Caso clinico 03 septiembre lupus eritematoso sistemico. Farmacología Clínica

CASO CLÍNICOLES

Camilo Andrés Rojas CarranzaResidente de Primer Año

Departamento de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana

Historia Clínica• Nombre: E.A.• Edad: 30 años• Sexo: femenino• Ocupación: mercaderista• Natural y procedente: Zipaquirá

• MC: “Tengo punticos”

• Enfermedad Actual:• Cuadro clínicos de 5 días de evolución consistente en

aparición de petequias en miembros inferiores, tronco, cara paladar y mucosa oral asociado a menometrorragia hace un mes la cual aumento en volumen la última semana por lo cual decide consultar.

• Revisión por sistemas: Diuresis positiva sin irritación urinaria Deposiciones positivas, sin moco, sin sangre. Refiere fotofobia

Antecedentes Personales

Patológicos: anemia hemolítica hace 7 años, lupus eritematoso sistémico diagnosticado hace 6 meses en manejo, síndrome de sjogren hace 2 meses, hipotiroidismo en suplencia hormonal.

Farmacológicos: hidroxicloroquina 1 tab 200mg cada día, ASA 100mg cada dia, levotiroxina 88 mcg dia.

Quirúrgicos: esplenectomía hace 7 años

Antecedentes PersonalesTransfusionales: en 2 ocasiones, última

transfusión hace 7 años.

Inmunológicos: en marzo/2015 vacuna del neumococo, hace 2 años vacuna contra vph

Familiares: padre con artritis reumatoidea, madre: hta en estudio

EXAMEN FÌSICO:

Signos vitales:Tensión arterial 122/70Frecuencia cardiaca 86Frecuencia respiratoria 20SatO2 92% a FiO2 de 21%

C/C: mucosa oral húmeda, con petequias en paladar duro y blando pilares amigdalinos y carrillos.

• Abdomen: petequias generalizadas, abdomen blando depresible, no masas ni megalias, no signos de irritación peritoneal, ruidos intestinales positivos

EXAMEN FÌSICO:

EXAMEN FÌSICO:

• Extremidades: se evidencian gran cantidad de petequias en ambos miembros inferiores eutróficas sin edema adecuada perfusión, pulsos distales positivos

Paraclínicos • 27 de agosto/15• Cuadro hemático: leucos: 6490 N: 3070

LIN_: 2750 HB: 12.9 HTO 36.9 plaquetas 4200

• PTT 31.6 PT 16 INR 1.14 PCR 0.62 VSG: 12

Paraclínicos• Extendido de sangre periférica: blancos normales, rojos:

macrocitos + microcitos +, hipocromía moderada policromatofilia ligera; plaquetas disminuida en número, Morfología normal

• Uroanálisis: esterasa leucocitaria negativo, nitritos negativo, proteínas negativo glucosa normal, densidad 1005 leucocitos 64 xc hematies 98 xc cel epit 8 xc.

Paraclínicos

Paraclínicos

Rx de torax: Estudio dentro de limites normales

Impresión Diagnostica• 1. Lupus eritematoso sistémico (sledai clínico 9)• 2. Antecedente de anemia hemolítica autoinmune• 3. Antecedente de sjogren• 4. Hipotiroidismo en suplencia.

Plan Hospitalizar Aislamiento absoluto Vigilancia de signos vitales Trasfundir aféresis de plaquetas ahora Albedazol 400mg vo ahora Posteriormente se indica pulsos de metilprednisolona 700mg dia (1/3) Levotiroxina 75mcg día

EVOLUCION • 28 de agosto/15

– - UCI Intermedios• Paciente de 31 años con diagnósticos de

– 1. LES SLEDAI 13 (Hematuria, piuria, trombocitopenia severa, compromiso articular, complemento bajo)

– 2. Síndrome Sjogren– 3. Hipotiroidismo

• S/ refiere persistencia de sangrado vaginal y dolor en rodillas. • o/ Signos vitales: TA 116/68 PAM 83, FC 111, FR 17 SatO2

94%.– Petequias en tórax, abdomen y extremidades.

EVOLUCION • Paraclínicos : • PTT 31.2 PT 16.2 INR 1.16, Bilirrubina total 0.98,

directa 0.38, indirecta 0.6 TGO 25.3 TGP 39.7

• Hemograma: leucos 7320, N 83%, L 15,20%, HB 11,60 , HTO 30,1 , VCM 111,1 MCH 42,8 , PQT 67200, INR 1,31, PT 18, PTT 28,20

• C3: 60 BAJO, C4: 13.1 BAJO

EVOLUCION• Plan1. SSN 60 cc/h2. Metilprednisolona 700mg día iv3. Albendazol 400mg día dosis única4. Levotiroxina 80mcg día vo

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica debida a una lesión tisular mediada por el sistema inmunitario.

