Tiroides 2013 clase 2

UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINA

ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIA

Emilia Díaz 21 de marzo de 2013

HORMONAS TIROIDEASPARTE II

HORMONAS TIROIDEAS

CONTENIDO PROGRAMÁTICO El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides: TRH, TSH. Autorregulación. Adaptación de la tiroides a la deficiencia de yodo. Transportadores celulares de hormonas tiroideas. Mecanismo de acción y efectos fisiológicos de las hormonas

tiroideas. Importancia de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral. Función de la glándula tiroides en el embarazo y en el recién

nacido

Efectos sobre los niveles en suero de

T3, T4, y TSH en ratas de la deficiencia

aguda en la dieta de iodo

DEFICIENCIA DE YODO

Autorregulación tiroidea

• Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3

• Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3

• Efecto Wolff-Chaikoff: escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo

Efecto Wolff-Chaikoff

0

1

2

3

10 25 100 250 500

Dosis de I estable

Cap

taci

ón

de

I (%

)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Org

anif

icac

ión

de

I (u

g)

Organificación

Captación

Efecto Wolff-Chaikoff

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

10 25 100 250 500

Dosis de I estable

Org

an

ific

ac

ión

de

l I(u

g)

0

50

100

I in

org

án

ico

(%

)

Organificación

I inorgánico

EXCESO DE YODO

Cinética de las iodotironinasIndicadorMetabólico

T4 T3 rT3

Conc. Total 10 g/dl 120 ng/dl 40 ng/dlConc. Libre 1,5 ng/dl 0,28 ng/dl 0,24 ng/dlPool (g) 800 46 40Vol. Distrib.(litros)

10 38 98

Tasa metab(L/d)

1 22 90

t ½ (días) 7 1 0,2

Papel de la T4 y la T3

en la regulación por retroalimentación

de la secreciòn de TRH y TSH

liver (L), kidney (K), thyroid (T) skeletal muscle (SM)cardiac muscle (CM)

somatostatina

TSHGlicoproteína (PM 28,000, 204 aa)15% carbohidratos)

• Secretada por las células tirotropas de la pituitaria anterior

• Principal regulador del estado morfológico y funcional de la glandula tiroides

• Se une al receptor de TSH receptor el cual se localiza en la membrana basal del tirocito

• Estimula todas las fases del metabolismo del yodo, incrementando la sintesis de hormona de los depòsitos asì como incrementado su liberaciòn dentro de una hora

 Las mutaciones sin sentido reportadas hasta la fecha, se muestran en circulos producen la perdida de la funciòn

Park S M , Chatterjee V K K J Med Genet 2005

RECEPTOR DE LA TSH

Kondo et al. Nature Reviews Cancer 6, 292–306 (April 2006)

TIROCITO

En la pituitaria:

Niveles bajos de T3 o T4 produce:

• Incremento en la sintesis de TSH e hipertrofia de las celulas tirotropas

• Formación de tumores( las celulas no responden a niveles altos de T3 o T4)

• Liberación de TSH descontrolada• Hiperplasia de la tiroides y hiperreacitividad

Niveles elevados de T3 o T4 produce:

• Disminución de la sintesis de TSH• Las células tirotropas inactivas pueden

perder la capacidad de responder a niveles reducidos de T3 o T4

En la pituitaria:

TRH

• Sintetizada en los SON y PVN en el hipotálamo y en tejidos periféricos como páncreas, corazón, testiculos y prostata.

• Almacenamiento: eminencia media

• Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo• Estimula la síntesis de TSH y PRL• Efecto sobre tirotropo es bimodal: 1. liberación de TSH almacenado2. síntesis de TSH Es la única hormona que interviene en la

regulación de la TSH

• Somatostatina regulador negativo de la síntesis de la preproTSH

Tripeptido modificado (piroglutamil-histidil-prolinoamida)Derivado de la molécula de pre-proTRH de 29 kd

Chiamolera, M. I. et al. Endocrinology 2009;150:1091-1096

Vias fisiológicas para la regulación de las neuronas productoras de TRH

cocaine- and amphetamine-regulated transcript

BULBORAQUÍDEO

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

OATPorganic anion transporting polypeptide

MCT monocarboxylate transporter

Vías de entrada de T3 al SNC

Dio 2 Dio 3 mayor disponibilidad de T3

Dio 2 Dio 3 menor disponibilidad de T3

Warner y Mittag, 2012

Características de los transportadores específicos de las hormoanas tiroideas

Dayan CM and Panicker V (2009)

(SLC16A2)

BUSCANDO EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HT

Bases moleculares y bioquímicas de la acción de las THEn 1986 en los laboratorios de Vennström and Evans

realizan la identificacion, clonaje y caracterIzación de los receptores(TRs).

Tata, 2011

Son heterodímerosTR-RXR

La uniòn de T3 a su receptor(TR) causa la formaciòn de homo y hetorodìmeros

As dimers, the zinc fingers of the DNA binding domain slot into a hormone response elements (HRE) on the DNA helix. Along with other transcription factors (co-activators/repressors), they regulate gene expression.

