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1.-Mantener permeable la luz vascular
2.- Establecer tapón hemostático en caso de
lesión vascular
3.- Generar la lisis del coagulo de fibrina en
caso de obstrucción vascular
Antitromboticos, ¿para qué?
Hemostasia: • conjunto de
mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos
• capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre permanezca en los vasos sanguíneos
Coagulación: • Proceso por el cual
la sangre pierde su
fluidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado.
Mecanismos de la hemostasia
1.- Vasoconstricción capilar que reduce la perdida de la
sangre y disminuye el flujo sanguíneo por el sitio de la lesión.
2.- La adhesión y agregación de plaquetas en la
pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia
primaria.
3.- La activación de los factores de la
coagulación que provoca la formación de una red estable
de fibrina sobre el trombo plaquetario o hemostasia secundaria.
4.- Fibrinólisis.
Vasoconstricción
• Lesión directa sobre la capa muscular vascular
• Reacción inmediata y transitoria
• Mediada por factores inflamatorios: Vasoconstrictores potentes(Serotonina
Tx A2).
• Varia según calibre arterial
• Factor estabilizador de fibrina.
• Factor crecimiento (células endoteliales y fibroblastos.)
• Construir coágulo provisional
• Ante lesión
• Activación plaquetario
Adhesión: von Willebrand, glicoproteina Ib
Liberación: ADP,tromboxano A2
Agregación: Fibrinógeno fijado a GlicoproteinaIIb y I
Adhesión del
colágeno
ADP
Trombina
Adrenalina
Tromboxano A2
Adaptado de: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.
Agregación Plaquetaria
FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION
IRREVERSIBLE ADHESION
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
Flowing disc-shaped
platelet
Rolling ball-shaped
platelet
Hemisphere-shaped platelet
Spreading platelet
Empiezan a
hincharse en forma
irregular con seudópodos
Se adhieren al
colágeno del tejido
vascular y al factor
de von Willebrand
Segrega gran cantidad
de ADP, y sus enzimas
forman el Tromboxano A2
El ADP y Tromboxano A2
actúan en plaquetas
cercanas activándolas
y adhiriéndolas
formando así el..
TAPÓN PLAQUETARIO
Las plaquetas entran
en contacto con
la superficie vascular
dañada
Sus proteínas contráctiles se
contraen fuertemente liberando varios
factores activos de sus gránulos
Activación plaquetaria.
• Cambio de forma
• Agregación
• Liberación de gránulos alfa y densos
• Liberación y oxidación de Ácido Araquidónico
• Reorganización de fosfolípidos de membrana
Adhesion
Mediadores de Adhesion, Activacion y Agregación Plaquetaria
1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet
Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.
INJURY
• vWF
• Thrombin
• Collagen
• Fibronectin
Shear Forces
vWF
ADP-receptor THROMBUS
Activation Aggregation
• Membrane changes
• Granule secretion
• GPIIb/IIIa expression
• Multiple agonists
• Feedback loops
• GPIIb/IIIa-mediated
• Fibrinogen
• vWF
Coagulación
• Sistema en cascada de proteínas, enzimas, cofactores e inhibidores que van a formar coágulos de fibrina
• Requiere de plaquetas y 15 factores
• Los pasos finales son:
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
• La sangre cambia desde un estado
fluido a un estado de gel, como
consecuencia del paso de fibrinógeno a
fibrina:
FIBRINOGENO (soluble) FIBRINA (insoluble)
Coágulo blando Coágulo estable
• degradación de las redes de fibrina formadas en el proceso de coagulación sanguínea, evitando así la formación de trombos.
• Se produce simultáneamente a la coagulación, produciéndose así la regulación fisiológica de ambos procesos.
• En el proceso de degradación de las redes de fibrina tiene un papel principal la plasmina, que se encuentra de forma inactiva circulando en el plasma sanguíneo
Proceso Trombótico– Fisiopatología Trombina
Factor
VII
Factor
Xa Prothrombin
Thrombin
(II)
Fibrinogen
Fibrin
Promotes:
Tissue factors
Adhesive molecules
Smooth muscle
Leukocyte activation
Platelet aggregation
Release reaction
PATOLOGIA DE LA COAGULACION Trombosis y Enfermedad
Aterotrombótica
Angioplastía de las ilíacas comunes Arteriogramas cortesia de A. Rangel
Mecanismos de la Trombosis Factores Antiagregantes:
Ante ENDOTELIO INTACTO:
• PROSTACICLINA (antiagregante)
• OXIDO NITRICO (vasodilatador)
• Activador Pt (fibrinolítico)
• TROMBOMODULINA (antitrombótico)
Mecanismos de la Trombosis Factores Pro-agregantes:
• Daño Endotelial
• Adherencia, activación y agregación plaquetaria y por ende Vasoconstricción
• Cascada de la coagulación, donde la Trombina producirá Fibrina (esqueleto del trombo).
