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Lupus Eritematoso Lupus Eritematoso Sistémico - LESSistémico - LES
Sandra Milena Acevedo RuedaResidente 2 año – Medicina Interna UNAB
Noviembre 2012
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
DefiniciónDefinición
• SistémicaSistémica
• Complejos inmunesComplejos inmunes
• Mujeres, edad fértilMujeres, edad fértil
• Raza negraRaza negra
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
HistoriaHistoria
Término “lupus” Cazenave, FranciaTérmino “lupus” Cazenave, Francia
Hargraves describió el fenómeno de Hargraves describió el fenómeno de
la enfermedad (visualización del la enfermedad (visualización del
mismo)mismo)
William OslerWilliam Osler
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
Genético Hormonal Ambiental
Alteración AutoinmunidadAlteración Autoinmunidad
Fisiopatología
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
Factores genéticosFactores genéticos
- - HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3 HLA-DR2 --- DR3 y DR52, anti-Ro a HLA-DR3 y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.y Dqw2 y los anti-ADN a HLA-DR2.
- Las lesiones cutáneas subagudas con - Las lesiones cutáneas subagudas con HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-HLA-DR3 o el de la glomerulonefritis con HLA-DQ1 DQ1
- FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles; - FNT alfa - fenotipo DR (DR2: bajos niveles; DR3: altos niveles)DR3: altos niveles)
Factores genéticos Factores genéticos
AApoptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor poptosis, antagónico (gen bcl-2) o promotor (gen fas)(gen fas)
Expresión anormal como sobreexpresión de Expresión anormal como sobreexpresión de bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una bcl-2 o defecto de fas, conduciría a una apoptosis defectuosa y a la persistencia de apoptosis defectuosa y a la persistencia de clonos de linfocitos autorreactivosclonos de linfocitos autorreactivos
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
Factores hormonalesFactores hormonales
- LLos estrógenos y producción de os estrógenos y producción de nefritisnefritis
- Estrógenos y moléculas de adhesiónEstrógenos y moléculas de adhesión
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
Factores ambientalesFactores ambientales
- Virus- Virus
- Luz ultravioleta- Luz ultravioleta
- Fármacos- Fármacos
Lupus Eritematoso SistémicoLupus Eritematoso Sistémico
InmunoregulaciónInmunoregulaciónLinfocitos BLinfocitos B
Teorías de hiperactividad LBTeorías de hiperactividad LBa) un trastorno intrínsecoa) un trastorno intrínsecob) aumento en la función T cooperadora; b) aumento en la función T cooperadora; c) deficiente función T supresora c) deficiente función T supresora d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas d) trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas
De los modelos murinos se desprende que la De los modelos murinos se desprende que la multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un multiplicidad de autoanticuerpos refleja más un trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de trastorno en la inducción y/o el mantenimiento de la autotoleranciala autotolerancia
InmunopatologíaInmunopatología
InmunopatologíaInmunopatología
Linfocitos T Linfocitos T
- Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y - Linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresora-citotóxica depleción de la población supresora-citotóxica (CD8+) y expansión de la cooperadora-(CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora (CD4+).inductora (CD4+).
- Se sugiere una disminución en la función T - Se sugiere una disminución en la función T supresora. supresora.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos Antinucleares (ANA)Anticuerpos Antinucleares (ANA)
- - Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos nucleares. Son inmunoglobulinas dirigidas contra antígenos nucleares.
- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o inmunoenzimáticas- Técnicas de inmunofluorescencia indirecta o inmunoenzimáticas..
- Elevada - Elevada sensibilidadsensibilidad (98%) (98%) para LES, poco específica.para LES, poco específica.
Lupus Eritematoso sistémicoLupus Eritematoso sistémico
InmunopatologíaInmunopatología
CitoquinasCitoquinas
- Disminución de las citocinas producidas por los linfocitos T incluyendo IL-2, TNF e interferón, y un aumento en las citocinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de linfocitos B (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10)
- IL-10 : producción de anticuerpos anti-ADN y su exceso de producción in vitro se ha correlacionado con aumento de la apoptosis y con linfopenia.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos Anti-DNAAnticuerpos Anti-DNA
Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de Existen 3 tipos, de los cuales solo el anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla esta presente en pacientes con LEScadena sencilla esta presente en pacientes con LES
Se determina por inmunofluorescencia y DNA- Se determina por inmunofluorescencia y DNA- microarreglosmicroarreglos
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- DNA
Se detectan en 60- 70% de casos de LES
En general cuando las pruebas para anti-DNA son realizadas con intervalos regulares, independientemente de los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo de exacerbación de la enfermedad esta aumentado por un factor de aprox 2 a 3 en los 3 a 4 meses subsecuentes, mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido de exacerbaciones en unas pocas semanas.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpo Anti- Histona
Los anticuerpos anti-Histona se dirigen frente a los componentes proteicos de los nucleosomas, los complejos DNA-proteínas, que forman la estructura de la cromatina, transcripcionalmente inactiva.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES Anticuerpo Anti- Histona
- Son encontrados en tres enfermedades reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas (90%), LES (30%) y AR.
