Adn05

1

QUIMICA MEDICINAL

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2

Drogas que interactúan con el ADN

toxicidad

quimioterapia combinada

Posiblesinteracciones entre drogas

desarrollo de mecanismos de resistencia

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3

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADN

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4

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADN

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

5

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADN

Doble hélice

3.4 nm

surco menor

surco mayor

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6

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNTautomerización de las bases

*

*

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7

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNTautomerización de las bases

*

*

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8

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNTamaño y forma

µm a cm

empacado con la ayuda de histonas

cromatinaLinear – circular –

supercoiled

topoisomerasas

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9

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNTamaño y forma

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10

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNTamaño y forma

mecanismo de clivaje del ADN por las topoisomerasasFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

11

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derechaazúcar C3'-endo

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12

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

13

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derechaazúcar C3'-endonº de nucleótidos por vuelta(p: pitch) 11dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 2.56 Å

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14

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

Hélice derechaazúcar C2'-endonº de nucleótidos por vuelta(p: pitch) 10dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 3.38 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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15

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

Hélice izquierdaG: conformación synazúcar: C3'-endoC: conformación anti

azúcar: C2' endo

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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16

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

conformaciones syn y anti

anti syn

G

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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17

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

Hélice izquierdaG: conformación synazúcar: C3'-endoC: conformación anti

azúcar: C2' endonº de nucleotidos por vuelta: 12h: 7.4 Å(para Z-DNA la unidad repetitiva esG-C).

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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18

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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19

Drogas que interactúan con el ADN

Estructura del ADNconformaciones

Ancho del surco Profundidad del surco

mayor menor mayor menor

A-DNA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å

B-DNA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

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20

Drogas que interactúan con el ADN

Clases de drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

alquilantes

cortantes de cadenas de ADN

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21

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

Destruyen la estructura regular de la héliceInterfieren con las ADN topoisomerasas y/o

ADN polimerasas

N

N

O

OHO

O

N N

O

CO2H

camfotecina (topoisomerasa I) ác. nalidíxico(topoisomerasa II)

-reversibles-

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22

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

Intercalación de bromuro de etidio con B-DNA

nucleótido moléculaintercalada

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23

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

La intercalación es necesaria pero no suficiente

No hay una correlación entre poder intercalante y actividad antitumoralFacultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

24

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

acridinas

R, R´= H amsacrina (leucemia)

N

R R´

HN

H3CO NHSO2CH3

Se aloja en elsurco menor

puede interactuarcon una proteína

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25

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

actinomicinas

DactinomicinaStreptomyces

O

N

O

O

NH2

Thr-LO

L-MeValSar

Pro-L

Val-DO

L-Thr

O

L-MeValSar

Pro-L

Val-D

Inhibe la síntesis de ADN y ARN (bloquea la elongación de cadena)Específica en fases S y G1

quedan en el surco menor

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26

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

antraciclinas

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD

X = OH doxorubicina(adriamicina)

-amplio espectro-

X= H daunorubicina-leucemia-

Streptomyces

Inhiben la replicación y transcripción del ADN, y ademásinducen la ruptura del ADN inducida por radicales

Sobresale haciael surco menor

sobresale hacia el surco mayor

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27

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

Distamicina: agentes que se unen al surco menor

Se une en secuencias ricas en A-T (ADN-B)

surco menor más estrechoN2 de G produce impedimento

estérico

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28

Drogas que interactúan con el ADN

intercalantes

Drogas bisintercalantes: WP631

daunorubicina

espaciador: 7 Aº

unión más firme, más selectiva

no sufre MDR

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29

Drogas que interactúan con el ADN

alquilantes -irreversibles-

mostazas nitrogenadasetileniminasésteres de ác. metansulfóniconitrosoureastriazenos

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30

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

ClS

Cl ClN

Cl

R

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31

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

SH > NH2 > PO43- > CO2

-

N

NNH

N

NH2

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

7

3

1

1

G A A C

> > >

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32

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

N

NNH

N

NH2

N

NNH

N

NH2

NH

NNH

N

O

NH2

N

NH

NH2

O

7

3

1

1

G A A C

> > >

La reactividad está fuertemente controlada por efectosestéricos, electrónicos y uniones hidrógeno

El tipo de reacción depende de la estructura química del agente alquilante

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33

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

ion aziridinio

ion aziridinio

asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadasFacultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

34

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

+

Consecuencias:G más ácida

- G-T en vez de G-C

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35

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

G-T en vez de G-C

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36

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

+

Consecuencias:G más ácida

- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación

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37

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

+

Consecuencias:G más ácida

- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación- N-alq G susceptible dehidrólisis

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38

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

N-alq G susceptible dehidrólisis

Ruptura de cadena de ADNFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

39

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

+

Consecuencias:G más ácida

- G-T en vez de G-Ccodificación incorrecta en la replicación- N-alq G susceptible dehidrólisis-Posible unión ADN-proteína

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40

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

Cl

N

Cl

CH3

Cl

N

Cl

R

Cl

N

Cl

CO2H

mecloretamina(mal de Hodgkin)

clorambucilo

Cl

N

Cl

NH

NH

O

O

mostaza de uracilo(leucemia linfática

crónica)

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41

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

mostazas nitrogenadas

mecanismos de resistencia:

- disminución de ingreso de droga a la célula- aumento de los procesos de reparación- aumento del contenido de –SH (glutatión)- aumento en la producción de enzimas

metabólicas (ej. glutatión S-transferasa)

