drepanositosis
• Ocurre por la sustitución del ácido glutámico de la
posición 6 del extremo N-terminal de la cadena beta, por valina.
• Este reemplazo está determinado por el cambio de una base: la adenina en lugar de la timina en la segunda base del codón 6, que codifica el aminoácido,en el cromosoma 11
Hemoglobina S
• Esta sustitución reemplaza el residuo polar glutamato por uno apolar y da lugar a una “zona adherente” en la superficie de la cadena .
• En la superficie de la Hb S desoxigenada hay un sitio de unión para la zona adherente, pero en la Hb S oxigenada este sitio está enmascarado.
• Cuando las Hb S están desoxigenadan estos sitios se unen y hacen que las Hb S se polimericen, formando precipitados fibrosos largos que se extienden a través del eritrocito y lo distorsionan de tal manera que toma una forma de hoz (células falciformes).
Hemoglobina C (Hb C)
• La mutación que condiciona la sustitución de glutámico, presente en la cadena en la posición 6, por lisina determina la aparición de la hemoglobina C (Hb C).
• Los individuos que presentan esta patología sufren anemia hemolítica ligera o moderada.
• Se considera una hemoglobinopatía que causa anormalidades de la polimerización de la Hb.
Hemoglobina M (Hb M)
• La Tirosina reemplaza a la His F8.• El hierro ferroso se oxida al estado férrico, ya que forma
un complejo iónico firme con el anión fenolato de la Tirosina.
• La metahemoglobina puede ser adquirida (p. ej.; con la oxidación de Fe2+ a Fe3+ por compuestos como las sulfonamidas), hereditaria (debido a la presencia de Hb M) o causada por la disminución de la actividad de la metahemoglobina-reductasa, enzima que reduce el Fe3+ de la Hb M a Fe2+.
• Puesto que la metahemoglobina no fija oxígeno, no puede participar en el transporte de esta molécula.
Talasemias
• Son un grupo heterogéneo de hemoglobinopatías en las cuales la mutación reduce el nivel de síntesis de las cadenas y .
• Los dos grupos principales son:– Las -talasemias, en las cuales la síntesis de las
cadenas está afectada, y– Las -talasemias, en las cuales la síntesis de las
cadenas está afectada.
• La consecuencia de estos trastornos es una anemia que puede ser muy grave.
Unión del oxígeno al hierro de la hemoglobina
El quinto orbital enlazante del hierro está unido a un nitrógeno del grupo imidazol de la histidina F8 de la cadena polipeptídica.
El sexto orbital enlazante fija una molécula de oxígeno.
La unión del oxígeno provoca un cambio conformacional en
aminoácidos cercanos al grupo hem
Desoxihemoglobina
• Forma tensa
• Transporta CO2 y protones
• Se forman puentes salinos entre cadenas alfa y beta.
• El Fe++ forma una cúpula sobre la cavidad del hem
Oxihemoglobina
• Forma relajada• Las cadenas se
acercan• El Fe++ se inserta en la
cavidad del hem• El enlace del Fe++ con
la histidina se acorta • Rotura de 4 puentes
salinos (entre α y β)
Cambios estructurales de la hemoglobina
Oxihemoglobina
Desoxihemoglobina
Transporte de Oxígeno
• Debe aceptar O2 a 100 mmHg y cederlo a los tejidos a una presión entre 20 y 40 mmHg.
• La eficiencia de las moléculas de oxígeno se logra mediante la unión cooperativa entre el O2 y la hb.
Efecto Cooperativo
• La hb une 4 moléculas de oxígeno.
• La unión de la primera molécula de O2 a la desoxihemoglobina facilita la unión de O2 a las otras subunidades.
• El efecto cooperativo se presenta en la asociación y disociación del oxígeno
Alosterismo
• Es la propiedad de algunas proteínas de cambiar la conformación y actividad (cambia de una conformación nativa a otra diferente conformación nativa), cuando interactúa específicamente con algunos ligandos.
• Importante mecanismo fisiológico de regulación de la actividad enzimática.
Características de las proteínas alostéricas
• Todas tienen estructura cuaternaria. • Tienen dos estructuras o conformaciones
nativas diferentes• Cada conformación tiene diferente
comportamiento funcional.• El equilibrio entre las dos se desplaza cuando la
proteína interactúa con ligandos específicos.• La interacción con el ligando se realiza en sitios
específicos de la proteína conocidos como sitios alostéricos.
Efectores alostéricos
• El dióxido de carbono, los protones y otras sustancias que favorecen los cambios conformacionales y funcionales de la proteína se denominan efectores alostéricos.
Curva de unión del oxígeno con la hemoglobina
• Hemoglobina – O2: curva sigmoidea
• P50: Presión parcial de oxígeno que satura a la hemoglobina en un 50%
Médico sin ciencia, médico
sin conciencia.
Refrán
Factores que afectan la afinidad de la Hb por el oxígeno
1. Temperatura:
< 37ºc unión más firme
>37ºc unión más débil
2. pH:
A menor pH mayor demanda de oxígeno.
Efecto Bohr: Respuesta de la Hb al cambio de pH.
3. 2,3 Bisfosfoglicerato (BPG)
• Fosfato orgánico altamente aniónico.
• Presente en los glóbulos rojos a una concentración similar a la de la Hb.
• Se une a la desoxihemoglobina• Disminuye la afinidad del
oxígeno por la hemoglobina. • Es esencial para que la
hemoglobina descargue oxígeno en los capilares tisulares.