- En anti- H1 es un marcador sensible (45%) y altamente específico (98%) para diagnóstico de LES.
Adicionalmente es altamente específico y sensible para actividad del LES e incluso se sugiere su uso paralelo con Anti- DNA para monitoreo serológico del
LES.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas distintas que participan en la regulación de la transcripción de RNAm.
Estos anticuerpos son encontrados en Síndrome de Sjogren y LES.
El Ro esta presente en alta frecuencia en pacientes con Lupus cutáneo subagudo, así como en el Lupus neonatal.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos a SS- A/Ro y SS- A/La
El anti- La está frecuentemente asociado con anti- Ro, mas no viceversa.
Pacientes con LES con anti-Ro tienen una prevalencia aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo cutáneo subagudo, enfermedad renal, y presencia de factor reumatoide, y 75% de estos pacientes tienen un antiSS-B/La positivo. Además tiene asociación con exantema fotosensible, enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con trombocitopenia y deficiencias del complemento.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas
Son anticuerpos que reaccionan cruzadamente con varios fosfolípidos, como:• Fosfatidiletanolamina • Fosfatidilserina • Fosfatidilinositol
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LES
Anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas
Anticoagulante lúpico Factores capaces de inhibir in vitro las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, pero in vivo carecen de efecto anticoagulante.Actúan a nivel del complejo de conversión de protrombina en trombina, inhibiendo la formación de protrombina y trombina.
Anticuerpos anticardiolipinas Se unen in vitro a fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilserina, fosfatidilglicerol o fodfatidilinositol)
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LESAnticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas
Los anticuerpos antifosfolípidos se detectan en un bajo porcentaje de personas sanas y en el curso de múltiples enfermedades reumáticas:
- LES- LES- LES inducido por fármacos- LES inducido por fármacos- EMTC- EMTC- SS- SS- Esclerodermia- Esclerodermia- Vasculitis- Vasculitis- AR- AR
Se describen con una incidencia de 50% de los casos de LES, asociado a trastornos de coagulación, aborto, trombocitopenia y valvulopatías.
Anticuerpos en LESAnticuerpos en LESAnticuerpos anti- ribosomales como marcadores de actividad en el LES
Son autoanticuerpos citoplasmáticos mas importantes en el LES.
Los anti-P son muy específicos del LES, no se detectan en individuos sanos ni en otras enfermedades reumáticas y pueden ser los únicos presentes. Su presencia ha sido relacionada con la aparición de manifestaciones psiquiátricas.Su prevalencia es mayor en pacientes con LES en actividad que en aquellos con enfermedad inactiva.
Su presencia no se asoció significativamente con ninguna manifestación clínica, pero sí con otros marcadores de laboratorio (anti-histonas) que a su vez se consideran relacionados con la presencia de enfermedad activa.
AN.MED. INTERNA (Madrid) Vol. 19, N.º 2, pp. 73-75, 2002
LES : Diagnóstico diferencial
S. Ac antifosfolipido Fibromialgia Hepatitis C Mononucleosis
Infecciosa Endocarditis Infecciosa EMTC
Poliarteritis Nodosa Preeclampsia Escleroderma
Artritis reumatoidePurputa Tromocitopenoica Enf indiferenciada delTejido conjuntivo
LES MedicamentosVasculitisCalcinosis,
F Raynaud , desordenes en la motilidad esofágica, esclerodactilia, y telangiectasia (CREST)
LeucemiaNeoplasiaHIVEsclerosis Multiple
1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
1997 Update of the 1982 American College of Rheumatology Revised Criteria for Classification of
Systemic Lupus Erythematosus
HEMATOLOGICAS
DISEMINADAS Y CUTANEAS
OCULARES
DIGESTIVAS CARDIACAS
PULMONARES
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
RENALES
MUSCULO-ESQUELETICAS
MANIFESTACIONES CLINICAS
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Alopecia
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Acné
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Vasculitis
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Artropatía de Jaccoud
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Osteonecrosis aséptica cóndilo femoral
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Serositis - Pleuritis
- Pericarditis
- Peritonitis
Manifestaciones Pulmonares
- Pulmón encogido.
- Neumonitis Aguda
- Hemorragia alveolar aguda.
- Hipoxemia aguda reversible.
- Hipertensión pulmonar.
- Fibrosis intersticial.
- Derrame pleural.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Neumonitis lúpica
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Otras manifestaciones:
- Digestivas Náuseas, diarrea
Vasculitis intestinal
Pancreatitis aguda.