CROMATINA NORMALNiveles basales de acetilación de las

Histonas y transcripción

-T3

CROMATINA REPRIMIDAHistonas des-acetiladas

no hay transcripción

+T3

CROMATINA ACTIVANiveles altos de acetilación de las

Histonas y transcripción

MECANISMOS DE ACCION NO GENÓMICOS DELAS HORMONAS TIROIDEAS

MECANISMOS DE ACCION NO GENÒMICOS YACCIONES RÁPIDAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

MECANISMOS DE ACCION NO GENÒMICOS YACCIONES RÁPIDAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

αVβ3

FUNCIONES DE LA HORMONAS TIROIDEAS

Tata, 2011

www.nature.com/clinicalpractice/cardio

These data are especially relevant in the context of the pathogenesis of neurological cretinism and for the consequences of maternal hypothyroxinemia

on fetal brain development

ONTOGENY OF T3 RECEPTOR IN THE HUMAN FETAL BRAIN

ontogenia

MECANISMOS MEDIANTE LOS CUALES LAS HT INCREMENTAN EL GASTO CARDÍACO

Los miocitos cardíacos expresan las isoformas alfa y beta del receptor de HT

RT alfa 1 es la principal isoforma fijadora de T3 en el corazón

Esta es la consecuencia principal de prácticamente todas sus acciones metabólicas. Esto se puede ver por:a) Aumento de la excreción de nitrógeno: que implica metabolismo de proteínas.b) Aumenta el catabolismo de grasas y proteínas.c) Aumenta la excreción de renal de la hexosamina y de ác. úricod) Aumento del Ca++, aumenta la Calciuria y ligera produce Osteoporosis.e) Aumenta el Débito Cardíaco (D.C.) y produce una vasodilatación cutánea.f) Mejora la absorción de Vit. B12.g) Favorece paso del Caroteno a Vit. D.

INCREMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE CALOR

T3 es 10 veces más activa que la T4

INCREMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE CALOR

UCP: uncoupling protein

ACCIONES DE LAS HT EN EL CEREBRO

Warner y Mittag, 2012

SOBRE EL SNC:a) Favorece la mielinización.

b) Favorece la encefalización y los mecanismos de integración

c) Aumenta la actividad simpática: porque aumenta las interconexiones favoreciendola transmisión nerviosa.

d) Mantiene el tono de los reflejos: porque mantiene activa la transmisión.e) Disminuye las proteínas del LCR

f) Activa la formación reticular ascendente: quiere decir que nos mantiene despiertos,HT SON DE SUMA IMPORTANCIA PARA EL DESARROLLO Y MANTENIMIENTO DE LAS

FUNCIONES CEREBRALES

EN EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS:a) Aumenta la absorción intestinal de glucosa

b) Aumenta el consumo de glucosa

c) Disminuye el glucógeno hepático

d) Aumenta la gluconeogénesis

e) Aumenta la secreción de insulina

f) Acelera la degradación de la insulina

EN RESUMEN FAVORECE NO SOLO LA PRESENCIA DE GLUCOSA, SINO SU MEJOR UTILIZACIÓN PARAGENERAR FUENTE DE ENERGÍA PARA EL METABOLISMO Y EL CRECIMIENTO..

EN EL METABOLISMO PROTÉICO:a) Aumento de la síntesis protéicab) Aumento del RNA.c) Aumenta la formación de algunas enzimas.d) Incremento del AMPc.

FAVORECE EL ADECUADO CONSUMO DE PROTEÍNAS, PRIMORDIALMENTE PARA FAVORECER ELCRECIMIENTO

Pruebas funcionales de la tiroides

• P de captación de I: depende de ingesta de I• Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre: RIA,

QIL• Tiroglobulina:IE doble anticuerpo• P de supresión de T3 (>50% de captación de I)• P. descarga de perclorato:defectos de organificación• Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidores de

TSH-R• Prueba de estimulación de TRH

gracias

BIBLIOGRAFIA

Web Site references can be accessed from www.medschool.co.za viz.:

• http://www.teaching-biomed.man.ac.uk/cattell/homepage.htm

• http://cpmcnet.columbia.edu/texts/guide/hmg21_0012.html• http://www.thyroid.ca/Guides/HG01.html

Additional Reading• Iodine• Autoregulation of Thyroid Gland

Bernal J (2007)

Control de la expresión de genes por los TR

REPRESIÓN

J Clin Endocrinol Metab, July 2005, 90(7):4322–4334

Esquema de las 3 rutas propuestas para la regulación porretroalimentaciòn de las hormonas tiroideas sobre la

neruonas TRH en el PVN del humano

Alkemade y col., 2005

Figure 1 The thyroid hormone pathway

Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19

Effects of single-gene inactivations related to the thyroid hormone pathway in knockout mouse models and humans

Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19

Table 3 Association of deiodinase SNPs and serum thyroid hormone parameters

Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19

Representación propuesta de la organización del dominio de

unión de la HT a la integrina αvβ3 en celulas U87MG

(glioma humano)

Davis P J et al. 2009;

Resumen de las acciones no genómicas de los análogos de las HT

iniciadas en la membrana plasmática o el citoplasma.

Davis P J et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009

www.nature.com/clinicalpractice/cardio