EPIDEMIOLOGÍA Relación mujer : hombre 8:1 a 9:1

Edad promedio 15 a 44 años

Prevalencia 200 x 100000 en E.E.U.U.

Incidencia 1,8 a 7,6 x 100000 por año.

LES es 3 a 4 veces mas frecuentes en afrodescendientes

BIOPATOLOGÌA Genética

Desencadenantes ambientales

Desencadenantes Inmunitarios Interferón tipo I Autoanticuerpos Inmunocomplejos y complemento

GENÈTICA

Crow, M. Lupus eritematoso sistemico

DESENCADENANTES AMBIENTALES

• Modificación epigénica en el cromosoma X.• Virus de Epstein-Barr• Citomegalovirus• Exposición a la luz ultravioleta.

C1q

• Tabaquismo• Procainamida y la hidralazina

– Desmetilación del ADN• Interferon alfa

DESENCADENANTES AMBIENTALES

DESENCADENANTES INMUNITARIOS

• Interferón tipo I– Inmunocomplejos con ADN o ARN desmetilado.– Maduración de células dendríticas – Aumento en el cambio de clase de Ig– Aumenta la diferenciación del linfocito B (BLyS)

INTERACCIÓN CÉLULA B Y T

DESENCADENANTES INMUNITARIO• Autoanticuerpos

– Dirigidas a ácidos nucleicos y proteínas ligadoras de ácidos nucleicos.

DESENCADENANTES INMUNITARIO

• Inmunocomplejos y complemento– Deposito o en formación.

• Alfa actinina podocitos renales• Activa vía clásica del complemento

– C3a y C5a

hidroxicloroquina

Dosis bajas de hidroxicloroquina 50-100mg/dia y cloroquina 65mg/dia

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

DIAGNÓSTICO • Se utiliza los criterios de clasificación de

American College of Rheumatology

INDICE DE ACTIVIDAD DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. SLEDAI

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• Prednisona – Cmax 2,2 -2,5 mcg/ml– T ½ 2,7 a 4,1 h– Vd 30 – 132 L– Unión a proteínas 80-92%– Primer paso (11-BHSD)– Dosis 1 – 2mg/kg/dia

• Metilprednisolona– Cmax 6,3 -10,7 mcg/ml– T ½ 1,7 - 3,2 h– Vd 57 – 123 L– Unión a proteínas 75 – 82%

Mecanismos de accion

• Mecanismos de Acción

Mecanismo de accion

• Interacciones– Aumentan el clearance y disminuyen la t ½

• Barbituricos • Carbamazepina• Fenitoina• Rifampicina

• Interacciones– Inhibicion del Cip 450 3ª4

• Ketoconazol• Claritromicina

EFECTOS ADVERSOS• Diabetes mellitus

– Induce la enzima fosfoenolpiruvato carboxikinasa

• Atrofia adrenal• Osteoporosis

– Aumento secreción de osteocalcina

• Dislipidemia– Movilización de ác. grasos de las membranas

TERAPIA DE PULSOS CON GLUCOCORTICOIDES

• Se utiliza dosis alta de corticoide en situaciones de emergencia.– Tratamiento de emergencia

• Pulsos de 1000mg por 3 a 5 días• Metilprednisolona 15 – 30 mg/kg/dia

– Trasplante renal– Glomerulonefritis rápidamente progresiva– Enfermedad renal ateroembòlica– Hemorragia alveolar difusa debida a LES

TERAPIA DE PULSOS CON GLUCOCORTICOIDES

• Tratamiento de no emergencia– Manejo de LES– Pacientes con LES en coma, convulsiones o

trombocitopenia severa se benefician de tratamiento de emergencia.

• Se absorbe por VO• Se metaboliza en el Cyp 450

• Rx de desetilaciòn

• El comienzo de la acción puede tomarse 4 a 6 semanas después de iniciado el tto.

• Puede tomarse 3-6 meses en lograr eficacia clínica máxima.

• Dosis de 200 – 400mg

• Interacciones – Disminuye el metabolismo de los

betabloqueadores

– Incrementa la concentración plasmática de glicósidos cardiacos

• Mecanismos de acción– Efectos inmunomoduladores

• Disminuye la secreción de TNF alfa IL 6, IL 10 e IL 2.

• Inhibe los efectos de la vía TLR 9, TLR 3 y TLR7.

Efectos adversos• Neuromiopatia• Cardiomiopatía• Retinopatía

TRATAMIENTO• Prednisolona 1 a 2mg/kg/dia

– artralgias, pericarditis, pleuritis, y afectación cutánea.

• Hidroxicloroquina 6mg/kg/dia

TRATAMIENTO• Fármacos Inmunomoduladores

– Inhibidores de la síntesis de purinas • Azatioprina 2 a 3 mg/kg/ día• Metrotexate 15 – 25mg/semana por 6 meses• Micofenolato 1,5-2 gr según >o<1,5m2 c/12h

• Micofenolato – Se absorbe rápidamente por VO– Cmax 10-15ng/ml– T ½ 16 h– Unión a proteínas 97%– Se metaboliza en hígado

• Glucoronil trasferasa

– Eliminación renal 93%

• Disminuye Cmax en 40% en presencia de alimentos el ac.micofenolico.