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42

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

Etileniminas (aziridinas)

N

N

N

N

N N

O

O

N

N

O

O

O

NH2

O

O

NEtO2CHN

N NHCO2Et

trietilenmelamina carboquona diaziquona

grupos atractores de e- unidos a la aziridina las hacen menos reactivas

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43

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

metansulfonatos

H3CO2SO OSO2CH3

n

n = 1 a 8n = 4 busulfan

entrecruzamiento intra-cadena

H3CO2SOOSO2CH3

Nu(N-7 G)Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

UBA

44

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

drogas alquilantes de uso clínico

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45

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

KM-2210O

O

O

PhOCO

O

N

Cl

Cl

3

OH

ON

O

Cl

Cl

estramuslina(estracyst)cáncer prostático

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46

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

nitrosoureas

RN N

H

O

NO

R´

R R´Cl Cl carmustina - BCNU

Cl lomustina - CCNU

Cl semustina - MeCCNUOCH3

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47

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

nitrosoureas

ác. isociánico

especie reactivaR

N O

O

NO

R´

nitrosouretanos

toxicidad

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48

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

nitrosoureas

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

49

Drogas que interactúan con el ADNalquilantesnitrosoureas

produce entrecruzamiento inter-cadena

GC

carmustina

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50

Drogas que interactúan con el ADNalquilantesnitrosoureas

entrecruzamiento inter-cadenasFacultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

51

Drogas que interactúan con el ADNalquilantes

triazenos

N

NH

CONH2

NN

N

dacarbazina

Requiere activación inicial: demetilación

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52

Drogas que interactúan con el ADN

Complejos de platino

H3NPt

Cl

H3N Cl O

OO

O

H3NPt

H3N

cisplatinacarboplatina

entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a través de N-7 G

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53

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

-irreversibles-

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

Bleomicina

Antibióticos antitumorales endiinos

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54

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD

X = OH doxorubicina(adriamicina)

X= H daunorubicina

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55

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

transferencia de un e- para producir el radical A, que a su vez genera O2-

A.

A

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56

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

oA. A

ruptura

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57

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica- formación de un complejo férrico

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD

X = OH doxorubicina(adriamicina)

X= H daunorubicina

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

58

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

A

A

A

A

ruptura

el complejo férrico se une al ADN (por un mecanismo no intercalante) mucho más fuertemente

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59

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II- transferencia electrónica- formación de un complejo férrico- generación (por reducción) de un aceptor de Michael

OCH3

O

O

OH

OH

O

X

OH

H O

O

OHNH3

9

AD

X = OH doxorubicina(adriamicina)

X= H daunorubicina

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60

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

mecanismo de la generación (por reducción –2 e--) de un aceptor de Michael que reacciona con el ADN

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61

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

mecanismos de resistencia:

- aumento de expulsión de la droga de la célula- aumento de los procesos de reparación- aumento del contenido de –SH (glutatión)

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62

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Bleomicina BLM

Streptomyces verticillus

BLM-A2

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63

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Bleomicina BLM

Complejo BLM -Fe (II) - O2

mecanismo de acción

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64

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLM

produce rupturas desimple y doble cadena

mecanismo de acción

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65

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLMmecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada

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66

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNBleomicina BLMmecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada

C > T > A > G

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67

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

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68

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

Mecanismo de acción:

1) parte de la molécula se intercala en el surco menor

2) un –SH o NADPH dispara una reacción que genera radicales

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69

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

surco menor

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70

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

activación de las esperamicinas y calicheaminas

reordenamiento

de Bergman

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71

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

intercalante

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

72

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

activación de dinemicina A–mecanismo reductivo-

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73

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

activación de dinemicina A –mecanismo nucleofílico-Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

74

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

intercalante

Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

75

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

activación de neocarzinostatina (zinostatina)Facultad de Ciencias Exactas y NaturalesUBA

76

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina(NCS) y otros endiinos

80 %

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77

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADNAntibióticos antitumorales endiinos

corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina(NCS) y otros endiinos

H+

H+

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78

Drogas que interactúan con el ADN

Drogas que escinden cadenas de ADN

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas

calicheamicinas

dinemicinas

T > C > A > G

C >> T > A = G

T > A > C > G

BLM C > T > A > G

G

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79

Bibliografía

-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. R. B. Silverman. Academic Press. 1992.

-Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why. A. Gringauz. Wiley-VCH. 1997.

-An introduction to Medicinal Chemistry. Graham L. Patrick. Oxford University Press. 2º Ed. 2001.

-Foye´s principles of Medicinal Chemistry. D. A. Williams, T. L. Lemke, W. O. Foye. 5º Ed. 2002.

-Medicinal Chemistry. An introduction. G. Thomas. John Wiley & Sons.2000.

-Enzymes: A practical introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis. R. A. Copeland. Wiley-VCH. 2000.

-Drug Targeting Organ-Specific Strategies. Ed. G. Molema, D. K. F. Meijer. Wiley. 2001.

-Enzyme Systems that metabolize drugs and other xenobiotics. Ed. C. Ioannides. Wiley. 2001.

-Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. D. A. Smith, H. van der Waterbeemd, D. K. Walker. Wiley-VCH Verlag GmbH. 2001.

-The Practice of Medicinal Chemistry. C. G. Wermuth, Academic Press. 1996.

-A Textbook of Drug Design and Development. P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors y U. Madsen. 2da edición. Harwood Academic Publishers. 1996.Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

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