Risk Factors for Atherothrombosis
Atherosclerosis
Atherothrombotic Manifestations
(MI, Ischemic Stroke, Vascular Death)
Age Obesity
Diabetes
Hyperlipidemia Hypercoagulable states
Hypertension
Genetics
Infection?
Homocysteinemia
Life-style (e.g.,
smoking, diet,
lack of exercise)
Gender
9
American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; Wolf. Stroke 1990;21(suppl 2):II-4–II-6; Laurila et al. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1997;17:2910-2913; Grau et al. Stroke 1997;28:1724-1729; Graham et al. JAMA 1997;277:1775-1781; Brigden. Postgrad Med 1997;101(5):249-262.
RUPTURA DE LA PLACA Y ATEROTROMBOSIS
Adaptado de: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.
Macrophage Tissue factor
Fibrin
Aggregated platelets
BLOOD
FLOW
Tratamiento de la Enfermedad Aterotrombótica
Angioplastía de las ilíacas comunes Arteriogramas cortesia de A. Rangel
Agentes Antitrombóticos : Mecanismo de Acción
• Anticoagulantes: previenen la formación y extensión del coágulo
• Agentes Antiplaquetarios: Interfieren con la activación y agregación plaquetaria
• Agentes Trombolíticos: Disolución de los trombos existentes.
Warfarina
• Actúa inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, entre los que se encuentran los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S
WARFARINA Farmacocinética
• Las dosis de warfarina disminuyen la cantidad total de los factores de coagulación vitamina K-dependientes.
• La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis ribosómica de los factores de coagulación vitamina K-dependientes.
• En consecuencia, el resultado es una depresión secuencial de las actividades de los factores VII, IX, X y II.
Warfarin
Synthesis of Non
Functional Coagulation
Factors
Antagonism of
Vitamin K
Warfarin Mechanism of Action
Vitamin K
VII
IX
X
II
Contraindicaciones. • La warfarina está contraindicada en casos
de tendencia hemorrágica o discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima.
• Ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana.
Contraindicaciones Relativas aquellas situaciones en las cuales la anticoagulación va a depender, en cada paciente, de la balanza entre el riesgo tromboembólico y riesgo hemorragico.
1. Hepatopatía crónica.
2. Ulcus gastroduodenal activo.
3. Hernia de hiato.
4. Esteatorrea.
5. Alcoholismo.
6. Gestación.
7. Edad avanzada.
8. Escaso nivel mental.
9. Pericarditis con derrame.
10. Alteraciones mentales, especialmente con tendencia
al suicidio.
Contraindicaciones absolutas aquellas en la cuales no se debe anticoagular por el
grave riesgo hemorrágico existente:
1. Diátesis hemorrágicas congénitas o adquiridas.
2. Procesos hemorrágicos (ulcus gastroduodenal sangrante,
neoplasia ulcerada, etc.).
3. Hipertensión arterial severa no controlable.
4. Retinopatía hemorrágica.
5. Aneurisma intracerebral.
6. Hemorragia intracraneal.
7. Hepatopatías y nefropatías graves.
Reacción adversa. • Están incluidas las hemorragias en
cualquier tejido u órgano.
• En remotos casos hepatitis.
• Vasculitis.
• Ictericia.
• Fiebre
Anticoagulacion Oral: Warfarina
• INR: Representa el TP de acuerdo al reactivo de tromboplastina de referencia.
• Se recomiendan 2 niveles:
– Dosis media:INR 2 a 3
– Dosis Alta : INR 2,5 a 3,5
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)
Anticoagulacion Oral: Warfarina
• T ½ 37 Hr
• 5 mg/d x 5d checando el TP diario hasta alcanzar rangos terapéuticos. (usualmente 2 a 3 veces el valor del TP nl, o INR recomendado)
• Luego checar TP semanalmente x 2 semanas.