• Indicaciones – Trasplante renal

• Dosis 2 gr/>1,5m2 y SC: <1,5m2 dosis 1,5 gr c/12h

– Trasplante cardiaco• Dosis 1,5 gr/>1,5m2 c/12h

• Mecanismo de acción– Antimetabolito – Inhibe la enzima DH

monofosfato inosina• Inhibe la síntesis

de purinas de novo.

• Efectos adversos– Citopenias raro

AZATIOPRINA• Mecanismo de acción

– Antagonismo del metabolismo de las purinas• Obstaculiza la actividad proliferativa de infocito T>B

en rta a IL 2

– Se absorbe bien en tracto gastrointestinal– Unión a proteínas 30%– T ½ 5h

Clinical Impact of Concomitant Immunomodulators on Biologic Therapy: Pharmacokinetics, Immunogenicity, Efficacy and Safety. Zhenhua Xu, PhD, FCP, Hugh M. Davis, PhD, and Honghui Zhou, PhD, The Journal of Clinical Pharmacology 2015

AZATIOPRINA– Metabolismo hepático

• Xantina oxidasa – 6-mercaptopurina – Ac. 6-tioinocinico

– Efectos adversos• Agranulocitocis

Clinical Impact of Concomitant Immunomodulators on Biologic Therapy: Pharmacokinetics, Immunogenicity, Efficacy and Safety. Zhenhua Xu, PhD, FCP, Hugh M. Davis, PhD, and Honghui Zhou, PhD, The Journal of Clinical Pharmacology 2015

METOTREXATO • Mecanismo de acción

– Inhibe la síntesis de DNA• Inhibe la dihidrofolico-reductasa: transforma THF2

en THF4 • Transportador de un C en la síntesis de nucleotidos

• Farmacocinètica – Buena absorción Bd 60%– Vd 0,4 -0,8 L/kg– Unión a proteínas 50%

http://www.lkmsa.com.ar/lkm/prospectos/metotrexato_martian.pdf

• Metabolismo hepático– Hidralasas

• Compuestos derivados de poliglutamato

• T ½ 8 -15 h• Eliminación renal 80 – 90%• Dosis 15 -25mg/kg/dia

METOTREXATO

• Efectos adversos– Estomatitis ulcerativa– Leucopenia– náuseas y dolor abdominal.– Otros efectos adversos frecuentemente

reportados son • malestar,• fiebre y escalofríos,• Vértigo • Disminución de la resistencia a infecciones

CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA EN EL EMBARAZO PARA AGENTES INMUNOSUPRESORES

RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY IN IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS . FDA. 2013

TRATAMIENTO BIOLÓGICOS • Rituximab

– Bloquea el CD20 del LB

• Rituximab es un agente terapéutico potente para la trombocitopenia asociada a LES

• Recomienda tratamiento con agentes inmunomoduladores como micofenolato o azatioprina.

• El uso de Rituximab puede ser considerado en citopenias refractarias.

TROMBOCITOPENIA REFRACTARIA EN PACIENTES

ESPLENECTOMIZADOS

ROMIPLOSTIN• Agonista del receptor de trombopoyetina• Se administra por vía subcutánea una vez

por semana • Dosis de 1 mcg/kg/semana aumentando de

1 mcg/kg semana, sin exceder la dosis máxima de 10 mcg/kg

The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen,

ELTROMBOPAG• Se administra por vía oral a dosis

• Dosis de 50 -75 mg día

The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen,

RITUXIMAB• Anticuerpo monoclonal anti CD20

• 375 mg m2 semana

• Dosis semanal por cuatro semanas

The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy

Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen, 

PERSPECTIVAS

• Trombocitopenia asociada a lupus– Acs contra receptor de trombopoyetina (TPO-R)

• Hipoplasia de los megacariocitos

– Acs contra glicoproteína IIb/IIIa

• El trombopag y romiplostim representan opciones buenas y seguras para trombocitopenia refractaria asociada a LES con tto inmunosupresor en pacientes esplenectomizados

• Trombopag dosis 25 – 75mg dia

RECOMENDACIÓN DEL CASO CLINICO

• Si el paciente sale de hospitalización con esquema corto de corticoide por 4 – 6 semanas– Se disminuye dosis de 40-70% en los primeros

5-10 días y posteriormente se disminuye a dosis 0,5mg/kg/dia por semana.

• Se beneficiaria de tratamiento inmunomodulador, teniendo en cuenta el deseo de procreación.

• Según evolución se puede utilizar rituximab o si se comporta como caso refractario se podría utilizar Trombopag.

RECOMENDACIÓN DEL CASO CLINICO

Gracias por su atención