2,3 Bisfosfoglicerato (BPG)
Forma puentes salinos entre
cadenas beta.
Incremento de niveles de BPG
• Hipoxia tisular• Anemia• Disfunción pulmonar• Cigarrillo• Regiones de gran
altitud
Comparación entre Hb fetal y Hb del adulto
Cambios de la posición de la curva de disociación de la hemoglobina
• La curva se desplaza hacia la derecha por:
Disminución del pH Aumento de temperatura
y aumento del 2-3BPG. Los trastornos opuestos
desplazan la curva hacia la izquierda.
Transporte de Dióxido de Carbono
CO2
Disuelto
HCO3-
Carbaminohemoglobina
Transporte de Dióxido de Carbono
*
*
Efecto del CO2 sobre la curva de saturación de la Hb
HEMOGLOBINA GLICOSILADA
• Hb A1c corresponde
al 5 % de la Hb y es proporcional a la glucosa sanguínea.
• Refleja el nivel de glicemia en las 6 a 8 semanas anteriores.
• Valiosa en la diabetes mellitus.
METAHEMOGLOBINA
• Producto de la oxidación del hierro de la hemoglobina
Fe++ Fe+++ • No se transporta
oxígeno• Metahemoglobinemia:
adquirida y congénita
FeFe3+
CARBOXIHEMOGLOBINA
• Unión de la hemoglobina al CO
• Mayor afinidad con el CO• No es fácilmente
reversible
Valores de hemoglobina
• Hombres: 16+-2 gramos/decilitro• Mujeres: 14+-2 gramos/decilitro• Recién nacido: 20+-2 gramos/decilitro
Factores que modifican los niveles: Edad, sexo, altitud geográfica.
MIOGLOBINA
• La mioglobina es una proteína que se encuentra en el músculo esquelético y cardiaco.
• La mioglobina tiene oxígeno fijado a ella, suministrando así una reserva extra de oxígeno, en el ejercicio.
• Cuando se presenta un daño en el músculo, la mioglobina es liberada en el torrente sanguíneo y finalmente es excretada por la orina.
• El rango normal es de 0 a 85 ng/ml (algunas veces un resultado normal se informa como "negativo").
Mioglobina
Mioglobina
Curvas de disociación de oxígeno de mioglobina y hemoglobina
Mioglobina y Oxígeno
Porfirinas
• Son moléculas cíclicas formadas por 4 anillos pirrólicos unidos por enlaces metenilo.
• Se unen fácilmente a iones metálicos.
• La más abundante en los humanos es el hem.
I
II
III
IV
Biosíntesis de las porfirinas
• 1. Formación de un anillo pirrólico
• 2. Condensación de 4 grupos pirrólicos tetrapirrol cíclico
• 3. Modificaciones de la cadena lateral y oxidaciones del anillo.
BIOSÍNTESIS DEL HEM
• Hem: componente estructural de la hemoglobina, mioglobina y citocromos, catalasas, clorofila.
• Ocurre especialmente en hígado, reticulocitos y médula ósea.
• Se sintetizan 40-50 mg de hemo/día, cerca del 80-85% se usa para la síntesis de Hb.
• Sitio de síntesis en la célula: la síntesis esta dividida entre la mitocondria y el citoplasma.
Biosíntesis del Hem
• La ala sintasa es una enzima mitocondrial, que se inhibe por la hemina (derivado del hem cuando este se acumula) por lo que cataliza la reacción limitante del proceso.
• Se requiere vit. B6
Biosíntesis del Hem
• La delta ALA deshidratasa contiene zinc, es muy sensible a la inhibición por plomo.
• 2 moléculas de ALA se condensan para formar porfobilinógeno en el citosol.
Biosíntesis del Hem
• Luego 4 moléculas de porfobilinógeno se condensan para formar un tetrapirrol lineal por acción de la uroporfirinógeno I sintasa.
• Posteriormente se presenta una ciclación que origina el uroporfirinógeno III por la uroporfirinógeno III sintasa.
• Las cadenas laterales se descarboxilan y oxidan:
acetilo metilo
propionilo vinilo
3. Uroporfirinógeno III sintasa 4. Uroporfirinógeno descarboxilasa
5. Coproporfirinógeno Oxidasa 6. Protoporfirinógeno Oxidasa
7. Ferroquelatasa
Porfirias
• Grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del HEMO.
• Se acumulan intermediarios neurotoxicidad• Los porfirinógenos acumulados
Porfirinógenos acumulados
porfirinas + O2
radicales de O2
lesiones en piel (fotosensibilidad)HirsutismoNecesidad de beber sangre
• Dialkilsulfito, volátil constituyentebde l ajo, aspiracion o ingesta agrava la porfiria porque destruye el hem einhibe la ferroquelatasa
Porfirias
• Portador asintomático + fármacos o tóxicos déficit del producto final [hem] estímulo de la actividad de la ALA-sintasa aumento de precursores (porfirinas) antes del paso alterado y un déficit de las siguientes a ese paso acumulo y depósito de las porfirinas
Porfirias
• Dependiendo del tejido en que predomina el defecto metabólico, se agrupan en:
• Porfirias Hepáticas
• Porfirias Eritropoyéticas
Porfirias
Sus cuadros clínicos se caracterizan por fotosensibilidad, alteraciones hepáticas, afectación neuropsiquiátrica y hematológica.
TRASTORNOS DE LA Hb
• Policitemias: Aumento exagerado
de la producción de eritrocitos mayor viscocidad de la sangre y menor oxigenación.
• Anemias: Hb menor de 12 g/dl
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