• Efecto urgente: hasta 15 mg / dia
• Dosis de mantenimiento varía de 1-20mg
• Pts con ICC o IHC menos dosis.
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)
Anticoagulacion Oral: Warfarina
• Ajuste de dosis:
• En pacientes ancianos comenzar con dosis de 3-4 mg
• Ajuste de 2-4 mg hasta estabilizar el INR
– Paciente hospitalizado TP diario
– Paciente externo TP c3er dia o semanal inciando con dosis convencionales .
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)
( ) Patient’s PT in Seconds
Mean Normal PT in Seconds INR =
ISI
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index
INR Equation
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)
Sobreanticoagulación • INR >4 sin sangrado: omitir una o varias
dosis – 1 mg VO vit K, no en pacientes con protesis o
FA.
– Dosis mayores pueden ocasionar resistencia a la anticoagulación.
Con sangrado
– Vit K es inadecuada, tarda 12- 24hrs
– Correccion con plasma o complejo proptrombinasa en UI.
N Engl J Med 2003;349:675-83.
Heparina • Actúa como cofactor de la antitrombina
III, es el inhibidor natural de la trombina
• Su mecanismo de acción va dirigido a la trombina .
• Acelera la formación de complejos moleculares entre la antitrombina III y los factores II(trombina), IX, X, XI, XII, los cuales quedan inactivados
• Los factores más importantes que
quedan inactivados son el factor II y el factor X.
Farmacocinética
• Se une a varias proteínas plasmáticas, células endoteliales y macrófagos, lo que contribuye a su complicada farmacocinética.
• La fase saturable se debe a la unión de la heparina a los receptores en las células endoteliales y macrófagos.
• No es de absorción gastrointestinal.
• La vida media del fármaco depende de la dosis administrada .
Heparina
• 1mg=100u, T ½ 1-3 hrs,
• Cuando se inyectan por vía IV 100, 400 y 800 U/kg de
heparina, la vida media de la actividad anticoagulante es de alrededor de 1, 2.5 y 5 hrs respectivamente.
• El complejo heparina-proteína inhibe la conversión de protrombina a trombina e interfiere también con la acción de la trombina sobre el fibrinógeno (se inhibe la activación del factor estabilizador de la fibrina).
• heparina se combina con la antitrombina III (cofactor de heparina) inhibiendo la trombosis por inactivación de los factores IX, X, XI y XII
Anticoagulación Aguda HEPARINA:
• Indicada en IAM, TEP, TVPA y administrada IV por 4 - 5 días mientras se espera el efecto de la Warfarina VO.
• Existe HEPARINA sódica o cálcica.
• Se administra por vías: IV, infusión intermitente o subcutánea.
Indicaciones de la Heparina:
• Infarto Agudo del Miocardio
• Angina Inestable
• Angioplastía Coronaria
• Trombosis Venosa Proximal
• Tromboembolia Venosa (TEV)
• Prevención de TEV
• Anticoagulación en el Embarazo
Dosis de Heparina:
• IAM: Bolo de 5000 U y después 1000 U por hora en Trombolisis con APt, no es necesaria ante SK.
• IC: 5 - 20,000 U. diluidas en D5%.
• A.Inestable: Bolo 5000 U y 1000 U/Hora y la dosis se ajusta a TPT de 1.5-2.5 por 5 días (dar a la vez Aspirina).
Contraindicaciones.
• Hipersensilidad a la heparina y/o componentes de la formula.
• Pacientes con trombocitopenia severa
• En aquellos en los que no se determinen los intervalos adecuados el tiempo de coagulación,
• Pacientes con sangrado incontrolable.
Reacción adversa. • Náuseas.
• Vomito.
• Urticaria.
• Eritema.
• Hematoma.
• Hemorragia.
• Complicaciones tromboembolicas
• Embolia pulmonar.
• Embolia cerebral.
Inhibidores Plaquetarios:
Actúan sobre los TROMBOS ARTERIALES y pueden ayudar a prevenir sus consecuencias:
Infarto Agudo del Miocardio y Eventos Isquémicos Transitorios.
Ácido acetilsalisilico
• Es un fármaco de la familia de los salicilatos.
• Se usa como antiagregante plaquetario indicado para personas con alto riesgo de coagulación sanguínea, principalmente individuos que han tenido infartos agudos al miocardio.
• Produce una leve prolongación en el tiempo de sangrado.