- Oculares Vasculitis retiniana
Conjuntivitis
Epiescleritis
Neuritis óptica
Síndrome seco.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Manifestaciones cardiovasculares
- Miocarditis.
- Valvulopatía.
- Infarto de miocardio.
- Trombosis.
Manifestaciones cardiovasculares
Pericarditis y derrame pericardico.
Isquemias miocardicas descritas por ateroesclerosis acelerada por LES.
Endocarditis de Libman Sachs.
Dislipidemia e HTA asociada no solo a la enfermedad tambien a el tratamiento.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS
- Lupus cutáneo sub-agudo
1. Lesiones anulares
2. Lesiones papuloescamosas
3. Fotosensibilidad
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS
- Lupus cutáneo agudo
Eritema Malar
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS
- Lupus cutáneo agudo
Hiperqueratosis Ulceras en paladar
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS ESPECIFICAS
- Lupus cutáneo crónico
Lupus eritematoso discoide
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOLUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
ALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICASALTERACIONES CUTANEAS INESPECIFICAS
- Fotosensibilidad
- Telangiectasias
- Ulceras mucosas
- Alopecia
- Nódulos subcutáneos
- Vasculitis cutánea: nódulos dolorosos, hemorragias en astilla, infartos cutáneos ungueales.
- Paniculitis
- Fenómeno de Reynaud
Manifestaciones renales
Generalmente son asintomaticas
Se debe realizar examen de orina general a todo pac con LES
Vigilar signos como proteinuria y hematuria.
Vigilar signos clínicos y de laboratorio de sindrome nefrotico.
Nefritis lúpica
Manifestaciones Neurologicas
Definir si las alteraciones del sensorio o no estan asociadas a neuroinfecciones tipicas en pacientes inmunosuprimidos.
Pueden ser procesos difusos o vasculopatias obstructivas.
Vigilar signos clínicos de sicosis, convulsiones alteraciones cognitivas.
Manifestaciones hematologicas
Anemia (trastornos crónicos y/o hemolítica).
L e u c o p e n i a (linfopenia; en la fase aguda puede haber neutropenia).
Trombopenia y alteraciones de la función
plaquetaria con número normal de plaquetas
Etapas del tratamiento
INDUCCION DE REMISION
Glucocorticoides
Prednisona via oral
Metilprednisona IV
Citostáticos
Ciclofosfamida IV mensual por 6 meses
Azatioprina
Etapas del tratamiento
MANTENIMIENTO
Glucocorticoides
Prednisona via oral
Citostáticos
Ciclofosfamida IV BIMENSUAL
Azatioprina vía oral
Etapas del tratamiento
REFRACTARIEDAD
Persistencia de síntomas con tratamiento 6 meses
Riesgo de vida
Progresión de la lesión
Efectos adversos: infecciones, amenorrea, malignidades, cardiotoxicidad, osteoporosis, leucopenia severa, cistitis hemorrágica, hepatotoxicicdad, etc.
Tratamiento
2000
Terapia biológica
Nuevos citostáticosMicofelonato mofetil
Leflunomida
Inmunoablación Ciclofosfamida ( 200 mg/Kg/4 días)
Transplante
Terapia Biológica
Rituximab: anti CD20
Epratuzumab: Anti CD 22
Belimumab : Anti BAFF
Abatacept: Coestimulación
PronósticoSupervivencia : subgrupos
90 % : 5 años 85 % : 10 años 70 % : 15 años
Evolución – condición socioeconomica Benigno - moderado Severa fulminante
Renal y neuropsiquiatrico Creatinina > mg % - Proteinuria > 3 g/24 h. Complemento bajo - ECV Anemia - trombocitopenia
Complicaciones
Infecciones oportunistas: terapia inmunosupresora
Osteonecrosis: cadera, rodilla –terapia prolongada esteroides
Enf. ateroesclerotica prematura e IAM.
Falla renal crónica
TRATAMIENTOTRATAMIENTOTerapia conservadoraTerapia conservadora
En paciente con fatiga, dolor y autoanticuerpos sin daño
orgánico importante se deben suprimir los síntomas:
– Antipalúdicos, reducen dermatitis, artritis y fatiga.
– Son tóxicos para la retina
– AINES sobretodo si hay artritis o artralgias
LES potencialmente letal
Glucocorticoides 0.5 a 2 mg/Kg./día VO1000 mg de metilprednisolona via IVLas dosis altas se utilizan en periodos breves (4 a 6 semanas) y se reducen gradualmente
InmunosupresoresCiclofosfamida “lupus agresivo” reversibleAzatioprina, reduce exacerbacionesMicofenolato de mofetil LES renal-uveitisCiclosporina A inhibe la IL- 2 y la función de los linfocitos T
Gracias!
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