Farmacocinética
• 40 mg de ácido acetilsalisilico al día son suficientes para inhibir una proporción adecuada de tromboxano A2.
• No afecta la síntesis de prostaglandinas.
• La COX-1 de las plaquetas es más sensible que la COX-1 del endotelio.
• La inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona una disminución de la agregación plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado
• Con dosis muy altas, la aspirina también ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis dependiente de la vitamina K, con lo que se altera la síntesis de protrombina.
Inhibición Plaquetaria por la Aspirina:
El ácido acetil salicílico (Aspirina) acetila de forma irreversible a la ciclooxigenasa . Interrumpe la producción de TROMBOXANO A2
y actúa como agente antitrombótico indirecto.
Indicaciones Clínicas de la Aspirina
• Angina de Pecho
• Post-Infarto Agudo del Miocardio
• Post-Eventos Cerebrovasculares
• Post-Revascularización coronaria
• Igual eficacia en Mujeres y Hombres Sin distinción en DM e Hipertensión
Contraindicaciones.
• Los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan una reacción alérgica en las 3 horas siguientes a la administración.
• Los pacientes con urticaria crónica, asma o rinitis muestran una mayor incidencia.
• En los pacientes asmáticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo frecuentemente asociado a pólipos nasales.
Reacción adversa. • Pérdida de oído y vértigos indican que se
han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los tóxicos.
• Pueden ocurrir reacciones dermatológicas después del ácido acetilsalicílico pero estas son muy poco frecuentes.
Antagonistas de Receptores de Fibrinógeno (IIb/IIIa):
• Anticuerpos Monoclonales: Reopro Abciximab (C7E3), Tirofiban
• Péptidos Cíclicos
• Péptidos Modificados
• Agentes Orales: Xemilofibam, Lefradafiban, Lamifiban
Inhibidores de Ciclo-Oxigenasa:
• Triflusal (DISGREN)
• Indobufen (IBUSTRIN)
• Trapidil
• Trombodipina
Agentes Antiplaquetarios alternos:
• DIPIRIDAMOL
• SULFINPIRAZONA
• TICLOPIDINA
• VARIOS: Indometacina, Inh. ECAs,
Dipiridamol:
• Vasodilatación coronaria
• Inhibición de adherencia plaquetaria
• Potenciación de la Prostaciclina
• Fomenta la formación de AMPcíclico y disminuye el Ca++ plaquetario -a dosis supraclínicas-.
• Menor antiadhesivo y antiagregante plaquetario que el AAS
Ticlopidina:
Inhibe de forma irreversible la transformación del receptor IIa/IIIb GP a su forma activa, previene la interacción interplaquetaria inducida por el Fibrinógeno. Existe riesgo de neutropenia y agranulocitosis. Indicaciones: Prevención de EVC ante intolerancia a la aspirina.
•in systematic reviews and meta-analyses that have looked at different doses of aspirin, the 25% reduction in adverse events is seen with 75 mg and with 325 mg of aspirin
•there is somewhat less bleeding with the lower dose –physicians will be more likely to use a drug that
has fewer adverse effects
•with the advent of combination therapy, the safety of antiplatelet agents becomes important
www.atherothrombosis.org Mark A Creager
• in patients with atherosclerosis, there is evidence that combining anticoagulant agents with antiplatelet agents may give additional benefit, particularly in acute coronary syndromes
• still to be determined – the efficacy of long-term use of anticoagulant
agents in many chronic atherosclerotic conditions
– the efficacy of anticoagulant agents in combination with antiplatelet drugs
Mark A Creager
Inhibidores Directos de la Trombina Union Hirudina-Trombina
Mecanismos de Inhibición de la
Trombina
Thrombin Thrombin Thrombin
Substrate Recognition Site
Fibrin Binding Site
Catalytic Site
Hirudin
ATIII/
Heparin
Rihal, Flather, Hirsh, Yusuf, 1995
Cirugia y Embarazo Durante Terapia Antitrombotica
• La intensidad de anticoagulación debera disminuirse (INR <1,5) y luego reiniciarse con heparina x 24 h tan pronto pasen 8 a 12 hrs despues del acto.
• Efectos teratogenos. Heparina NF 1er trimestre, warfarina sem 12-36, parto suspender heparina 4-6 hrs antes.
8th Edition)
Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines
American College of Chest Physicians
Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy* :
http://chestjournal.chestpubs.org/content/1
33/6_suppl/110S.full.html
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